JPH0193530A - 組成物 - Google Patents

組成物

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JPH0193530A
JPH0193530A JP63196212A JP19621288A JPH0193530A JP H0193530 A JPH0193530 A JP H0193530A JP 63196212 A JP63196212 A JP 63196212A JP 19621288 A JP19621288 A JP 19621288A JP H0193530 A JPH0193530 A JP H0193530A
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JP
Japan
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purine
formula
cis
branched
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Application number
JP63196212A
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English (en)
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Alan R Amundsen
アラン・アール・アムンゼン
Leslie Steven Hollis
レスリー・スチーブン・ホリス
Eric W Stern
エリツク・ダブリユー・スターン
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BASF Catalysts LLC
Original Assignee
Engelhard Corp
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シスプラチンは種々の形態の癌例えば重大及び卵巣癌の
治療に有効であることが証明されている。
白金ベースの抗癌剤の活性を拡大し、そしてその治療特
性を改善するために同様の改善計画が続けて行われてい
る。これらの目的には非応答性（ｕｎｒｅｓｐｏｎｓ　
１ｖｅ）病気例えば結腸癌、乳癌、胃癌及び脳ｌ瘍に活
性を示す薬剤を開発し、そして現在シスプラスチンに応
答する腫瘍系例えば肺、膀胱、並びに頭及び首の癌に見
られる活性を改善することが含まれる。
この１５年間、数千の白金錯体が白金同族体間の構造活
性相関を検討するために調製され、そして種々の動物腫
瘍スクリーンで評価されてきた。
古典的な構造−活性相関はフレアレ（Ｃ１ｅａｒｅ）及
びホエシエレ（Ｈｏｅｓｃｈｅｌ）　、Ｂｉｏｉｎｏｒ
ｇ、　Ｃｈａｍ、１９７３、又、１８７により最初に要
約され、そしてそれ以来これらの指標が新規な同族体の
研究を支え続けている。一般に、Ａがアミン配位子であ
り、モしてＸが陰イオン性脱離基である式シス−ｐｔＡ
２Ｘ２の白金（ＩＩ）錯体が主な活性同族体を表わす。
［プレスタイコ（Ｐ　ｒｅｓｔａｙｋｏ）　、Ａ　。
Ｅら、「シスプラチン・カレント・ステータス・アンド
・ニュー・デベロップメンツ（Ｃ１ｓｐｌａＬｉｎＣｕ
ｒｒｅｎｔ　Ｓ　ｔａｔｕｓ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔｓ）、アカデミツク出版（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、＝：ｘ、　−ヨーク及びバッ
カー（Ｈａｃｋｅｒ）ら、「プラステイナム・コープイ
ネ−ジョン・コンプレックシズ・イン・キャンサー・ケ
モセラピ−（Ｐ　Ｉｅｔｉｎｕｍ　Ｃｏｏｒｄｉｎａｔ
ｉｏｎｓ　　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　　ｉｎ　　Ｃａｎｃ
ｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　Ｊ　、マーテイ
ナスーニジョフ（Ｍ　ａｒｔ　１ｎｕｓ　−Ｎ　１ｊｈ
ｏｆｆ）　、ボストン、１９８４］、対応するトランス
−ジアミン錯体はすべての腫瘍に活性がない。脱離基の
シス立体配置の重要性が多数の研究で強調され、このこ
とはこれらの化合物の抗癌活性の機構が二重ら線ＤＮＡ
上の近接するグアニン塩基して結合することにより転写
を阻害するその能力に関係することが示唆される。ピン
ト（Ｐｉｎｔｏ）ら、Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐ
ｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　　ｌ　９８５．７８０．１６７
、ジョンソン（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ）ら、「バイオケミカ
ル・メカニズムズ・オブ・プラテイナム・アンチチュー
マー・ドラッグズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　Ｐ　ｌａｔｉｎｕｍ　ＡｎＬｉ
ｔｕｍｏｒ　ＤｒｕｇＳ）、ＩＲＬ出版、ワシントン、
Ｄ、Ｃ，１９８６，１頁、及びロバーツ（Ｒ０１）ｅｒ
ｔｓ）ら、同誌、２９頁。
基本的なシス−Ｐ　ｔＡ　２Ｘ　、構造群に対応するこ
れらの錯体とは別に、比較的少数の白金化合物が生体内
腫瘍系における活性を示した。
本出願はある種の古典的な構造−活性相関を打破する活
性白金（Ｕ）抗癌剤の系に対する化学的及び生物学的デ
ータを開示する。本明細書に開示する化合物はＡＩ及び
Ａ２が同一もしくは相異なるものであり、且つアンモニ
アまたは１座の（ｍｏｎ。
ｄｅｎｔａｔｅ）アミンから選ばれるか、或いは一緒に
なって２座のアミンを表わし、Ｌがヌクレオチドまたは
ヌクレオシドであり、Ｘが陰イオン性配位子であり、モ
してＹが陰イオンである下記の構造タイプの白金トリア
ミン錯体である。通常Ｈ＝−１である。しかしながら、
ある条件下ではｎ＝０及びＹが存在しない場合にＬは陰
イオン性であり得る。
■ この化合物の群からの員が５１８０ａ及びＬ１２１０系
を含む多くの生体内抗癌スクリーンに活性を示した。ま
た中性ｐＨ値で陽イオン種であり得るこれらの白金−ト
リアミン錯体は所望の物理的特性例えば高い安定性及び
水性媒質中への可溶性を持つ。
本研究中に調製されるものと同様であるものとして定義
されるか、または示唆される錯体が報告された。白金１
個当り１個のヌクレオシドを含む陽イオン性トリアミン
錯体が次のように報告されている： ｆｏｒ　：　（１）シチジン、ステトセンコ（Ｓｔｅｔ
ｓｅｎｋｏ）、Ａ。
１、：アレクセーバ（Ａ　１ｅｋｓｅｅｖａ）、Ｇ、Ｍ
、　；ヤコブレフ（Ｙａｋｏｖｌｅｖ）、Ｋ、１．Ｚｈ
、Ｎｅｏｒｇ、Ｋｈｉｍ、　１９８５、四、２５９２、
ステトセンコ（Ｓｔｅｔｓｅｎｋｏ）、Ａ、［、、セル
、デルカッパ（Ｓｓ　ｌ’　ｄｅｒｋａｎｏｖａ）、Ｌ
、Ｂ、、モクノフ（Ｍｏｋｈ。
Ｖ）、Ａ、１．Ｋｏｏｒｄ、Ｋｈｉｍ、　１９８５．１
１．８１６、マンシー（Ｍａｎｓｙ）、Ｓ、；ローゼン
バーグ（Ｒｏｓｅｎｂａｒｇ）、Ｂ、；トムソン（Ｔｈ
ｏｍｏｓｏｎ）、Ａ、Ｊ、Ｊ、Ａｎｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、　１９７３、四、１６３３、ステトセンコ（Ｓｔ
