JPH07107066B2 - 置換インドキノキサリン類 - Google Patents
置換インドキノキサリン類Info
- Publication number
- JPH07107066B2 JPH07107066B2 JP62500757A JP50075787A JPH07107066B2 JP H07107066 B2 JPH07107066 B2 JP H07107066B2 JP 62500757 A JP62500757 A JP 62500757A JP 50075787 A JP50075787 A JP 50075787A JP H07107066 B2 JPH07107066 B2 JP H07107066B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- quinoxaline
- acid
- indolo
- iodine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical class N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- -1 N, N-dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 4
- FPLSGFJELWCFTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 FPLSGFJELWCFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOPKXNNSPIBTKR-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 BOPKXNNSPIBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- QLHRQEBTGOQUDW-UHFFFAOYSA-N 2-(9-chloro-2-methylindolo[2,3-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(Cl)C=C4C3=NC2=C1 QLHRQEBTGOQUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- LCKIWLDOHFUYDV-UHFFFAOYSA-N 6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical class C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4NC3=NC2=C1 LCKIWLDOHFUYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- IJDYPOSTBQMLKE-UHFFFAOYSA-N 2-(7,9-dichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=CC=CC=C4N=C3C2=C1 IJDYPOSTBQMLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMTJKSASESQALZ-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)C)N3)C3=NC2=C1 IMTJKSASESQALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSFZNDDKJOYTBC-UHFFFAOYSA-N 2-(7,9-dichloroindolo[2,3-b]quinoxalin-5-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=C(Cl)C=C(Cl)C=C4C3=NC2=C1 GSFZNDDKJOYTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFBQGAOONYSEM-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CC#N)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 DLFBQGAOONYSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YDUWMXJTLKWJGL-UHFFFAOYSA-N 7,9-dichloro-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=C(Cl)C=C(C=3)Cl)N3)C3=NC2=C1 YDUWMXJTLKWJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLOAFHZTHDLHB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)Cl)N3)C3=NC2=C1 PSLOAFHZTHDLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- MPBRIXMSWIZWQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(9-methylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(C)C=C4C3=NC2=C1 MPBRIXMSWIZWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- MKSGOPYONANXAX-UHFFFAOYSA-N 1-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2C(=O)C MKSGOPYONANXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICDAKOKYPOJPN-UHFFFAOYSA-N 1-n,4-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC=C(C)C=C1N RICDAKOKYPOJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIAHNRWCBYVXCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,9-trichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=C(C=3C(=CC=C(C=3)Cl)N3CC#N)C3=NC2=C1 YIAHNRWCBYVXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJHZYPWLNSFOT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichloroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C1C=C(Cl)C(Cl)=CC1=N2 NPJHZYPWLNSFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWNGGRAYTVDPIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine;2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O.CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1.CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 UWNGGRAYTVDPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVAPVUPAMGYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine;phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O.CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 PRVAPVUPAMGYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJOQTOVHKIEIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 MKJOQTOVHKIEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODGKQGZEVQTQW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCN1C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC=CC=C21 YODGKQGZEVQTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZXFXUHGCXHGB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylpropyl)isoindole-1,3-dione;7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical compound N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCN1C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C2=CC=CC=C21 HBZXFXUHGCXHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLURJWBOXAXBIR-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2CC#N XLURJWBOXAXBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQUUOYXHJSKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-pyrazino[2,3-c]carbazol-6-yl)ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C1=NC=CN=C1C=C2CCN PYQUUOYXHJSKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBXZDGANFMQOF-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromoindolo[2,3-b]quinoxalin-5-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(C)C)C3=NC4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 XNBXZDGANFMQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPRBJCAJXSLFG-UHFFFAOYSA-N 2-(9-bromoindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 GCPRBJCAJXSLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCDOTUUXBYEPN-UHFFFAOYSA-N 2-(9-chloro-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 LWCDOTUUXBYEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHZSOCUYIEBFK-UHFFFAOYSA-N 2-(9-fluoroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(F)C=C4C3=NC2=C1 QTHZSOCUYIEBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBAVFCCPILSCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylacetonitrile 7H-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical compound N1=CC=NC2=CC=C3C(=C12)C=1C=CC=CC1N3.C(#N)CN3C=1C=CC=CC1C=1C3=NC3=CC=CC=C3N1 UBAVFCCPILSCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNBIYLDDMJRCC-UHFFFAOYSA-N 2-indolo[3,2-b]quinoxalin-6-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN)C4=CC=CC=C4C3=NC2=C1 GDNBIYLDDMJRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical compound OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSXRGRLZKVHLW-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)P(O)(O)=O PWSXRGRLZKVHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJZZYYAWHQFJT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethyl]morpholine Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C=2N=C3C=C(C)C(C)=CC3=NC=2N1CCN1CCOCC1 GAJZZYYAWHQFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSUWPSOFQDDNY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-6-nitrosocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound O=NC1(C)C=CC=CC1N ZTSUWPSOFQDDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWHWUNRWBYDAI-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2,3-dimethyl-6h-indolo[3,2-b]quinoxaline