JPH0219316A - 白血病治療用薬学的組成物 - Google Patents

白血病治療用薬学的組成物

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JPH0219316A
JPH0219316A JP63156689A JP15668988A JPH0219316A JP H0219316 A JPH0219316 A JP H0219316A JP 63156689 A JP63156689 A JP 63156689A JP 15668988 A JP15668988 A JP 15668988A JP H0219316 A JPH0219316 A JP H0219316A
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dihydro
phenyl
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JP63156689A
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D Brewer Arthur
アーサー　デイー．ブリューワー
A Minateri John
ジョン　エイ．ミナテリ
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Lanxess Canada Co
Uniroyal Chemical Co Inc
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Uniroyal Chemical Ltd
Uniroyal Chemical Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は新規な５−ビリミジンカルポクサミド及びその
ヌクレオシドに関する。詳細には、本発明は抗白血病及
び抗腫瘍活性を有する新規な５−ビリミジン力ルポクサ
ミド誘導体を含有する薬学的組成物、及び哺乳動物の白
血病の退行及び腫瘍の生長の抑制を引き起こすためにそ
れを利用する方法に関する。
［背景技術］ 米国特許出願第７２５，７３６号（特開昭６２−５９２
６４に対応する）に抗白血病及び抗腫瘍活性を示す一つ
の部類の５−ピリミジンカルポクサミド化合物が開示さ
れている。前記特許出願に開示された化合物又はその薬
学的に許容し得る付加塩は下記の式［式中 Ｒ１は水素；又はフラノシル、ピラノシル、グルコピラ
ノシル及びガラクトピラノシル基、そのデオキシ誘導体
、並びにそのアルコキシ及びアルキル部分のおのおのに
２〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシア
ルキル及びポリヒドロキシアルキル基から成る群から選
ばれる炭水化物残基である。］ これらの化合物は便宜上以後は゛３，４−ジヒドロ″又
は“ジヒドロ”化合物と言う。この名称は３及び４の位
置の飽和並びにピリミジン環の１と２の位置の間の二重
結合に関係している。
特開昭６２−５９２６４に記述されているように調製さ
れた化合物は、もとは上に示した３、４−ジヒドロ構造
を持つと信じられていた。しかしながら、さらに進んだ
本発明者らの研究により、その実施例１に記述されるよ
うに製造される物質は、実のところ開示された３、４−
ジヒドロ化合物と約５〜５０モル％の更に還元された“
１．２．３．４−テトラヒドロ″すなわちその“テトラ
ヒドロ型の混合物であることが見出された。“１．２．
３．４−テトラヒドロ”という名称はピリミジン環の１
．２．３及び４の位置のおのおのの飽和に関係している
。特開昭６２−５９２６４に記述されているように調製
された化合物は実のところ下記の式を有するテトラヒド
ロ化合物である。
［式中用は上記と同義である。１ かかるテトラヒドロ化合物はラネーニッケルによる還元
によってその生成中のジヒドロ化合物の更なる過還元に
よって生成されたと考えられる。
このように生成された生成物は純粋の３，４−ジヒドロ
化合物のＮＭＲスペクトルと一致しないＮＭＲがある。
その上、生成物のマススペクトルはジヒドロ化合物に対
して２３１ｍ／ｅの期待されたピークに加えて２３３ｍ
／ｅの解明されていないピークを示した。
氷酢酸中の過酢酸による注意深くコントロールされた酸
化によって、１９８６年４月３０日に出願された関連米
国特許出願第８５８，４６９号の実施例１の生成物のＮ
−フルオロフェニル置換類似体の構造を確認するための
試みもなされた。生じた生成物は２３３ｍ／ｅのマスス
ペクトルピークがないことによって特徴づけられていた