ｅｔｓｅｎｋｏ）、Ａ、１．；アダモフ（Ａｄａｍｏｖ
）、Ｏ，Ｍ、；チトフ（Ｔｉｔｏｖ）、Ｖ、Ｅ、；ドミ
トリエバ（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ）、Ｅ、Ｓ、；ヤコブレ
フ（Ｙａｋｏｖｌｅｖ）、Ｋ、１．Ｋｏｏｒｄ、Ｋｈｉ
ｍ、　１９８３．９．８５１に一（Ｎｅｅ）、Ｍ、；ロ
バーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｊ、Ｄ、バイオケミストリ
ージン、イナガキ（Ｉｎａｇａｋｉ）、Ｋ、；タマネギ
（Ｔａｍａｏｋｉ）、Ｎ、：キダ：−　（ｋｉｄａｎｉ
）、Ｙ、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　１９８０％
　４０、Ｌ９３、（３）グアノシン、ニー　（Ｎｅｅ）
、１．；Ｃｌパーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｊ、Ｄ、バイ
オケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ）１９８
２、社、４９２０、タン（Ｔａｎｇ）、Ｗ、；ジン（Ｚ
ｈａ−ナム（Ｂｅｈｎａｍ）、Ｖ、　；ガウチェル（Ｇ
ａｕｔｈｉｅｒ）、Ｊ、Ｙ、　；ハネシアン（Ｈａｎｅ
ｓｓｉａｎ）、Ｓ、；テオファニデス（Ｔｈｅｏｐｈａ
ｎｉｄｅｓ）、Ｔ、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　
１９８６．１２３、し！、パシニ（Ｐａｓｉｎｉ）、Ａ
、；カルモッティ（Ｃａｌｍｏｔｔｉ）、Ｓ、Ｃｏｎｇ
ｒ、Ｎａｚ、Ｃｈｉｍ、ｒｎｏｒｇ、　［Ａｔｔｉｌ、
１６ｔｈ、　ｔｌｎｉｖ。
５ｔｕｄｉ　Ｆｅｒｒａｒａ；フエララ（Ｆｅｒｒａｒ
ａ）、イタリア、１９８３．４３６頁、ゴウロッテイ（
Ｇｏｕｌｏｔｔｉ）、間、：パシオ＝　（Ｐａｃｃｈｉ
ｏｎｉ）、ｃ、ｉバシニ（Ｐａｓｉｎｉ）、Ａ、ｉウー
ゴ（Ｕｇｏ）、Ｒ，Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９８２
、■、２００６、ペレ。
シー（Ｐｅｒｅｓ　ｉｓ）、Ｈ，Ｊ、　；ケルマン（Ｋ
ｅｌｍａｎ）、Ａ、Ｄ、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔ
ａ　１９７８、個、Ｌ２４７、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）
、Ｓ、に、、マルジリ（Ｍａｒｚｉｌｌｉ）、Ｌ、Ｇ、
Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９８５、討、２４２１．ワ
ード（Ｗａｒｄ）、Ｓ、Ｇ、　；テーラ−（Ｔａｙｌｏ
ｒ）、Ｒ，Ｃ，ＮＡＴＯＡＳＩ　Ｓｅｒ、、Ｓｅｒ　Ｃ
１９８４、出、７６７、スコベル（Ｓｃｏｖｅｌｌ）、
Ｗ、Ｍ、　、オコーナー（０’　Ｃｏｎｎｅｒ）、Ｔ、
Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｈｅｍａｔｏｌ、０ｎｃｏ１．１９７７
．７．４８７、（４）デオキシグアノシン、イナガキ（
Ｉｎａｇａｋｉ）、Ｋ、：タマネギ（Ｔａｍａｏｋｉ）
、Ｎ、；キダニ（旧ｄａｎｉ）、Ｙ、　Ｉｎｏｒｇ、Ｃ
ｈｉｍ、Ａｃｔａ　１９８０、卸、Ｌ９３、クラモウイ
ッツ（Ｋｕｌａｍ。
ｗｉｃｚ）、■、ニオリンスキー（Ｏｆ　１ｎｓｋｉ）
、Ｒ１；ワルター（Ｗａｌｔｅｒ）、Ｚ、Ｚ、Ｎａｔｕ
ｒｆｏｒｓｃｈ、　Ｃ：Ｂｉｏｓｃｈｉ　、　１９８４
、座、１８０及び（５）ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン、ネイドル（Ｎｅｉｄｌｅ）、Ｓ、ｉテーラ
−（Ｔａｙｌｏｒ）、Ｇ、Ｌ、；ロビンス（Ｒｏｂｉｎ
ｓ）、Ａ、Ｂ、Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ。
陽イオン性トリアミン種は次に示される＝（１）アデノ
シン、マンシー（Ｍａｎｓｙ）、Ｓ、；ローゼンバーグ
（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）、Ｂ、：トムソン（Ｔｈｏｍｓ
ｏｎ）、Ａ、Ｊ、Ｊ、Ａｍｅｒ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　
１９７３、四、１６３３、スコベル（Ｓｃｏｖｅｌｌ）
シン、イナガキ（ｌｎａｇａｋｉ）、Ｋ、；タマオキ（
Ｔａｍａｏｋｉ）、Ｎ、；キダニ（Ｋｉｄａｎｉ）、Ｙ
、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　１９８０．４６、
　Ｒ９３，中性トリアミン種は次に報告される＝（１）
グアノシン、バシニ（Ｐａｓｉｎｉ）、Ａ、；メナ（Ｍ
ｅｎａ）、ＲｏＩｎｏｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　１９
８Ｌ　５６、Ｒ１７、（２）ウリジン、リム（Ｌｉｍ）
、Ｍ、Ｃ，、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）、Ｒ，Ｂ、Ｊ、
Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃｌ、ｃｈｅｍ、　１９７６、蔓、１
９１５及び（３）チミジン、リム（Ｌｉｍ）、Ｍ、Ｃ，
、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）、Ｒ，Ｂ、；Ｊ、Ｉｎ。
ｒｇ、Ｎｕｃｌ、ｃｈｅｍ、　１９７６、邦、１９１５
、その際にヌクレオシドは脱プロトン化される。またｌ
−メチルグアノシン、７−メチルグアノシン及びｌ−メ
チルアデノシンの錯体［オコーナ−（０’Ｃｏｎｎｏｒ
）　、Ｔ。
；スコベル（Ｓｃｏｖｅｌｌ）、Ｗ、Ｍ、Ｃｈｅｍ、−
Ｂｉｏｌ、　Ｉｎｔｅｒａｃ見１９７９、翻、２２７〕
が提案された。
上の場合の存在する際にはいくつかにおいて純物質が実
際に単離されたが、単離は次の場合に開示されている：
（１）シチジン、ステトセンコ（Ｓｔｅｔｓｅｎｋｏ）
、Ａ、！、、アレキセーバ（Ａ　１ｅｋｓｅｅｖａ）、
Ｇ、Ｍ、　ｉヤコブレフ（Ｙａｋｏｖｌｅｖ）、Ｋ、１
．Ｚｈ、Ｎｅｏｒｇ、Ｋｈｉｍ、　１９８５、四、２５
９２．　、ステトセンコ（Ｓｔｅｔｓｅｎｋｏ）、Ａ、
！、；セル・ダーカノバ（Ｓｅｌ’ｄｅｒｋｈａｎｏｖ
ａ）、Ｌ、Ｂ、　、モコフ（Ｍｏｋｈｏｖ）、Ａ、１．
Ｋｏｏｒｄ、Ｋｈｉｍ、　１９８５．１１８１６、ステ
トセンコ（Ｓｔｅｔｓｅｎｋｏ）、Ａ、１．、アダモフ
（Ａｄａｍ。
Ｖ）、Ｏ，Ｍ、　；チト７　（Ｔｉｔｏｖ）、Ｖ、Ｅ、
　、ドミトリエバ（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ）、Ｅ、Ｓ、　
、ヤコブレフ（Ｙａ　ｌｏｖ　Ｉｅｖ）、Ｋ、１．Ｋｏ
。
ｒｄ、Ｋｈｉｍ　１９８３．９．８５１、（２）グアノ
シン、ベレン−（Ｐｅｒｅｓ　ｉｅ）、Ｈ，Ｊ、、ケル
マン（Ｋｅｌｍａｎ）、Ａ、Ｄ、Ｉｎｏｒｇ、ｃｈｉｍ
、Ａｃｔａ　１９７８、鍛、Ｒ２４７、タラモウィッッ
（Ｋｕｌａｍｏｗｉｃｚ）、１．；オリンスキー（Ｏｌ
ｉｎｓｋｉ）、Ｒ１：ワルター（Ｗａｉｔｅｒ）、Ｚ、