Chemical compound N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1N=C1C=C(C)C(C)=CC1=N2 NAWHWUNRWBYDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDWHDVYPVUHDS-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-methyl-6h-indolo[2,3-b]quinoxaline Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=NC4=CC(C)=CC=C4N=C3NC2=C1 SDDWHDVYPVUHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 229930190887 Leptomycin Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- JECOSSASMXAXFV-UHFFFAOYSA-N chloroethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCl JECOSSASMXAXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- YACHGFWEQXFSBS-RJXCBBHPSA-N leptomycin Chemical compound OC(=O)/C=C(C)/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C[C@@H](C)\C=C(/CC)\C=C\[C@@H]1OC(=O)C=C[C@@H]1C YACHGFWEQXFSBS-RJXCBBHPSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MKRZFAUZBYXFCC-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-2-nitrosoaniline Chemical compound CNC1=CC=C(C)C=C1N=O MKRZFAUZBYXFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXPKWZTMGBJDI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(9-bromo-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C(C)C)C(C)C)C4=CC=C(Br)C=C4C3=NC2=C1 ALXPKWZTMGBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical class C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JTFHKOYORZAXSV-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O JTFHKOYORZAXSV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式I: 〔式中、R1は１〜４位および（または）７〜10位におけ
る１個または数個、なるべくは１〜４個の、ハロゲン、
なるべくはBr、４炭素原子以下を有する低級アルキル／
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチ
ル基から選ばれる同様な置換基または異なる置換基を表
わし、 Ｘは基−(CH2)n-R2（式中、R2は含窒素塩基性残基、例
えばNH2，NHR4またはNR5R6（式中、R4,R5およびR6は独
立して低級アルキルまたはシクロアルキルである）を表
わし、ｎは１から４の整数である）であり、そして R3は水素、４炭素原子以下を有する低級アルキル／シク
ロアルキル基を表わす〕を有する新規置換キノキサリン
類、ならびにこれら化合物と酸類との生理学上容認しう
る付加生成物、およびハロゲン付加物、なるベくはヨウ
素、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素との付加物に関す
る。
る１個または数個、なるべくは１〜４個の、ハロゲン、
なるべくはBr、４炭素原子以下を有する低級アルキル／
アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチ
ル基から選ばれる同様な置換基または異なる置換基を表
わし、 Ｘは基−(CH2)n-R2（式中、R2は含窒素塩基性残基、例
えばNH2，NHR4またはNR5R6（式中、R4,R5およびR6は独
立して低級アルキルまたはシクロアルキルである）を表
わし、ｎは１から４の整数である）であり、そして R3は水素、４炭素原子以下を有する低級アルキル／シク
ロアルキル基を表わす〕を有する新規置換キノキサリン
類、ならびにこれら化合物と酸類との生理学上容認しう
る付加生成物、およびハロゲン付加物、なるベくはヨウ
素、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素との付加物に関す
る。
本発明に係る新規置換インドロキノキサリンは高い抗ウ
イルス効果を有し、これら化合物のうちの幾つかは高い
抗癌効果を示す。
イルス効果を有し、これら化合物のうちの幾つかは高い
抗癌効果を示す。
化合物の一つの適当な群は、Ｘが−(CH2)n-R2（式中、R
2は−N(CH3)2であり、ｎは１である）である化合物であ
る。
2は−N(CH3)2であり、ｎは１である）である化合物であ
る。
本発明はまた新規インドロキノキサリン類の製造法にも
関する。これら化合物は6H−インドロ−（2,3−ｂ）−
キノキサリンを残基−CHR3Xを含む反応性化合物と６位
で反応させることによりつくりうる。この反応に適した
溶媒は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、およびジメチルアセトアミドである。６位のア
ルキル化は反応中低温にすると有利になる。前記アルキ
ル化において少量の５−アルキル化5H−インドロ（2,3
−ｂ）キノキサリンが副生成物として生ずる。以前にこ
の型のアルキル化の溶媒としてエタノールが使用された
ことがある。F.Knotz,Sci.Pharm,39,20（1970）,F.Kont
z,W.Wendelin,Sci.Pharm.,43,249（1975）参照。この型
の溶媒を記載の温度で用いると、比較的不利な異性体比
となるのでこの溶媒は不適当である。５−アルキル化物
質は本質的に低活性を示す。
関する。これら化合物は6H−インドロ−（2,3−ｂ）−
キノキサリンを残基−CHR3Xを含む反応性化合物と６位
で反応させることによりつくりうる。この反応に適した
溶媒は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、およびジメチルアセトアミドである。６位のア
ルキル化は反応中低温にすると有利になる。前記アルキ
ル化において少量の５−アルキル化5H−インドロ（2,3
−ｂ）キノキサリンが副生成物として生ずる。以前にこ
の型のアルキル化の溶媒としてエタノールが使用された
ことがある。F.Knotz,Sci.Pharm,39,20（1970）,F.Kont
z,W.Wendelin,Sci.Pharm.,43,249（1975）参照。この型
の溶媒を記載の温度で用いると、比較的不利な異性体比