。酸化された生成物の分析はジヒドロ化合物の構造と一
致した。後のスクリーニングにおいてこのように生成さ
れたＮ−フルオロフエニルジヒドロ化合物は実質的な活
性を示さなかった。それゆえ、米国特許出願第８５８，
４６９号の実施例１に記述されたように調製された活性
生成物は実のところジヒドロ化合物とテトラヒドロ化合
物の混合物であって、後者が混合物を特徴づける抗白血
病又は抗腫瘍活性を与えると信じられる。
本願の実施例１で調製された活性生成物もまたジヒドロ
化合物とテトラヒドロ化合物の混合物であって、後者が
混合物を特徴づける抗白血病又は抗腫瘍活性を与えると
信じられる。
本発明はかくして前に３，４−ジヒドロ化合物として特
徴づけられた、相当するテトラヒドロ化合物であって、
抗白血病及び抗腫瘍活性を示すような割合のジヒドロ化
合物とテトラヒドロ化合物の混合物であると信じられる
Ｎ−フエニル−５−ビリミジンカルボフサミドに関する
。
［発明の要約］ 本発明の新規な置換Ｎ−フエニル−５−ビリミジンカル
ボフサミドは下記の式を有する。
［式中 Ｒ１は水素又は上記のような炭化水素残基及びその薬理
学的に受け入れられる付加塩である。１本発明は更に上
記の１．２．３．４−テトラヒドロ化合物（又はその塩
）と下記の式を有する相当する３゜４−ジヒドロ化合物
又はその薬学的に許容し得る付加塩の混合物を含み、 ｃ式中 Ｒ１は上記と同義である］ その割合は混合物が抗白血病及び抗腫瘍活性を示すよう
な割合である。式１のテトラヒドロ化合物、及び式ＩＩ
の相当するジヒドロ化合物との混合物中に少なくとも約
５モル％のテトラヒドロ化合物を含有している混合物は
、かくして以下にもつと完全に記述されるように、国立
癌研究所（ＭＣＩ）の試験の実験計画３ＬＥ３１のｉ、
　ｐ、−移植Ｌ　１２１０白血病に対して生物体中での
活性が見出された。
本発明のテトラヒドロ化合物は付加塩を形成しない。し
かしながら、ジヒドロ化合物（それとともに混合されう
る）はさまざまの薬理学的に許容し得る有機及び無機塩
の付加塩を形成する。付加塩は通常、水、メタノール及
びエタノールのような極性溶媒並びにジエチルエーテル
、ベンゼン、トルエンなどのような非極性溶媒の両方に
比較的不溶性である。それらはジメチルホルムアミド及
びジメチルスルホキシドのような非プロトン溶媒にいく
ぶん溶けやすい。
他方、Ｒ１が炭化水素残基であるとき、それはフラノシ
ル（たとえば、リボフラノシル）、ピラノシル（たとえ
ば、アラビノピラノシル、グルコピラノシル、又はガラ
クトピラノシル）、それらのデオキシ誘導体、又はそれ
らの脂肪族類似体（たとえば、２−とドロキシエトキシ
メチル又は２，３−ジヒドロキシプロピルのような、そ
のアルコキシ及びアルキル部分のおのおのに２〜１２個
の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシアルキル又は
ポリヒドロキシアルキル基）でありうる。ここに使用す
る“炭化水素残基″という術語はピリミジンヌクレオシ
ド又は擬似ヌクレオシド、たとえば、以上に具体的に挙
げた環式及び非環式基の両方を含有する物質を形成する
これらの環式及び非環式基を参照することを意図する。
本発明のＮ−フエニル−５−ビリミジンカルボフサミド
は上記の式Ｉに例をあげて説明した形、又はその互換異
性体の形のどれも存在する可能性がある。理解の容易の
ために、本発明の化合物はただ上記の式に示された形だ
けをここに説明するだけであるが、その異性体又は異性
体混合物を包含することは当業者に理解されるであろう
。
Ｎ−フエニル−５−ビリミジンカルボフサミドは、１９
８５年２月８日に出願された係属中の出願第６９９．７
７６号に記述されているように調製された相当するＮ−
フエニル−２−チオキソ−５−ビリミジンカルボフサミ
ド、ラネーニッケルで還元することによって調製するこ
とが可能である。
本発明の新規化合物は固形及び非固形腫瘍の生長の抑制
と同様に、白血病のような血液の悪性腫瘍の退行を引き
起こすのに有効な細胞障害薬剤である。これらは単独で
又はこれらの目的に対してほかの化学治療薬剤と組合せ
て使用することができる。ここに使用する“退行″及び
“抑制″という術語は治療の不在の疾病の進行と比較さ
れた疾病の悪性度又はほかの現れの生長の停止又は遅延
を包含する。
体重について約１２〜２００　ｍｇ　／　Ｋｇ、好まし
くは約２５〜１００　ｍｇ　／　Ｋｇの範囲の量のマウ
スに対する新規なＮ−フエニル−５−ビリミジンカルボ
フサミドの投与は、白血病の退行を引き起こすために有
効であることが見出された。ほかの大きさ及び種々の哺
乳動物に対する用量の相互関係はＦｒｅｉｒｅｉｃｈ、
　Ｅ。