Ｚ、Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、　Ｃ：Ｂｉｏｓｃｉ、　
１９８４、座、１８０、（３）アルデノシン、ステトセ
ンコ（Ｓｔｅｔｓｅｎｋｏ）、Ａ、１．、アダモフ（Ａ
ｄａｍｏｖ）、０．Ｍ、　、チトフ（Ｔｉｔｏｖ）、Ｖ
、Ｅ、　、ドミトリエバ（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ）、Ｅ。
Ｓ、；ヤコブレ７　（Ｙａｋｏｖｌｅｖ）、Ｋ、１．Ｋ
ｏｏｒｄ、Ｋｈｉｍ　１９８３．９、８５１及び（４）
　１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、ニードル
（Ｎｅ　ｉｄ　Ｉｅ）、Ｓ　、　；テーラ−（Ｔａｙｌ
ｏｒ）、ｃ、ｔ、、；ｏビンス（Ｒｏｂｉｎｓ）、Ａ、
Ｂ、Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ。
ピノフラノシルシトシンの場合、単一結晶のＸ線構造が
測定された。
■−メチルントシンを含むトリアミン錯体、［リバート
（Ｌｉｐｐｅｒｔ　Ｒ，；ロック（Ｌｏｃｋ）、Ｃｊ、
Ｌ、；スペランジニ（Ｓｐｅｒａｎｚｉｎｉ）、Ｒ，Ａ
、ｌｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９８１％翻、３３５、フ
ァギアニ（Ｆａｇｇ　ｉａｎ　ｉ）、Ｒｏ：ロック（Ｌ
ｏｃｋ）、Ｃ，Ｊ、Ｌ、　、リパート（Ｌｉｐｐｅｒｔ
）、Ｂ、　ｌｎｏｒｇ、ｃｈｉｍ、Ａ当１９８５、泗、
７５］、及び９−エチルグアニン、［ラウダシエルーシ
ーパー（ＲａｕｄａｓｃｈｌＳｉａｂｅｒ）、Ｇ。
；マーシリ（Ｍａｒｚｉｌｌｉ）、Ｌ、Ｇ、　、リパー
ト（Ｌｉｐｐｅｒｔ）、Ｂ、；シノズカ（Ｓｈ　１ｎｏ
ｚｕｋａ）、Ｋ、ｌｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９８５、
討、９８９］　その際にまた対応するヌクレオシドに対
するモデルであるアルキル置換された核塩基成分が構造
物に特性化された。
公開された研究の大部分はシスプラチンと核塩基、ヌク
レオシド、ヌクレオチド、ジヌクレオチド、オリゴマヌ
クレオチド及びＤＮＡとの相互作用に関するものである
。本研究の目的はシスプラチン／ＤＮＡ障害の正確な特
性の評価であり、新規な抗癌剤の製造ではない、ａｇｅ
ｎｔｓ、　　［ジャーマン（Ｓｈｅｒｍａｎ）、Ｓ、Ｅ
、　、ギブワン（Ｇｉｂｓｏｎ）、Ｄ、：ワン（Ｗａｎ
ｇ）、Ａ、Ｈ，Ｊ、、リパード（Ｌｉｐｐａｒｄ）、Ｓ
、Ｊ、ザイ、Ｚ７ス（Ｓｃ　１ｅｎｃｅ）　１９８５．
２３０．４１２．１しかしながら、従来白金トリアミン
を含むヌクレオシドの抗癌剤としての使用は開示されて
いない。他の化合物における活性は報告されている。
ある報告にＡがシチジン、デオキシシチジン及びｌ−β
−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンのアミン化により調
製されるキレート性アミンであるタイプＰ　ｋＡ　ＣＱ
２の一連の錯体に存在する活性が見い出される、マエダ
（Ｍａｅｄａ）Ｍ　；アビコ（Ａｂｉｋｏ）、Ｎ。
；ウチダ（Ｕｃｈｉｄａ）、■、；ササキ（Ｓａｓａｋ
ｉ）、Ｔ、Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、　１９８４、「、４４４、マエダ（Ｍａｅｄ
ａ）、Ｍ、ニアピコ（Ａｂｉｋｏ）、Ｎ、；ウチダ（Ｕ
ｃｈｉｄａ）、ｌ（弓すサキ（Ｓａｓａｋｉ）、Ｔ、Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｓｙｍｐ、Ｓｅｒ、１９８
２、貝、１３１゜他の報告にＬ＝キレート性アミン及び
Ｌ′−グアノシンであるテトラミン種［ＰｔＬＬ’　２
］Ｃｊ２に対する活性が記されている、ウーゴ（Ｕｇｏ
）、Ｒ，；グロテイ（Ｇｕｌｏｔｔｉ）、Ｍ、：バシｘ
　（Ｐａｓｉｎｉ）、Ａ、Ｃｏｎｇｒ、Ｎａｚ、Ｃｈｉ
ｍ、　Ｉｎｏｒｇ、　、　［Ａｔ　ｔ　ｉ］、１３ｔｈ
％１９８０．８４頁。他の２つの報告にシスプラチンは
グアノシンに結合する場合に培養中に細胞に対するその
抗癌活性が損失されることが記されている、［マエダ（
Ｍａｅｄａ）、Ｍ；アビコ（Ａｂｉｋｏ）、Ｎ；ウチダ
（Ｕｃｈ　１ｄａ）、■、；ササキ（Ｓａｓａｋｉ）、
Ｔ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８４．２７．４４４
、ハイネン（Ｈｅｉｎｅｎ）、Ｅ、；バスレール（Ｂａ
ｓｓ　ｊｅｅｒ）、Ｒｏ：デサイブ（Ｄｅｓａ　１ｖｅ
）、Ｃ，Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　１９７Ｂ、口、１
００５］、及び他のプリンヌクレオシド、［マエダ（Ｍ
ａｅｄａ）、Ｍ、；アビ：ｌ　（Ａｂｉｋｏ）、Ｎ弓つ
チダ（Ｕｃｈｉｄａ）、Ｈ，ササキ（Ｓａｓａｋｉ）、
Ｔ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８４．２７．４４４
］。
また数種の白金ピリミジン「ブルー」が抗腫瘍活性を示
した、リパート（Ｌｉｐｐｅｒｔ）、Ｂ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ
、　Ｈｅｍａｔｏｌ、０ｎｃｏ１．１９７７．７．２６
゜本発明と同じ名称の１９８５年４月１５日付け、米国
特許出願第７２３．７８３号に抗癌活性を示す一連の白
金トリアミン錯体を開示された。同様に、本明細書と同
じ名称の１９８７年７月２４日付け、米国特許出願第０
７１０７７．２６９号に抗癌活性を示す飽和アミンを含
む白金トリアミン抗癌剤が開示されｔ；。
本発明の化合物は次の一般式により表わされる：この構
造式においてＡＩ及びＡ２は同一もしくは相異なるもの
であり、且つ１座のアミン例えばＲ’ＮＨ２であり、こ
こにＲ１は水素或いはヒドロキシ、Ｃｌ−０４アルコキ
シ、ハロ、カルボキシ、−Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボキ
シまたはＣ８〜Ｃ４アルコキシカルボニルから選ばれる
１つもしくはそれ以上の置換基を持ち得る直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ，アルキル基である。Ａ１及びＡ
２は一緒になって式 式中、Ｒ１およびＲ３は別々にＲ１に関連して上に定義
される１つまたはそれ以上の置換基を持ち得る直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ，アルキル基である、 のジアミンである。Ｒ２及びＲ３は一緒になって炭素上
にてヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロ、カルボ
キシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルカルボキシまたは０１〜Ｃ４
アルコキシカルボニルから選ばれる１つまたはそれ以上
の置換基で置換され得る被成素厚子４〜８個を含む１．
２−ジアミノシクロアルカンを形成する。
Ｌはプリンまたはピリミジン核上にＣ８〜Ｃ６アルキル
、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、０