となるのでこの溶媒は不適当である。５−アルキル化物
質は本質的に低活性を示す。
５−アルキル化生成物は、未アルキル化出発原料と同様
に、もしあつたとしても、適当な溶離剤、例えば塩化メ
チレン／メタノールを用いて、例えばシリカゲル上のク
ロマトフラフイーにより除去できる。この出発原料はイ
サチンとｏ−フエニレンジアミンとの縮合により製造で
きる。もしこの場合に非対称ｏ−フエニレンジアミンを
使用すると、これは例えば１−、２−、３−または４−
モノ置換出発原料の製造に必要であるが、一般に分離困
難な異性体混合物が得られる。これらの困難は、下に示
すようにオキシインドール類と２−ニトロソトルイジン
との縮合によつて6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリ
ンをつくることにより避けられる。Ｒは水素または含窒
素塩基性アルキル残基でよい。置換基としてアミノアル
キル基を有する場合 活性化合物を一段階で製造できる。
に、もしあつたとしても、適当な溶離剤、例えば塩化メ
チレン／メタノールを用いて、例えばシリカゲル上のク
ロマトフラフイーにより除去できる。この出発原料はイ
サチンとｏ−フエニレンジアミンとの縮合により製造で
きる。もしこの場合に非対称ｏ−フエニレンジアミンを
使用すると、これは例えば１−、２−、３−または４−
モノ置換出発原料の製造に必要であるが、一般に分離困
難な異性体混合物が得られる。これらの困難は、下に示
すようにオキシインドール類と２−ニトロソトルイジン
との縮合によつて6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリ
ンをつくることにより避けられる。Ｒは水素または含窒
素塩基性アルキル残基でよい。置換基としてアミノアル
キル基を有する場合 活性化合物を一段階で製造できる。
これら困難を避けるもう一つの方法は、Ｎ−アルキル化
ｏ−フエニレンジアミンを用いることにより５−アルキ
ル化5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリンを得ること
である。次に、５位の置換基は酢酸に溶解した臭化水素
と煮沸することにより除去できる。
ｏ−フエニレンジアミンを用いることにより５−アルキ
ル化5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリンを得ること
である。次に、５位の置換基は酢酸に溶解した臭化水素
と煮沸することにより除去できる。
５−アルキル化5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン
は６−アルキル化6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリ
ンに熱転位させることができる。Ｒはアミノアルキル基
でよい。従つて、この転位反応により活性化合物を製造
する別法が存在することになる。
は６−アルキル化6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリ
ンに熱転位させることができる。Ｒはアミノアルキル基
でよい。従つて、この転位反応により活性化合物を製造
する別法が存在することになる。
インドロキノキサリンの陰イオンは、クロロアセトニト
リルにより容易にアルキル化されて６−ジアノメチルイ
ンドロキノキサリンが得られ、このものは適当な還元に
より６−（２−アミノエチル）インドロキノキサリンに
変換できる。この型の化合物は下に示すようにつくるこ
ともできる： これら塩基は生理学上容認しうる付加化合物、例えば塩
酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、およびハロゲン付加物、
なるべくはヨウ素、一塩化ヨウ素、または一臭化ヨウ素
との付加物に容易に変換できる。
リルにより容易にアルキル化されて６−ジアノメチルイ
ンドロキノキサリンが得られ、このものは適当な還元に
より６−（２−アミノエチル）インドロキノキサリンに
変換できる。この型の化合物は下に示すようにつくるこ
ともできる： これら塩基は生理学上容認しうる付加化合物、例えば塩
酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、およびハロゲン付加物、
なるべくはヨウ素、一塩化ヨウ素、または一臭化ヨウ素
との付加物に容易に変換できる。
本発明に係る化合物のうち非常に興味ある一群は、ホス
ホノアルカン酸、例えばホスホノギ酸、ホスホノ酢酸、
ホスホノプロピオン酸、ホスホノグリコール酸、および
ホスホノ酪酸、およびこれらのＯ−アセチル誘導体と式
Ｉのインドロキノキサリンとの間の付加物である。この
最後にあげた付加物が関心を引くのは、これら化合物自
体が抗ウイルス性であり、そしてDNAウイルスの生活サ
イクルを異なる仕方で妨害するからである。このよう
に、ホスホノ酢酸およびホスホノギ酸がヘルペスウイル
スに対して活性があることは公知である。Applied Micr
obiology,26巻,3号,1973年９月,Shipkowitz等，「Suppr
ession of Herpes Simplex Virus Infection by Phosph
onoacetic Acid」,264〜267頁;Biochemistry,15巻,2号,
1976年,S.Leinbach等，「Mechanism of Phosphonoaceta
te Inhibition of Herpesvirus-Induced DNA Polymeras
e」,426〜430頁;Antiviral Research,I（1981）,A.Lars
sonおよびB.berg,「Selective Inhibition of Herpes
virus DNA Synthesis by Foscarnet,55〜62頁;J.gen.Vi
rol.,45,（1979）,Bo SundquistおよびBo berg「Phos
phonoformate Inhibits Reverse Transcriptase」,273
〜281頁参照。
ホノアルカン酸、例えばホスホノギ酸、ホスホノ酢酸、
ホスホノプロピオン酸、ホスホノグリコール酸、および
ホスホノ酪酸、およびこれらのＯ−アセチル誘導体と式
Ｉのインドロキノキサリンとの間の付加物である。この
最後にあげた付加物が関心を引くのは、これら化合物自
体が抗ウイルス性であり、そしてDNAウイルスの生活サ
イクルを異なる仕方で妨害するからである。このよう
に、ホスホノ酢酸およびホスホノギ酸がヘルペスウイル
スに対して活性があることは公知である。Applied Micr
obiology,26巻,3号,1973年９月,Shipkowitz等，「Suppr
ession of Herpes Simplex Virus Infection by Phosph
onoacetic Acid」,264〜267頁;Biochemistry,15巻,2号,
1976年,S.Leinbach等，「Mechanism of Phosphonoaceta
te Inhibition of Herpesvirus-Induced DNA Polymeras
e」,426〜430頁;Antiviral Research,I（1981）,A.Lars
sonおよびB.berg,「Selective Inhibition of Herpes
virus DNA Synthesis by Foscarnet,55〜62頁;J.gen.Vi
rol.,45,（1979）,Bo SundquistおよびBo berg「Phos
phonoformate Inhibits Reverse Transcriptase」,273
〜281頁参照。
インドロキノキサリン類と酸類との単離された付加物を