Ｊｏ等、マウス、ラット、ハムスター、犬、猿及びヒト
における抗癌剤の毒性の定量的比較、ＣａｎｃｅｒＣｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　Ｒｅｇ、　５０　、　Ｎｏ、
　４　、２１９〜２４４．１９６６年５月に記述されて
いる。
もちろん、用量レベルは最適治療応答を与えるために調
整される。たとえば、数回に分割された用量で毎日投与
されてもよく、又は治療の必要性によって示されるよう
に、用量は比例して減少してよい。
活性化合物は非径口に、腹腔内に、静脈内に又は径口的
に適切に投与される。活性化合物の溶液又は分散液はヒ
ドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切
に混合されて、水中で調製することもできる。分散液は
またグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び
その混合物中であるいは油中で調製することができる。
普通の状態の貯蔵及び使用のもとで、これらの調製品は
微生物の生長を予防するために防腐剤を含有していても
よい。
注射可能な用途に対し適切な薬学的な形態は、無菌の水
溶液又は分散液及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の
即席の調製用の無菌の粉末を包含する。そのような用途
に対してその形態は無菌でなければならず、また容易な
注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ　）を与える
ために必要な程度に流体でなければならない。それは製
造及び貯蔵条件のもとて安定でなければならず、また細
菌及び真菌類のような微生物の汚染作用に対して保存が
きかなければならない。
キャリヤーは、たとえば水、エタノール、ポリオール（
たとえばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポ
リエチレングリコールなと）、その適切な混合物、及び
植物油を包含する溶媒又は分散媒質である。適切な流動
性は、たとえばレシチンのようなコーティングの使用に
よって、分散液の場合には必要とする粒径の維持によっ
て、そして界面活性剤の使用によって維持することがで
きる。微生物の作用の予防はさまざまの抗菌剤及び抗か
び剤、たとえばパラベン（ｐａｒａｂｅｎ　）、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールな
どによって保証することができる。多くの場合に、等張
物質、たとえばしよ糖又は塩化ナトリウムを、調剤の形
の中に含ませることが好ましい。注射剤の吸収を延長さ
せるには、その中へ吸収を遅らせる薬剤、たとえばモノ
ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを混合すること
によって達成することができる。
無菌の注射溶液は上に列挙したさまざまなほかの成分と
混合して適当な溶媒中に活性な化合物を混合することに
よって、必要なときは続いて殺菌されたものを濾過する
ことによって調製される。
通常、分散液は殺菌された活性成分を分散媒及びほかの
必要な成分を含有している無菌のビヒクル中へ混合する
ことによって調製される。他方、無菌の粉末が無菌の注
射できる溶液を調製するために使用されるとき、所望の
成分の無菌の、濾過された溶液が真空乾燥又は凍結乾燥
を受け、活性成分にどれでも追加の所望の成分を加えた
粉体を生じることが好ましい。
ここに使用する“薬学的に受け入れられる、実質的に非
毒性のキャリヤー又は賦形剤″は溶媒、分散媒、コーテ
ィング、抗菌剤及び抗がび剤、等張剤及び吸収遅延剤な
どを包含する。薬学的に活性な物質に対するキャリヤー
又は賦形剤としてそのような媒質及び薬剤の使用は当技
術においてよく知られている。どの伝統的な媒質又は薬
剤も活性成分と同時に飲めないか毒性である場合を除い
て、本発明の治療的処方中でのその使用は熟考される。
追加の活性成分も治療組成物中に混合されうる。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位投薬量の
形に本発明の組成物を処方することは有利である。単位
投薬量は、治療されるべき哺乳動物の被験対象に対する
単位の用量として使用するために適切な物理的に分離し
た単位に当てはまる。各単位は必要な薬学的に受け入れ
られるキャリヤーと共同して、所望の治療効果を生じる
ように計算された前もって計算された量の活性物質を含
有する。単位投薬量の形に対する明細事項は（ａ）活性