１〜Ｃ６アルコキシカルポニル、ＣＩ〜Ｃ６アルキルカ
ルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロまたはアミドから選
ばれる１つまたはそれ以上の置換基も持ち得るプリンま
たはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチドである
。本明細書に定義されるように、ある条件下、特にある
ｐＨ条件下でＬが陰イオン性であり得るため、プリンま
たはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチドは中性
種及び陰イオン種の両方を含む。
本発明に好適なＬ種に次式により表わされるグアノシン
である： 次式により表わされる２′−デオキシグアノシン：ｍ 次式により表わされるシチジン： 次式により表わされる２′−デオキシシチジン：すｈ 及び次式により表わされる１−β−Ｄ−アラビノフラノ
シルシトシン： Ｌ）ｔｌ Ｘは１座の陰イオン性配位子例えばハロ、ヒドロキシ、
プソイドハロ、Ｈ３ＯいＨ２ＳＯいアスコルベートまた
はＣ，−Ｃ，カルボキシレートである。
Ｙは上のＸから選ばれる陰イオンまたは硝酸もしくは過
塩素酸イオンである。しかしながら、Ｌが陰イオン性で
ある場合、Ｙは存在しない。かくて、ｎ−０又はｌ、Ｘ
はＹと同様であっても、なくてもよい。
本発明の生成物は哺乳動物例えばマウスにおける肉腫（
ｓａｒｃｏｍａ）　ｌ　８０腫水症及び白血病として動
物においてこのものに感応性の悪性腫瘍細胞の処置に有
用である。この抗癌細胞効果は他の肉腫及び白血病並び
に他の癌細胞例えばリンパ白血病、リンパ肉腫、骨髄性
白血病、悪性リンパ腫、偏平細胞腫、腺癌、硬癌、悪性
メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、絨毛膿瘍、胚芽腫、嚢
腫癌、子宮癌または神経芽細胞腫などに拡張し得る。加
えて、本錯体は抗ビールス、抗炎症、抗バクテリア及び
抗寄生虫剤として使用し得る。
本発明の錯体は通常の製薬学的形態のいずれかにおいて
、無毒性の薬理学的に許容し得る不活性担体または希釈
剤との混合物として非経口的にか、または経口的に投与
し得る。これらのものには固体及び液体の経口単位投与
形態例えば錠剤、カプセル、粉末及び懸濁剤または皮下
、筋肉内、静脈内または動脈内注射に対する溶液及び懸
濁液が含まれる。
「単位投与量」なる用語は必要とされる希釈剤、担体ま
たは賦形剤と一緒になって所定量の活性成分を各々含む
単位または複数の投与量で投与し得る物理的に分割され
た単位を表わす。活性成分の量は所望の治療効果を生じ
させるに必要とされる錯体の量である。
代表的に単位投与量は本質的に約ｌＯ〜４５０ｍｇの活
性成分からなるが；成分を投与する形態及び投与の回数
が通常濃度を決める。かくて例えば活性成分２０〜４５
０ｍｇを含む経口単位投与形態を治療しようとする癌細
胞の程度及び宿主動物の状態に依存して１日１回または
それ以上の回数で投与し得る。これに対し、非経口投与
は規定回数が１日当りｌ、２．３または４回のいずれの
投与を必要とするかに依存して毎日の投与またはそのフ
ラクションとして投与される単位投与当り約ｌＯ〜約１
００ｍｇの活性成分が一般に必要とされる。
単位投与量に対して、有効投与量は抗腫瘍効果を達成さ
せるに必要とされる投与量である。一般に、この投与量
は宿主動物の体重１ｋｇ当り活性成分的ｌＯ〜９５０ｍ
ｇの範囲内にある。好適な濃度は体重１ｋｇ当り約３０
〜４５　Ｑｍｇの範囲内にある。経口投与に対し約５０
〜９５０ｍｇ／ｋｇの有効投与量が最適であり、一方非
経口的投与の場合、約３０〜３５０ｍｇ／ｋｇを用いる
ことが通常推奨される。これらの単位投与量は毒性また
は致死量以下で十分であり、そして治療される患者に調
整して広い範囲にわたって変え得る。
本発明により、「薬理学的に許容し得る不活性担体また
は希釈剤」なる用語は活性成分と混合する場合にこのも
のを投与により適するよう゛にする無毒の物質を意味す
る。経口投与用の組成物は担体または希釈剤例えばトウ
モロコシ殿粉、ジャガイモ殿粉、ナトリウム力ルポキシ
メチルセルロ−ス、エチルセルロース、酢酸セルロース
、粉末トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸、寒天
、ステアリン酸又はステアリン酸のナトリウム、カルシ
ウム及びマグネシウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、クエン酸ナトリム、炭酸カルシウ
ム及びリン酸二カルシウムを含有し得る。また組成物は
無毒の賦形剤及び改質剤例えば染料、緩衝剤、保存剤、
界面活性剤、乳化剤、芳香剤、殺微生物剤などを含有し
得る。
適当に粉砕されるか、または粉末の状態の本発明の錯体
を希釈剤またはベース例えば殿粉、カオリン、リン酸二
カルシウムなどと混合することにより錠剤を調製する。
生じた混合物を結合剤例えばシロップ、殿粉（ペースト
）、アラビアゴム漿又はセルロース性もしくは高分子物
質の溶液で湿潤させ、その後湿潤した混合物をふるいを
通して生成させることにより造粒し得る。造粒の代りに
、粉末混合物を錠剤成形機に通し、そしていずれかの不
完全に生じたスラグを顆粒状に粉砕し得る。
顆粒を錠剤成形ダイスに粘着するのを防止するためにス
テアリン酸、ステアリン酸塩、タンクまたは鉱油の添加
を介して潤滑化し、次に潤滑化された混合物を錠剤に圧
縮する。また錯体を自由流動性の不活性担体と一緒にし
、続いて造粒またはスラグ化工程を行わずに錠剤に圧縮
することができる。またシェラツク、糖または高分子物
質の保護コーティングまたはシーリング及びワックスの
磨かれたコーティングを与えることができる。異なった
投与単位を区別するために染料を加えることができる。
本明細書の前述の方法に従って粉砕された混合物を調製
し、そして混合物を予備生成されたゼラチンシート中に
注ぐことにより乾燥または硬質充填カプセルを調製する
。潤滑剤例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸カルシウムを充填操作前に加えることが
できる。流動特性を改善するために滑走剤（ｇｌｉｏｄ
ａｎｔ）例えばコリド状シリカを加えることができ、そ
してまた消化の際に薬剤の有効性を高めるために膨化ま
たは可溶化剤を加えることができる。
軟質ゼラチンカプセルにおいて、活性錯体を植物油、ビ
ーナツツ油、アルコールまたはグリセリンなどに溶解す
るか、または懸濁する。
食料、飲料水、フルーツジュースまＩ；は他の携帯用液
体に添加するための粉末は化合物を細かく粉砕し、そし
て同様に粉砕された製薬学的希釈剤または担体例えば殿
粉の如き食用炭水化物と混合することにより調製される
。また甘味剤及び芳香剤、保存剤並びに分散剤及び／ま
たは着色剤を使用し得る。
経口液例えばシロップ及びエレキシルを単位投与形態で
調製し、従って所定量の薬剤例えば茶すジー杯に所定量
の活性成分が含まれる。懸濁剤は活性成分をこのものが
本質的に不活性である無毒の賦形剤に分散させることに
より調製し得る。
非経口的投与に用いる組成物は希釈剤及び担体例えばま
たは水混和性溶媒例えばゴマ油、落花生油、水性プロピ
レングリコール及びナトリウムポフラビンの溶液を含有
し得る。該組成物の代表としては滅菌状態で活性成分を
含有する溶液がある。