使用する代りに、インドロキノキサリンと酸とから直接
つくられた混合物も使用できることは勿論である。
使用する代りに、インドロキノキサリンと酸とから直接
つくられた混合物も使用できることは勿論である。
本発明に係る化合物は下記試験からわかる通り高い抗癌
効果をもつ。これら試験は本発明に係る置換インドロキ
ノキサリン類に対する抗腫瘍効果を示すものである。
効果をもつ。これら試験は本発明に係る置換インドロキ
ノキサリン類に対する抗腫瘍効果を示すものである。
６−位に含窒素塩基性残基をもたないインドロキノキサ
リンは文献に記載されている。Katagiri,K.等,Shionogi
Kenkyosho Nempo 16（1966）,52〜57頁参照。前記文献
には６−アセチルインドロキノキサリンが記載されてい
る。しかし、６位に含窒素塩基性残基をもたないインド
ロキノキサリン類はウイルスおよび（または）癌に対し
て何ら効果を示さず、示されたフアージの抑制は重要な
意味をもつ程ではなかつた。
リンは文献に記載されている。Katagiri,K.等,Shionogi
Kenkyosho Nempo 16（1966）,52〜57頁参照。前記文献
には６−アセチルインドロキノキサリンが記載されてい
る。しかし、６位に含窒素塩基性残基をもたないインド
ロキノキサリン類はウイルスおよび（または）癌に対し
て何ら効果を示さず、示されたフアージの抑制は重要な
意味をもつ程ではなかつた。
Knotz（上記参照）は、インドロキノキサリンがある種
の細菌に対して効果をもつことを示したが、この効果は
現在使用されている製剤の示す効果より明らかに低い。
Knotzは、ウイルスに対しても腫瘍に対しても記載のイ
ンドロキノキサリンの効果の研究を報告したことがな
い。このことから考えて、本発明に係る化合物が示した
効果は非常に予想外である。
の細菌に対して効果をもつことを示したが、この効果は
現在使用されている製剤の示す効果より明らかに低い。
Knotzは、ウイルスに対しても腫瘍に対しても記載のイ
ンドロキノキサリンの効果の研究を報告したことがな
い。このことから考えて、本発明に係る化合物が示した
効果は非常に予想外である。
下記の試験において、本発明に係る２種の置換インドロ
キノキサリン、即ち B196＝９−ブロモ−６（N,N−ジメチルアミノエチル）
−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン。HCl, B219＝上記化合物の2,3−ジメチル誘導体 を使用した。
キノキサリン、即ち B196＝９−ブロモ−６（N,N−ジメチルアミノエチル）
−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン。HCl, B219＝上記化合物の2,3−ジメチル誘導体 を使用した。
癌細胞を用いた試験法 Burkittリンパ腫細胞をGeorg Klein教授、カロリンスカ
研究所から得た。HeHr1−細胞は細胞表面にEpstein-Bar
rウイルス抗原を含むのに対し、Raji細胞は同じ抗原を
核に含む。これら細胞をRPMI1640培地中、胎児仔牛血清
15％、グルタミン2mM、ペニシリン200mg/l、およびスト
レプトマイシン200mg/lの存在下で培養したL1210細胞
（マウス白血病）はMiklos Degr博士、リシヨスピタ
レツト、オスロから得た。これら細胞は10％馬血清を含
むRPMI1640培地で培養した。
研究所から得た。HeHr1−細胞は細胞表面にEpstein-Bar
rウイルス抗原を含むのに対し、Raji細胞は同じ抗原を
核に含む。これら細胞をRPMI1640培地中、胎児仔牛血清
15％、グルタミン2mM、ペニシリン200mg/l、およびスト
レプトマイシン200mg/lの存在下で培養したL1210細胞
（マウス白血病）はMiklos Degr博士、リシヨスピタ
レツト、オスロから得た。これら細胞は10％馬血清を含
むRPMI1640培地で培養した。
結果 行なわれた試験の結果を第１図、第２図および第３図に
グラフで示す。この図面において、 第１図は、ヨードデオキシウリジン（IDU）存在下Burki
ttリンパ腫細胞の２株の発育を示し、 第２図はHeHr1−細胞に対するB196の効果を示し、第３
図はRaji−細胞に対するB196の効果を示す。
グラフで示す。この図面において、 第１図は、ヨードデオキシウリジン（IDU）存在下Burki
ttリンパ腫細胞の２株の発育を示し、 第２図はHeHr1−細胞に対するB196の効果を示し、第３
図はRaji−細胞に対するB196の効果を示す。
第１図は、HeHr1−細胞がヨードデオキシウリジン（公
知の抗ヘルペス化合物）に敏感であるのに対しRaji細胞
はそうでないことを示す。第２図および第３図はこれら
細胞両方の型がインドロキノキサリン誘導体（B196）存
在下で迅速に殺されることを示す。また、骨形成肉腫細
胞と巨態腫瘍細胞（T4株）は1mg/lで６日間の試験後そ
れらの発育が90％まで抑制された。
知の抗ヘルペス化合物）に敏感であるのに対しRaji細胞
はそうでないことを示す。第２図および第３図はこれら
細胞両方の型がインドロキノキサリン誘導体（B196）存
在下で迅速に殺されることを示す。また、骨形成肉腫細
胞と巨態腫瘍細胞（T4株）は1mg/lで６日間の試験後そ
れらの発育が90％まで抑制された。
マウスを用いる実験も行なつた。LD50は腹腔内では1000
mg/kgまた血管内では約100mg/kgのオーダーである。20
匹のマウスに500万個のマウス腹水腫瘍細胞を腹腔内接
種した。80mg/kgのB219を10日間毎日投与した。処理後2
2日で２匹が死亡し、全試験期間（３ケ月）に８匹のマ
ウスが生き残つた。対照動物は全部が死んだ。
mg/kgまた血管内では約100mg/kgのオーダーである。20
匹のマウスに500万個のマウス腹水腫瘍細胞を腹腔内接
種した。80mg/kgのB219を10日間毎日投与した。処理後2
2日で２匹が死亡し、全試験期間（３ケ月）に８匹のマ
ウスが生き残つた。対照動物は全部が死んだ。
マウスで腹水リンパ腫細胞を用いる二つの実験におい
て、第一の実験では延命時間50.9日また第二の実験では
45.6日が得られた。対照に対する延命時間はそれぞれ1
6.2日および16.1日であつた。
て、第一の実験では延命時間50.9日また第二の実験では
45.6日が得られた。対照に対する延命時間はそれぞれ1
6.2日および16.1日であつた。
国立癌研究所（National Cancer Institute）（USA）で
試験した場合、マウスL1210について統計学的に確証を
得た効果が得られた。
試験した場合、マウスL1210について統計学的に確証を
得た効果が得られた。
本発明に係る置換インドロキノキサリン類は高い抗ウイ
ルス効果も有する。国立癌研究所で行なわれた試験で、
組織培養においてHTLV−３−ウイルスに対し強い効果が
1mg/lといつた低濃度で示された。下記の試験からわか
る通り、本インドロキノキサリン類はヘルペス シンプ
レツクスウイルスの１型および２型両方に対し高い抗ウ
イルス効果を有する。
ルス効果も有する。国立癌研究所で行なわれた試験で、
組織培養においてHTLV−３−ウイルスに対し強い効果が
1mg/lといつた低濃度で示された。下記の試験からわか
る通り、本インドロキノキサリン類はヘルペス シンプ
レツクスウイルスの１型および２型両方に対し高い抗ウ
イルス効果を有する。
ウイルスに対する試験法 ウイルス株はNational Bacteriological Laboratory,ス
トツクホルムから得た。ヘルペス シンプレツクス１型
および２型ウイルスをマウス脳内に通過させた。マウス
の実験に生後２〜３週の雄マウスを用いた。脳内感染は
眼の上3mmのところに約3mmの深さまで注射器を導入する