物質の独特の特性及び達成されるべき特別の治療効果、
及び（ｂ）度を越した細胞障害性の副作用なしに、病的
な状態を有する生きている被験者の疾病の治療に対して
そのような活性物質を調合することに関する当接術に本
来備わっている限度によって指示されそして直接に依存
する。
本発明の５−ビリミジンカルボフサミドによる白血病の
退行又は腫瘍の生長の抑制は、たとえば５もしくは１０
日まで、又はもつと長期間の毎日の投薬の使用によって
達成される可能性がある。複合的な投薬、又はどんな所
望の周期的な基礎に基づく投薬もまた利用することがで
きる。治療的に活性な成分はこのように細胞障害性の度
を越した副作用の不在において白血病又は腫瘍の退行又
はそれ以上の生長の抑制を助けるために十分な量で投薬
される。
［発明を実行するための最善の方法Ｊ ５５−ビリミジンカルボフサミド中で好ましいものはＮ
−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒド
ロキシ−４−オキソ−５−ビリミジンカルボフサミド及
びその３，４−ジヒドロ相当物と一緒に上述の化合物を
含有している混合物である。本発明はこれらの化合物の
調製及び試験を説明する下記の特殊の実施例に関連して
より詳細に記述されるであろう。
実施例１ とＮ−フエニル−１２３４−テトラヒドロ−６−ヒドロ
キシ−４−オキソ−５−ピリミジンカル濃厚アンモニア
水（４００ｍｅ　）と水（４００ｍｆｆ　）の混合物に
（上述の係属出願第６９９，７７６号の実施例１にその
調製が記述されている類似の化合物と同じ方法で調製さ
れた）１３．２ｇの出発物質Ｎ−フエニル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−チオキソ−５−ビリミジンカルボフサミドを添加した
。生じた溶液にラネーニッケルの水系（５０ｇ）スラリ
ーを添加した。懸濁液を４時間かきまぜながらおだやか
に還流させた。それから冷却して生成物と無機物とから
なる固体は稀塩酸で処理した。混合物を濾過し、固体は
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で抽出し、次いで濾過した
。
濾液は稀塩酸で酸性にし、生じた沈殿は水酸化アンモニ
ウム水に再溶解し、活性炭とセライトで精製して、また
稀薄酸で再沈殿させた。固体を収集し、水で洗浄してか
ら乾燥した。
この調製は融点２００〜２０８°Ｃの生成物を５．８ｇ
生じた。この生成物は第１図に示すＮＭＲスペクトルを
示した。そのマススペクトルは２３１ｍ／ｅと２３３ｍ
／ｅに大きなピークを示し、テトラヒドロ及びジヒドロ
化合物の混合物であることを示す、この生成物は３９重
量％のＮ−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−ビリミジンカルボフ
サミドと６１重量％のＮ−フエニル−３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−ビリミジンカルボ
フサミドを含有していることがわかった。
現在まで、１．２．３．４−テトラヒドロ化合物は純粋
な形で生成されたことはなく、そしてその３，４−ジヒ
ドロ相当物と一緒に、上記と類似の反応生成物との混合
物でのみ存在する。
里収皿Ａ の調製 精製されたＮ−フエニル−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−４−オキソ−５−ビリミジンカルボフサミドは
下記のように実施例１の混合物中に含まれている１、　
２．３．４−テトラヒドロ化合物の制御された酸化によ
って調製された。
混合物（２，８ｇ　）を氷酢酸（２５ｍＯ中に懸濁し、
そして過酢酸の４０％酢酸溶液（１０ｍ？　）を添加し
た。
懸濁液は１０分間おだやかに暖めた。大部分の固体が溶
解した後、反応混合物は熱いうちに濾過しそして透明な
溶液を一夜冷却した。黄色の固体が結晶化した。結晶を
収集し、引き続いてＩＣの酢酸とエタノールで洗浄し、
そして乾燥した。（融点は分解しながら２４８°Ｃ１収
率は１．４ｇで５１％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は４．４
８６のピークの痕跡すら示さず、８．３５６のピークと
芳香族多重線のピークとの比は１：５であり、テトラヒ
ドロ化合物の不在を示す。
実施例１の試験化合物の試料をｉ、ｐ、移植Ｌ　１２１
０白血病（Ｊ、　Ｎａｔ’ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ
、　１３　（５）　：　１３２８．１９５３　）に対す
るその化合物の効果を測定するために、ＭＣＩ試験の実