また、非経口的投与に対する単位投与形態は所定量の錯
体を滅菌状態の溶液中に置き、凍結乾燥により溶媒を除
去し、そして試料瓶を封鎖することにより調製し得る。
投与の前に滅菌した賦形剤の付随しｊ；試料瓶を錯体と
混合するために与えることができる。
本発明によれば、１種まｔ；はそれ以上の錯体を単一の
投与形態に配合し得るか、またはまた本発明の１種また
はそれ以上の錯体を抗癌効果を高めるか、まｔ；は発揮
させるために他の公知の抗腫瘍剤と配合することができ
る。
経口投与に好適な組成物は本発明の錯体が製薬学的に許
容し得る経口的に消化し得る固体単体中に約５〜約２７
５ｍｇ、好ましくは約ｌＯ〜２００ｍｇの量で存在する
錠剤である。必要に応じてまた、組成物は本分野で公知
の芳香剤、結合剤、潤滑剤及び他の賦形剤を含有し得る
。
経口投与に適するものには軟質ゼラチンがある。
かかる組成物は植物油、ビーナツツ油、アルコールまた
はゼラチンなどに溶解されるか、または懸濁される活性
化合物約５〜約３７５ｍｇ、好ましくは約ｌＯ〜２００
ｍｇの重量の活性成分を含有し得る。
非経口的投与に好適な単位投与形態は本発明の錯体的１
０〜１００ｍｇ、好ましくは１５〜７５ｍｇを含む。
次の具体例は代表的な単位投与形態を示す：圧縮錠剤 シス（Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）２（２’−デオキシシチジ
ン）Ｃｌ３　Ｃ１］　５５０ｍｇニアシンアミド　　　
　　　　　　　５０ｍｇ。
パントテン酸カルシウム　　　　　　２０ｍｇ。
硫酸マグネシウム　　　　　　　　　５０ｍｇ。
硫酸亜鉛　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ。
ステアリン酸マグネシウム　　　　　Ｉ　Ｑｍｇ。
３３０ｍｇ。
シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ３）　２　（２’−デオキンシ
チジン）ＣＩ］Ｃ１錯体、ニアシンアミド、パントテン
酸カルシウム、硫酸マグネシウム。硫酸亜鉛及びステア
リン酸マグネシウム（５，０ｍｇ）を混合し、そしてス
ラグ圧縮する。次にスラグを顆粒に破壊し、そして８メ
ツシユのふるいを通してふるう。更にステアリン酸マグ
ネシウム（５，０ｍｇ）を加え、次に混合物を経口投与
に適する錠剤圧縮する。
軟質ゼラチンカプセル 軟質ゼラチンカプセルに次の成分を充填する：シスー　
［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）２（グアノシン）Ｃｌ３　ＮＯ
３２００ｍｇ。
小麦胚芽油　　　　　　　　　　　５０ｍ）Ｈ。
ヒマワリ種子油　　　　　　　　　１００ｍｇ。
３５０ｍｇ。
シス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）２　（グアノシン）Ｃ１
］Ｎ０３錯体及び小麦胚芽油をヒマワリ種子油と混合し
、そして生じた混合物を経口的に適するゼラチンカプセ
ル中に注ぐ。また経口投与に適する他の同様のカプセル
を得るためにヒマワリ種子油及び小麦胚芽油の代りに等
量のビーナツツ油を用いて他の具体例を与える。
硬質の環式充填されたカプセルを次の成分から調製する
ことができる： シル（ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）！（２’−デオキシグアノ
シン）Ｃｌ３　ＣＩ　　　　　２５０ｍｇ。
ニアシンアミド　　　　　　　　　　５０ｍｇ。
パントテン酸カルシウム　　　　　　ｌ　Ｏｍｇ。
アスコルビン酸ナトリウム　　　　１５０ｍｇ。
４６０ｍｇ・ シス−（ｐ　ｔ（ＮＨ３）ｚ　（２’−デオキシグアノ
シン）Ｃ１］Ｃ１錯体をＮＯ，６０粉末に粉砕した。ニ
アシンアミド、パントテン酸カルシウム及びアスコルビ
ン酸ナトリウムをＮｏ、６０ポルテイング布（ｂｏｌｔ
ｉｎｇ　　ｃｌｏｔｈ）を通し、そしてこれらの成分を
プロピレンジアミン白金２−ホスホノブチレート錯体に
加える。この成分の配合物をｌＯ分間混合し、次にＮｏ
、３の大きさのゼラチンカプセル中に注ぐ。
乾燥粉末 次の組成物は乾燥粉末状態における代表的な投与を示す
。この具体例において、活性成分は水溶性であり、そし
てこのものを６０重量％までの適当な芳香剤と配合した
。すべての量は重量％の関係にする。
７スー　［ｐ　ｔ　（Ｎ　ｌ−１ｘ）ｚ（１−β−ｂ−
アラビノ７ラノンルシトシン　２５〜９０％芳香剤　　
　　　　　　　　　　　１０〜６０％保護剤　　　　　
　　　　　　　　　　０．１％非経口的溶液 注射可能な溶液は活性成分のアンプルを滅菌した希釈剤
のアンプルと混合することにより調製し得る： シス−［Ｐ　ｔ（ＮＨ３）２　（グアノシン）ＣＩ］　
　ＮＯ３］、０００ｍ ｇアンプル：滅菌水注射のための希釈剤）５ｃｃンス［
Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）２（グアノシン）ＣＩ］ＮＯ３錆
体及び水を投与直前に十分に混合した。必要に応じて、
高められた治療活性を有する注射溶液を与えるために１
つまたはそれ以上の他の活性成分を加え得る。
製造方法 本発明の化合物を２つの方法のいずれかにおいて製造し
得る＝　（１）シスーＰｔＡ、ＣＩ２錯体及び等モル量
の配位子りを水中にて３０〜８０’Ｏ）好ましくは５０
〜６０℃）で８〜７２時間（好ましくは２４〜４８時間
）撹拌し、そして（２）シス−ＰｔＡ２ＣＩ、をＤＭＦ
中にて０〜５０°Ｃ（好ましくは２０〜３０°Ｃ）で６
〜７２時間（好ましくは２４〜４８時間）等モル量のＡ
ｇＮ０．と反応させる。方法（２）において生じたＡｇ
Ｃ＋沈澱を濾過により除去し、そして等モル量のＬを濾
液に加える。このものを０〜５０°Ｃ（好ましくは２０
〜３０°Ｃ）で８〜４８時間（好ましくは１６〜２４時
間）反応させる。両方法において、次に溶媒を真空下で
除去する。過剰のしく及び方法（２）におけるＤＭＦ）
を除去するために残渣をＣＨ，ＣＩ□と一緒に振盪し、
そして熱水から再結晶することにより質を精製する。シ
ス−ＰｔＡ。
Ｃ１２との汚染は最初に生成物を最小量の水に溶解しく
２０〜３０°Ｃで）、そして徐々に無水エタノールを加
えることにより除去し得る。シスーＰｔＡ２ｃ１２不純
物（黄色）を最初に沈殿させ、そして濾過により除去す
る。更にエタノールを加え、続いてエタノール／水共沸
物を真空下で除去することにより精製した生成物の沈殿
を生じさせる。
実施例１〜６は本発明に化合物を製造し得る方法を説明
する。実施例７はマウスにおける効能を評価するために
用いる工程成績表を示す。これらの実施例は説明のため
のみのものであり、そしてこれにより本発明は限定され
るものではなく、その理由は本発明の精神または範囲か
ら逸脱せずに明瞭な改質化を行なうことができ、そして
機能的に等価な試薬を上記のものに代え得ることは本分
野に精通する普通の者にはあきらかであるからである。
実施例の化合物は１″’Ｐ　ｔ　　ＮＭＲ（第１表）、
”ＣＮＭＲ（第■表）及び元素分析により特性化する。
生成物がシス−Ｐ　ｔ　Ａ　ｚｃ　１２、テトラミン（
シス−［Ｐ　ｔ　ＡｘＬｚｌ　Ｘり及び遊離の配位子り
により汚染されていないことを測定するためにＨＰＬＣ
を用いた。
実施例　ｌ シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ３）　２Ｃｌ　２］本発明にお