ことにより行なつた。ウイルス浮遊液0.03mlを一方の眼
の上に注射し、物質を他の眼の上に注射した。対照群は
一方においては生理食塩水をまた他方ではウイルス浮遊
液を注射することにより得た。
トツクホルムから得た。ヘルペス シンプレツクス１型
および２型ウイルスをマウス脳内に通過させた。マウス
の実験に生後２〜３週の雄マウスを用いた。脳内感染は
眼の上3mmのところに約3mmの深さまで注射器を導入する
ことにより行なつた。ウイルス浮遊液0.03mlを一方の眼
の上に注射し、物質を他の眼の上に注射した。対照群は
一方においては生理食塩水をまた他方ではウイルス浮遊
液を注射することにより得た。
組織培養実験はヒト羊膜AV3−細胞を用いて行なつた。
これら細胞をEarles塩溶液および仔牛血清10％を含むEa
gles培地中ガラス管（12×100mm）で培養した。細胞の
完全に発育した均一層を含む管をウイルス（0.15ml）で
感染させ、これらウイルスを37℃で１時間細胞に吸着さ
せた。管を培地中に溶かした物質で感染前の24時間およ
び０時間に処理した。実験中一貫して試験物質を含む培
地を２日目毎に取替えた。各試験において、細胞病原性
効果に約50％減少が達成されるように（ED50）試験物質
の濃度系列を同時に調べた。
これら細胞をEarles塩溶液および仔牛血清10％を含むEa
gles培地中ガラス管（12×100mm）で培養した。細胞の
完全に発育した均一層を含む管をウイルス（0.15ml）で
感染させ、これらウイルスを37℃で１時間細胞に吸着さ
せた。管を培地中に溶かした物質で感染前の24時間およ
び０時間に処理した。実験中一貫して試験物質を含む培
地を２日目毎に取替えた。各試験において、細胞病原性
効果に約50％減少が達成されるように（ED50）試験物質
の濃度系列を同時に調べた。
ウイルス実験の結果 調べたすべての合成化合物に対し組織培養実験でED50は
0.5〜2mg/lであつた。
0.5〜2mg/lであつた。
行なわれたウイルス実験の結果を第４図および第５図に
グラフで示す。図面において、 第４図はB196の抗ウイルス性に及ぼす透析の効果を示
す。
グラフで示す。図面において、 第４図はB196の抗ウイルス性に及ぼす透析の効果を示
す。
第５図はB196の二つの異なる濃度を用いてインキユベー
シヨンした後のHSV1−ウイルスの不活性化対時間を示
す。
シヨンした後のHSV1−ウイルスの不活性化対時間を示
す。
第４図に示した実験では、種々な濃度のＢ−196をヘル
ペス シンプレツクス１型と混合し、透析時直ちに、ま
た４℃で一晩透析後にマウスに脳内注射した。対照群に
生存動物は記録されなかつた。
ペス シンプレツクス１型と混合し、透析時直ちに、ま
た４℃で一晩透析後にマウスに脳内注射した。対照群に
生存動物は記録されなかつた。
第４図はもし注射前にウイルスをB196と混合すると生存
率が劇的に改善されることを示す。生存率は０から100
％に増加する。ウイルス−物質混合物を注射前に透析に
かけても効果は殆ど同等に顕著である。このことは多分
物質とウイルス粒子との間の直接相互作用を示すのであ
ろう（第４図）。
率が劇的に改善されることを示す。生存率は０から100
％に増加する。ウイルス−物質混合物を注射前に透析に
かけても効果は殆ど同等に顕著である。このことは多分
物質とウイルス粒子との間の直接相互作用を示すのであ
ろう（第４図）。
この考えは、ウイルスと物質を一緒にインキユベーシヨ
ンし、種々な時間後にマウスに注射するという実験によ
り支持される。
ンし、種々な時間後にマウスに注射するという実験によ
り支持される。
第５図に示した実験においては、二つの濃度のＢ−196
（75および150μg/ml）をヘルペス シンプレツクスウ
イルス１型と４℃で種々な時間インキユベーシヨンし、
混合物の感染力をマウスにおける脳内注射により測定し
た。対照ウイルスを同じ時間４℃でインキユベーシヨン
した。これら群に生存動物は記録されなかつた。
（75および150μg/ml）をヘルペス シンプレツクスウ
イルス１型と４℃で種々な時間インキユベーシヨンし、
混合物の感染力をマウスにおける脳内注射により測定し
た。対照ウイルスを同じ時間４℃でインキユベーシヨン
した。これら群に生存動物は記録されなかつた。
第５図はウイルスが物質存在下で徐々に不活性化される
ことをはつきり示している。
ことをはつきり示している。
本発明に係る他の化合物についての若干の結果を表１に
示す。
示す。
本発明を下記の例により更に説明する： 例１ 2,3−ジメチル−９−ブロモ−6H−インドロ（2,3−ｂ）
キノキサリン ５−ブロモイサチン22.6g（0.1モル）、4,5−ジメチル
−ｏ−フエニレンジアミン15.0g（0.11モル）および酢
酸400mlの混合物を４時間還流下に煮沸する。冷却後、
生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。
収量29g（89％）。ピリジンから再結晶し、融点319〜32
2℃を示す針状結晶を得る。
キノキサリン ５−ブロモイサチン22.6g（0.1モル）、4,5−ジメチル
−ｏ−フエニレンジアミン15.0g（0.11モル）および酢
酸400mlの混合物を４時間還流下に煮沸する。冷却後、
生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。
収量29g（89％）。ピリジンから再結晶し、融点319〜32
2℃を示す針状結晶を得る。
相当する方法で下記の関連中間体がつくられる： R1置換基 融点℃ ２−CH3 297-300 ２−OCH3 324-327 ３−OCH3 284-287 ３−COOH 360 ９−Ｆ 302-304 ９−Cl 322-324 ９−Br 338-340 ９−Ｉ 354-356 2,3−ジ−CH3 347-350 ２−CH3,9−Cl 340-342 ２−CH3,9−Br 347-350 ９−CH3 247-249 3,9−ジ−Cl 328-330 7,9−ジ−Cl 302-303 2,3−ジ−CH3,9−Cl 331-334 2,3−ジ−Cl 342-345 2,3,9−トリ−Cl 362-365 2,3,7,8−テトラ−Cl 402-404 2,3−ジCl,7,8−ジOCH3 382-384 例２ ２−メチル−９−クロロ−6H−インドロ（2,3−ｂ）キ
ノキサリン ５−クロロインドール1.68g（0.01モル）および２−ニ
トロソ−Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン1.50g（0.01モ
ル）の酢酸10ml中の溶液を１時間還流下に煮沸する。最
後に臭化水素を導入し、混合物を更に２時間煮沸する。
冷却後、これを水中に注ぐ。乾燥した反応生成物を酢酸
から再結晶する。収量2.0g（75％）、融点340〜343℃。
ノキサリン ５−クロロインドール1.68g（0.01モル）および２−ニ
トロソ−Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン1.50g（0.01モ
ル）の酢酸10ml中の溶液を１時間還流下に煮沸する。最
後に臭化水素を導入し、混合物を更に２時間煮沸する。
冷却後、これを水中に注ぐ。乾燥した反応生成物を酢酸
から再結晶する。収量2.0g（75％）、融点340〜343℃。
例３ ２−メチル−９−ブロモ−6H−インドロ（2,3−ｂ）キ
ノキサリン ５−ブロモイサチン2.26g（0.01モル）と２−アミノ−
Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン1.36g（0.01モル）の酢酸1
5ml中の溶液を45分間還流煮沸する。最後に臭化水素を
導入し、混合物を更に２時間煮沸する。冷却後これを水
中に注ぐ。乾燥した反応生成物を酢酸から再結晶する。