験計画３ＬＥ３１（ＮＣＩ実験計画ｉ、ｉｏｏ　、がん
化学療法報告、パート３．３巻、Ｎｏ、　２　、１９７
２年９月）に従って生物体中で試験した。各試験は６匹
のＤＢＡ　／　２マウスに白血病の細胞の移植を含んで
おり、実験当り一つの性を用い、最小１８ｇの体重の雄
と最小１７ｇの体重の雌を用い、そして実験動物の全て
は３ｇの重量変動範囲内に入っていた。試験化合物は腹
水流体で稀釈した０、１　ｍ？　（服用量当たり１０５
細胞）のｉ、Ｐ−注射によって投与され、腫瘍植え付は
後１日で開始し、そして９日間毎日続けた。
試験動物は秤量され、そして生き残った生物は３０日の
試験期間中規則正しい基準に基づいて記録された。処置
された動物と比較対照動物に対する生存時間の比率（Ｔ
／Ｃ）を百分率で測定した。
試験は服用量レベルを変えて行なった。少なくとも１２
５％に等しい初期Ｔ／Ｃ値が活性を証明するために必要
であり、一方１２５％と等しいか又はそれ以上の再生で
きるＴ／Ｃがそれ以上の研究の正当な理由となる３ＬＥ
３１試験システムで統計的に測定された。１５０％又は
それより高い再生できるＴ／Ｃは意味のある活性と考え
られる。
試験結果は下記の表工に要約する。実施例１の化金物は
３ＬＥ３１試験システムのもとて５０　ｍｇ　／　Ｋｇ
（実施例１）という低い用量で抗白血病活性（Ｔ／Ｃ％
〉１２５％）を示した。
表　　Ｉ Ｌ　１２１０白血病を植え付けられた１、　Ｐ、に対す
る活性前述から、本発明に従って、一つの部類の新規な
５−ピリミジンカルポクサミドが提供され、その構成員
は実質的な細胞障害活性を示し、そして哺乳動物の白血
病及び腫瘍の退行及びｌ又は生長の抑制を引き起こすこ
とがわかるであろう。本発明の治療的に活性な化合物の
、特別な置換と同様に、さまざまな変化が調製及び使用
の方法になされうろことは明白であろう。従って、上述
の開示は説明だけとして解釈されるべきであって、発明
の範囲はここに付は加えられた特許請求の範囲に従って
解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１に記述されたように製造された化合物
の混合物のＮＭＲスペクトルであり、第２図は実施例１
に記述されたように製造された化合物の混合物のマスス
ペクトルであり、第３図は比較例Ａの精製された３、４
−ジヒドロ化合物のＮＭＲスペクトルである。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）の５−ピリミジンカルボクサミド▲数
    式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中 Ｒ＿１は水素；又はフラノシル、ピラノシル、グルコピ
    ラノシル及びガラクトピラノシル基、そのデオキシ誘導
    体、並びにそのアルコキシ及びアルキル部分のおのおの
    に２〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ
    アルキル及びポリヒドロキシアルキル基から成る群から
    選ばれた炭水化物残基である］ と式（II）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中 Ｒ＿１は上記と同義である］ 又その薬学的に許容し得る塩との混合物（化合物 I と
    IIは該混合物が抗白血病又は抗腫瘍活性を示すような割
    合で存在する）と薬学的に受け入れられる、実質的に非
    毒性の担体又は賦形剤との混合物を含むことを特徴とす
    る白血病の退行又は腫瘍の生長の抑制を引き起こす薬学
    的組成物。
  2. （２）化合物 I が化合物 I と化合物IIの混合物に関し
    て少なくとも５モル％の量存在する混合物と薬学的に受
    け入れられる、実質的に非毒性の担体又は賦形剤との混
    合物の有効量を含むことを特徴とする白血病の退行又は
    腫瘍の生長の抑制を引き起こす薬学的組成物。
  3. （３）有効量のＮ−フエニル−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−ピリミジン
    カルボクサミドとＮ−フエニル−３，４−ジヒドロ−６
    −ヒドロキシ−４−オキソ−５−ピリミジンカルボクサ
    ミドの混合物と薬学的に受け入れられる、実質的に非毒
    性の担体又は賦形剤との混合物を含むことを特徴とする
    白血病の退行又は腫瘍の生長の抑制を引き起こす薬学的
    組成物。
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