いて、本明細書に参考として併記するダーク（Ｄｈａｒ
ａ）　、Ｓ、　Ｇ、　　；　Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ　。
Ｃｈｅｍ、　　１９７０．　８．１９３に一記載される
ダークの方法を用いてシス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）　
ＩＣＩ　２１をに２［ｐｔｃ＋、］から調製した。
実施例　２ シス−（ｐｔＮＨｓ）！（シチジン）ＣＩ］ＮＯ３シス
プラチン（６，０ｇ）及びＡｇＮ０゜（３，３９ｇ）を
ＤＭＦ　Ｉ　０Ｏｎ（Ｌ中にて室温で２４時間撹拌した
。ＡｇＣ＋沈殿を濾過により除去し、シチジン（’４．
８６ｇ）を加え、そして混合物を更に２４時間撹拌した
。Ｄ、Ｍ　Ｐを真空下で除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃ
１２１５０ｍＱと共に撹拌した。生じた固体を熱水２０
ｍ１２に溶解し、そして冷却した。黄色の固体を濾過に
より除去し、そしてエタノールを濾液に加えて白色の固
体を生じさせた。このものを熱水１０ｍＱから再結晶し
；収量は２．ＯＯｇであった。Ｐ　ｔ　ＣｓＨ＋ｓＮ　
ａＯ，ＣＩに対する計算値：Ｃ，１８，９７，Ｈ。
３．３６．Ｎ、１４．７５゜実測値：Ｃ，１９，２６、
Ｈ，３，６６；Ｎ、　　！　　４．７３゜実施例　３ シス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ３）　＊（グアノシン）ＣＩ
ＩＮ　Ｏ。
シスプラチン（６，０ｇ）及びＡｇＮ０！（３，３９ｇ
）をＯＭＦ１００ｍＱ中にて室温で２４時間撹拌した。
塩化銀を濾過により除去し、グアノシン（５，６６ｇ）
を加え、そして混合物を更に２４時間撹拌した。ＤＭＦ
を真空下で除去し、そして残渣をＣＨｚＣｌｚｌ　５０
ｍ（ｉと共に１時間振盪した。生じた固体を濾過し、空
気乾燥し、そして熱水５０ｍＱから再結晶した（収量、
４．８８　ｇ）。Ｐ　ｔ　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．ＣＩに
対する計算値：Ｃ，１９，６９、Ｈ，３，１４；Ｎ。
１８．３７゜実測値：０％　ｌ　９．４７　；　Ｈ，３
，４８；Ｎ％　１８．１９゜ 実施例４ シス−［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ３）２（２’−デオキシシチジ
ン）ＩＩＣＩ シスプラチン（３，０，？）及び２′−デオキシシチジ
ン（２，２７９）を水５０〇−中にて６０°Ｃで１６時
間撹拌した。冷却した際に未反応のシスプラチンを濾別
し、そして容量を５０１に減少させた。更に濾過後に溶
液を乾固させ、熱メタノール２００−で抽出し、熱時濾
過し、そして−夜冷蔵本に保存した。生じた固体を捕集
し、そして乾燥し；収量は１．４Ｈ１であった。ＰＬＣ
ｉＨｘ。Ｎ。
０、ＣＩ２に対する計算値：Ｃ，１９，８６；Ｉ１３゜
７０；Ｎ％　１２．８７゜実測値：ＣＳ　１９．９１；
Ｈ，３，９２；Ｎ、１２．７１゜ 実施例５ シス−［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ５）ｚ（１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルシトシン）Ｃ１ｌ　Ｎｏ。
シスプラチン（３，０７）及びＡｇ、ＮＯｘ　（１−６
９２）をＤＭＦ５０ａ＋ｌ中で２４時間撹拌した。濾過
後に、ｌ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１，
１１７）を加え、そして撹拌を更に２４時間続けた。混
合物を真空下で低容量にし、そしてＣＨ２Ｃｌ　ｚ　１
５０　ｍＡと共に２時間振盪した。固体を濾別し、そし
て水１０ｍβに溶解した。溶液を濾過し、そしてエタノ
ールを加えて白色の固体を沈澱させた（収量、０．６３
．？）。Ｐ　ｔＣｓＨ１ｅＮ　ａＯ，ＣＩに対する計算
値：ＣＳ、１８．９７　；Ｈ，３゜３６：Ｎ％　１４．
７５゜実測値：Ｃ，１９，６４；Ｈ，４，０１；Ｎ、１
４．７０゜ 実施例６ シス−［Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈ３）ｔ（２’−デオキシグアノ
シン）　ＣＩＩ　　ＮＯｎ シスプラチン（１，０１，９）及びＡｇＮ０ｓ（０゜５
７１、？）をＤＭＦ２５社中で２４時間撹拌した。
ＡｇＣｌを濾別し、２′−デオキシグアノシン（０゜９
０２）を加え、そして混合物を更に２４時間撹拌した。
ＤＭＦを真空下で除去し１ｃＨ２Ｃ１２１００−を加え
、そして混合物を２時間振盪した。
生じた固体を熱水から１回再結晶した。次にこのものを
冷水５−に加え、未溶解のシスプラチンを濾過で除去し
、そして水をエタノールとの共沸物として除去すること
により生成物を回収した（収量、０．２８．ｉ？）。Ｐ
ｔＣ，。Ｈｒ＊Ｎ　ｇｏ　ｙＣｌに対する計算値：Ｃ，
２０，２３ｉＨ，３，２３ｉＮ、１８．８７゜実測値：
Ｃ，２０，６８：Ｈ，３，７９；Ｎ、１８．８５゜ 第　　Ｉ　　表 ＣＩｌ　ＮＯ３−２３５８ ａ　　Ｏｐｐｍでのｐｐ＠　ｖｓ　Ｈ２Ｐ　ｔｃ　Ｉｇ
第■表 １１３．４　　　Ｃ５ １５０，５Ｃ６ １３９，６Ｃ８ ８６，３ＣＩ’ ７３．７　　　Ｃ２’ ７０．４　　０３″ ８５．２　　０４″ ６１．４　　　Ｃ５’ １１４．３　　　Ｃ５ １５０，４Ｃ６ １４０，０ｃ８ ８７．６　　　ＣＩ’ ３９．２　　　Ｃ２・ ７０．８　　　Ｃ３″ ８４．８　　　Ｃ４″ ６１．４　　　Ｃ５’ １５４、Ｉ　　　Ｃ４ ９５，２，９５，２ｃ５ １４１．６．１４２．ＯＣ６ ９１，２，９１，３Ｃ１’ ７４．２．７４．３　　Ｃ２″ ６９．１，６９．３　　Ｃ３″ ８３．９．８４．２　　Ｃ４’ ６０．６．６０．７　　Ｃ５″ ９４．５　　　　　　　Ｃ５″ ６０．７．６０．８　　　　　Ｃ５″ ａ　　Ｏｐｐｍでのｐｐｍ　ｖｓ　Ｔ　Ｍ　Ｓ実施例７ 抗癌評価 実施例２〜６の化合物を肉腫１８０腹水症及びＬ１２１
０白血病腫瘍モデルを用いて抗癌活性に対して試験した
。各々の化合物を肉腫１８０腹水症スクリーンにおいて
評価し、そしてまた化合物の少なくともあるものをＬ１
２１０白血病腫瘍モデルにおいて評価した。
Ｌ１２１０スクリーニング方法 出版された方法によりＬ１２１０スクリーニングを行っ
た。［本明細書に参考として併記するローフ、　（Ｒｏ
ｓｅ）ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、ｌ　
９８２　ｓ６６．１３５］。牝のＣＤＦ、マウス（１６
〜２２ｊｌ）に０ミロにｌＸｌ０’個の腫瘍細胞を接種
した。水０．５ｄ中の化合物を０ミロに投与した。
各々の投与に対して６匹のマウスの群を用いた。
マウスの対照群には腫瘍及び水０．５−のみを与えた。
陽性の対照群に腫瘍及び０．１５Ｍ　ＮａＣ１０，５ｉ
中のシスプラチン８　ｍｇ　／　ｋｇを与えた。試験は
対照群の平均生存期間（ＭＳＴ）の３倍の時間後に止め
、その日に死亡したものに対して生存しているマウスを
数えた。活性は対照に対する試験マウスのＭＳＴの％増
加（％ＩＬＳ）をベースに測定した。２２５％のＩＬＳ
は活性を表わす。
腫瘍ラインをＤ　Ｂ　Ａ／２マウスにおける５ＸｌＯ’
個の細胞の週毎の移植を通して保持した。
肉腫１８０腹水症スクリーニング方法 牝のＣＦＷマウス（１８〜２５２）に０ミロに２ＸＩＯ
’個の細胞を接種した。水０．５ｄ中の化合物を０ミロ