収量2.3g（74％）、融点347〜350℃。
ノキサリン ５−ブロモイサチン2.26g（0.01モル）と２−アミノ−
Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン1.36g（0.01モル）の酢酸1
5ml中の溶液を45分間還流煮沸する。最後に臭化水素を
導入し、混合物を更に２時間煮沸する。冷却後これを水
中に注ぐ。乾燥した反応生成物を酢酸から再結晶する。
収量2.3g（74％）、融点347〜350℃。
例４ ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン ジメチルホルムアミド400ml中N,N−ジメチルアミノ−２
−クロロエタン−HCl15.9g（0.11モル）の溶液に、水素
化ナトリウム5.38g（0.22モル）を30℃で窒素下に加
え、よくかきまぜる。約５分後、23.3g（0.10モル）の
９−メチル−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリンを
少しずつ加える。混合物を透明溶液が得られるまで30℃
でかきまぜる。30℃で24時間後、溶媒を室温で真空下に
留去し、残留物を水洗により精製する。粗製生成物を乾
燥し、酢酸メチルに溶かす。−30℃に冷却すると橙黄色
の結晶が得られる。収量21.1g（70％）、融点118〜120
℃。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン ジメチルホルムアミド400ml中N,N−ジメチルアミノ−２
−クロロエタン−HCl15.9g（0.11モル）の溶液に、水素
化ナトリウム5.38g（0.22モル）を30℃で窒素下に加
え、よくかきまぜる。約５分後、23.3g（0.10モル）の
９−メチル−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリンを
少しずつ加える。混合物を透明溶液が得られるまで30℃
でかきまぜる。30℃で24時間後、溶媒を室温で真空下に
留去し、残留物を水洗により精製する。粗製生成物を乾
燥し、酢酸メチルに溶かす。−30℃に冷却すると橙黄色
の結晶が得られる。収量21.1g（70％）、融点118〜120
℃。
相当する方法で下記の化合物がつくられる： 2,3−ジメチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 融点138〜140℃。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 融点138〜140℃。
7,9−ジクロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 融点187〜189℃。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 融点187〜189℃。
例５ ９−クロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl N,N−ジメチルアミノ−２−クロロエタン−HCl15.9g
（0.11モル）を溶解した乾燥ジメチルスルホキシド600m
lに水素化ナトリウム5.38g（0.22モル）を30℃で窒素下
によくかきまぜながら加える。約５分後、９−クロロ−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン5.4g（0.10モ
ル）を加える。混合物を透明溶液が得られるまで40℃で
かきまぜる。最後に40℃で３時間加熱を行なう。溶媒を
真空で室温において留去し、残留物を２％沸騰塩酸に溶
かす。冷えると塩酸塩が沈殿する。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl N,N−ジメチルアミノ−２−クロロエタン−HCl15.9g
（0.11モル）を溶解した乾燥ジメチルスルホキシド600m
lに水素化ナトリウム5.38g（0.22モル）を30℃で窒素下
によくかきまぜながら加える。約５分後、９−クロロ−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン5.4g（0.10モ
ル）を加える。混合物を透明溶液が得られるまで40℃で
かきまぜる。最後に40℃で３時間加熱を行なう。溶媒を
真空で室温において留去し、残留物を２％沸騰塩酸に溶
かす。冷えると塩酸塩が沈殿する。
相当する方法で、一般式に属する下記化合物の塩酸塩が
つくられる。別法として、粗製乾燥塩基をアセトンに溶
かし、塩化水素を導入して塩素塩を沈殿させることがで
きる。
つくられる。別法として、粗製乾燥塩基をアセトンに溶
かし、塩化水素を導入して塩素塩を沈殿させることがで
きる。
例６ 2,3−ジメチル−９−ブロモ−６−（N,N−ジメチルアミ
ノエチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン 35℃に保つた乾燥ジメチルスルホキシド600ml中水素化
ナトリウム5.38g（0.22モル）の懸濁液に、2,3−ジメチ
ル−９−ブロモ−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリ
ン32.6g（0.10モル）を窒素下によくかきまぜながら加
える。添加終了後30分おいてからN,N−ジメチルアミノ
−２−クロロエタン−HCl15.9g（0.11モル）を35℃で加
える。混合物を35℃で４時間かきまぜてから溶媒を室温
で真空下に留去する。残留物を水で浸出後酢酸メチルに
溶かし、−30℃まで徐冷すると塩基が晶出する。収量22
g（55％）、融点146〜147℃。
ノエチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン 35℃に保つた乾燥ジメチルスルホキシド600ml中水素化
ナトリウム5.38g（0.22モル）の懸濁液に、2,3−ジメチ
ル−９−ブロモ−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリ
ン32.6g（0.10モル）を窒素下によくかきまぜながら加
える。添加終了後30分おいてからN,N−ジメチルアミノ
−２−クロロエタン−HCl15.9g（0.11モル）を35℃で加
える。混合物を35℃で４時間かきまぜてから溶媒を室温
で真空下に留去する。残留物を水で浸出後酢酸メチルに
溶かし、−30℃まで徐冷すると塩基が晶出する。収量22
g（55％）、融点146〜147℃。
相当する方法で下記の化合物がつくられる： 2,3−ジメチル−９−ブロモ−６−（N,N−ジイソプロピ
ルアミノエチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサ
リン、融点121〜123℃。
ルアミノエチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサ
リン、融点121〜123℃。
９−フルオロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6
H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点101〜102
℃。
H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点101〜102
℃。
2,3−ジメチル−９−ブロモ−６−（モルホリノエチ
ル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点208
〜210℃。
ル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点208
〜210℃。