に投与した。各々の試験投与に対して６匹のマウスの群
並びに上記の対照を用いた。
試験は対照群の２倍のＭＳＴに対して行い、生存動物を
その日に死亡したものとして数えた。≧５０％のＩＬＳ
は活性を示す。ｍｓラインをＣＦＷマウスにおける４Ｘ
ｌＯ’個の細胞の週毎の移植を通して保持した。
スクリーニング試験の結果を第■表及び第■表に報告す
る。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１、一般式Ｉ 式中、ＰＬは２価の状態にあり、そしてシス立体配置で
Ａ１及びＡ２に配位し、Ａｌ及びＡ２は同一もしくは相
異なるものであり、且つ１座のアミンまたは置換された
１座のアミンから選ぶか、またはＡＩ及びＡ２は一緒に
なって式 ％式％ で表わされるジアミンであり、ここにＨｚ及びＲ３は同
一もしくは相異なるものであり、且つ直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ０〜Ｃ，アルキル基または置換された直鎖状
もしくは分校鎖状の０１〜Ｃ，アルキル基から選ぶか、
またはＲ１及びＲ３は一緒になって被成素原子４〜８個
を含む１．２−ジアミノシクロアルカンまたは置換され
た１、２−ジアミノシクロアルカンを形成し； Ｌはプリンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレ
オチド或いはプリンまたはピリミジン核上で置換される
プリンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチ
ドであり；Ｘは１価の陰イオン性配位子であり：Ｙは陰
イオンであり、そしてｎ−０またはｌである、の化合物
と、無毒の薬理学的に許容し得る不活性担１体との組合
せからなる、このものに感受性のある悪性動物腫瘍を治
療する際の組成物。
２．１座のアミンがＲ’ＮＨ２であり、Ｒ１がＨ或いは
直鎖状もしくは分枝鎖状の０１〜Ｃ，アルキル基または
置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，アルキ
ル基である、上記ｌに記載の組成物。
３、置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基及び置換された１、２−ジアミノシクロアルカ
ンがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ，アル
コキシ、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル の置換基で置換され；置換されたプリンまＩ；はピリミ
ジンがＣ，〜Ｃ６アルキル、Ｃ．〜Ｃ．アルコキシ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、０１〜Ｃ．アルコキシカルボニ
ル、Ｃ．＝Ｃ．アルキルカルボキシ、アミノ、オキソ、
ニトロまたはアミドよりなる群から選ばれる１つまたは
それ以上の置換基で置換され；Ｘがハロ、ヒドロキソ、
プソイドハロ、ＨＳＯ４，Ｈ２ＰＯいアスコルベート及
びＣ，〜Ｃ，カルボキシレートよりなる群から選ばれ；
そしてＹがハロ、ヒドロキソ、プソイドハロ、ＨＳＯ４
、Ｈｚｐｏいアスコルベート及びＣ，−Ｃ，カルボキシ
レートよりなる群から選ばれる、上記２に記載の組成物
。
４、Ｌがグアノシン、２′−デオキシグアノシン、シチ
ジン、２′−デオキシシチジン及び１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシルシトシンよりなる群から選ばれる、上記３
に記載の組成物。
５、化合物がシス−［　Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈ　ｓ）＊　（　
Ｎ　３−シチジン）（ｌ］　ＮＯ，である、上記ｌに記
載の組成物。
６、化合物がシス−［　Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈ　３）！（Ｎ　
７−グアノシン）ＣＩ２］Ｎｏ，である、上記ｌに記載
の組成物。
７、化合物がシス−［Ｐｔ（ＮＨ３）！　［Ｎ　３　−
　２’−デオキシシチジン）ＣＱｌＣ１２である、上記
ｌに記載の組成物。
８、化合物がシス−［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ　３）！（Ｎ　３
　−　１　−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン）Ｃ
　１２］　Ｎ　Ｏ　ｘである、上記ｌに記載の組成物。
９、化合物がシス−［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｚ（Ｎ　７　−　
２’−デオキシグアノシン）（ｌ］ＮＯ３である、上記
ｌに記載の組成物。
１０、非経口的投与に適する形態の、上記２に記載の組
成物。
１１、経口的投与に適する形態の、上記２に記載の組成
物。
１２、錠剤状の、上記２に記載の組成物。
１３．カプセル状の、上記２に記載の組成物。
１４、一般式Ｉ 式中、Ｐｔは２価の状態にあり、モしてシス立体配置で
Ａ１及びＡ２に配位し、ＡＩ及びＡ２は同一もしくは相
異なるものであり、且つ１座のアミンから選ぶか、また
はＡ１及びＡ２は一緒になって式 ％式％ で表わされるジアミンであり、ここにＲ２及びＲ３は同
一もしくは相異なるものであり、且つ直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ８〜Ｃ，アルキル基または置換された直鎖状
もしくは分枝鎖状の０１〜Ｃ，アルキル基から選ぶか、
またはＲ２及びＲ３は一緒になって被成素原子４〜８個
を含む１．２−ジアミノシクロアルカンまたは置換され
た１、２−ジアミノシクロアルカンを形成し； Ｌはプリンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレ
オチド或いはプリンまたはピリミジン核上で置換される
プリンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチ
ドであり；Ｘは１価の陰イオン性配位子であり；Ｙは陰
イオンであり、そしてｎ＝ｏまたはｌである、の化合物
に感応性のある悪性動物腫瘍を治療する際に、該化合物
または該化合物の混合物を該腫瘍に罹患しｔ；動物に該
腫瘍を退行させるに十分な量で投与することからなる、
該腫瘍の治療方法。
１５．１座のアミンがＲ’ＮＨ２であり、Ｒ１がＨ或い
は直鎖状もしくは分枝鎖状の０１〜Ｃ６アルキル基また
は置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の０１〜Ｃ６アル
キル基である、上記１４に記載の方法。
１６、置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ８〜Ｃ６
アルキル基及び置換された１、２−ジアミノシクロアル
カンがヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ，ア
ルコキシ、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシカルボニルよりなる群
から選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換され；
置換されたプリンまたはピリミジンが０１〜Ｃ，アルキ
ル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ヒドロキシ、カルボキシ、
０１〜Ｃ，アルコキンカルボニル、ｃｌ〜Ｃ，アルキル
カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロまｔ；はアミドよ
りなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置
換され；Ｘがハロ、ヒドロキン、プソイドハロ、Ｈ５Ｏ
いＨ２ＰＯいアスコルベート及び０１〜Ｃ６カルポキシ
レートよりなる群から選ばれ：そしてＹがハロ、ヒドロ
キソ、プソイドハロ、ＨＳＯ４、Ｈ２ＰＯいアスコルベ
ート及びＣ３〜Ｃ，カルボキンレートよりなる群から選
ばれる、上記１５に記載の方法。
１７、Ｌがグアノシン、２′−デオキシグアノシン、シ
チジン、２′−デオキシシチジン及びｌ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシルシトシンよりな、る群から選ばれる、上
記１６に記載の方法。
１８、化合物がシス−［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ３）２　（Ｎ　
３−シチジン）ＣＩ２１Ｎｏ３である、上記１３に記載
の方法。
１９、化合物がシス−［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ３）２（Ｎ　７
−グアノシン）ＣＱ］Ｎｏ、である、上記１３に記載の
方法。
２０、化合物がシス−［ＰＬ（ＮＨｓ）ｚ　［Ｎ　３−
２’−デオキシシチジン）ＣＱＩＣＱである、上記１３
に記載の方法。
２１、化合物がシス−［Ｐ　ｔ（Ｎ　Ｈ３）２（Ｎ　３
−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン）Ｃ１］Ｎ
Ｏ。
である、上記１３に記載の方法。
２２、化合物がシス−［Ｐ　Ｌ（Ｎ　Ｈ３）２（Ｎ　７
−２　’　−デオキシグアノシン）ＣＩ２］ＮＯ，であ
る、上記１３に記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは２価の状態にあり、そしてシス立体配置で
    Ａ＾１及びＡ＾２に配位し、Ａ＾１及びＡ＾２は同一も
    しくは相異なるものであり、且つ１座のアミンまたは置
    換された１座のアミンから選ぶか、またはＡ＾１及びＡ
    ＾２は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるジアミンであり、ここにＲ＾２及びＲ＾３
    は同一もしくは相異なるものであり、且つ直鎖状もしく
    は分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基または置換され
    た直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
    から選ぶか、またはＲ＾２及びＲ＾３は一緒になって核
    炭素原子４〜８個を含む１，２−ジアミノシクロアルカ
    ンまたは置換された１，２−ジアミノシクロアルカンを
    形成し； Ｌはプリンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレ
    オチド或いはプリンまたはピリミジン核上で置換される
    プリンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチ
    ドであり；Ｘは１価の陰イオン性配位子であり；Ｙは陰
    イオンであり、そしてｎ＝０または１である、の化合物
    と、無毒の薬理学的に許容し得る不活性担体との組合せ
    からなる、このものに感受性のある悪性動物腫瘍を治療
    する際の組成物。 ２、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｐｔは２価の状態にあり、そしてシス立体配置で
    Ａ＾１及びＡ＾２に配位し、Ａ＾１及びＡ＾２は同一も
    しくは相異なるものであり、且つ１座のアミンから選ぶ
    か、またはＡ＾１及びＡ＾２は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるジアミンであり、ここにＲ＾２及びＲ＾３
    は同一もしくは相異なるものであり、且つ直鎖状もしく
    は分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基または置換され
    た直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
    から選ぶか、またはＲ＾２及びＲ＾３は一緒になって核
    炭素原子４〜８個を含む１，２−ジアミノシクロアルカ
    ンまたは置換された１，２−ジアミノシクロアＬはプリ
    ンまたはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチド或
    いはプリンまたはピリミジン核上で置換されるプリンま
    たはピリミジンヌクレオシドまたはヌクレオチドであり
    ；Ｘは１価の陰イオン性配位子であり；Ｙは陰イオンで
    あり、そしてｎ＝０または１である、の化合物に感応性
    のある悪性動物腫瘍を治療する際に、該化合物または該
    化合物の混合物を該腫瘍に罹患した動物に該腫瘍を退行
    させるに十分な量で投与することからなる、該腫瘍の治
    療方法。
JP63196212A 1987-08-10 1988-08-08 組成物 Pending JPH0193530A (ja)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207416A (en) * 1974-09-05 1980-06-10 Engelhard Minerals & Chemicals Corporation Ethylenediamineplatinum(II) 2,4-dioxopyrimidine complexes
JPS61238795A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 エンゲルハード・コーポレーシヨン 白金トリアミン抗腫瘍剤
EP0300812A3 (en) * 1987-07-24 1990-09-05 Engelhard Corporation Platinum triamine antitumor agents containing saturated amines

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Publication number Publication date
AU605614B2 (en) 1991-01-17
EP0303437A3 (en) 1991-11-06
EP0303437A2 (en) 1989-02-15
AU2054388A (en) 1989-02-16

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