例７ 7,9−ジクロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl N,N−ジメチルアミノ−２−クロロエタンHCl7.95g（0.0
55モル）を溶解した乾燥ジメチルスルホキシド300mlに
水素化ナトリウム2.64g（0.11モル）を30℃で窒素下に
よくかきまぜながら加える。約５分後、7,9−ジクロロ
−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン14.4g（0.05モ
ル）を加える。透明溶液が得られるまで混合物を50℃で
かきまぜる。最後に加熱を60℃で３時間行う。溶媒を室
温で真空下に留去し、残留物を水で浸出後メタノールに
溶かす。次に、粗製塩基混合物を溶離剤としてメタノー
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけ、
下記の化合物を記載の順序で得る：僅かな量の未反応7,
9−ジクロロ−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、
7,9−ジクロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、そして最後に
7,9−ジクロロ−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン（22％）。乾燥
した６−置換塩基をアセトンに溶かし、塩化水素の導入
により塩酸塩を沈殿させる。収量7g（39％）、融点254
〜257℃。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl N,N−ジメチルアミノ−２−クロロエタンHCl7.95g（0.0
55モル）を溶解した乾燥ジメチルスルホキシド300mlに
水素化ナトリウム2.64g（0.11モル）を30℃で窒素下に
よくかきまぜながら加える。約５分後、7,9−ジクロロ
−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン14.4g（0.05モ
ル）を加える。透明溶液が得られるまで混合物を50℃で
かきまぜる。最後に加熱を60℃で３時間行う。溶媒を室
温で真空下に留去し、残留物を水で浸出後メタノールに
溶かす。次に、粗製塩基混合物を溶離剤としてメタノー
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけ、
下記の化合物を記載の順序で得る：僅かな量の未反応7,
9−ジクロロ−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、
7,9−ジクロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、そして最後に
7,9−ジクロロ−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン（22％）。乾燥
した６−置換塩基をアセトンに溶かし、塩化水素の導入
により塩酸塩を沈殿させる。収量7g（39％）、融点254
〜257℃。
例８ ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル−6H−
インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl ナトリウム5.06g（0.22モル）を乾燥エタノール550mlに
溶かし、N,N−ジメチルアミノ−２−クロロエタン−HCl
15.9g（0.11モル）、続いて９−メチル−6H−インドロ
（2,3−ｂ）キノキサリン23.3g（0.10モル）を加える。
混合物を４時間煮沸し、冷却し、濾過する。最後に濾液
を２％温塩酸中で濃縮する。徐冷すると塩酸塩が黄色結
晶として得られる。収量21g（62％）、融点240〜242
℃。
インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl ナトリウム5.06g（0.22モル）を乾燥エタノール550mlに
溶かし、N,N−ジメチルアミノ−２−クロロエタン−HCl
15.9g（0.11モル）、続いて９−メチル−6H−インドロ
（2,3−ｂ）キノキサリン23.3g（0.10モル）を加える。
混合物を４時間煮沸し、冷却し、濾過する。最後に濾液
を２％温塩酸中で濃縮する。徐冷すると塩酸塩が黄色結
晶として得られる。収量21g（62％）、融点240〜242
℃。
例９ ９−クロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl ナトリウム5.06g（0.22モル）を300mlの２−メトキシエ
タノールに溶かし、N,N−ジメチルアミノ−２−クロロ
エタン−HCl15.9g（0.11モル）、続いて９−クロロ−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン25.4g（0.10モル）
を加える。混合物を100℃で３時間加熱し、冷却し、濾
過する。濾液を濃縮し、水中に注ぐ。得られた粗製塩基
を濾別し、水洗し、溶離剤としてメタノールを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにかける。精製塩基を
乾燥後アセトンに溶かす。かきまぜながら濃塩酸をゆつ
くり滴下することにより塩酸塩を沈殿させる。収量23.2
g（66％）、融点243〜246℃。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−HCl ナトリウム5.06g（0.22モル）を300mlの２−メトキシエ
タノールに溶かし、N,N−ジメチルアミノ−２−クロロ
エタン−HCl15.9g（0.11モル）、続いて９−クロロ−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン25.4g（0.10モル）
を加える。混合物を100℃で３時間加熱し、冷却し、濾
過する。濾液を濃縮し、水中に注ぐ。得られた粗製塩基
を濾別し、水洗し、溶離剤としてメタノールを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにかける。精製塩基を
乾燥後アセトンに溶かす。かきまぜながら濃塩酸をゆつ
くり滴下することにより塩酸塩を沈殿させる。収量23.2
g（66％）、融点243〜246℃。
例10 ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ICl ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン3.04g（0.01モル）
をメタノール50mlに溶かす。塩化ヨウ素1.62g（0.01モ
ル）を加え、混合物を15分間煮沸する。冷却後、生じた
結晶を吸引濾過し、4.1g（87％）を得る。融点101〜103
℃。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ICl ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン3.04g（0.01モル）
をメタノール50mlに溶かす。塩化ヨウ素1.62g（0.01モ
ル）を加え、混合物を15分間煮沸する。冷却後、生じた
結晶を吸引濾過し、4.1g（87％）を得る。融点101〜103
℃。
相当する方法で、下記化合物がつくられる： 2,3−ジメチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ICl、融点183
〜185℃。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ICl、融点183
〜185℃。
例11 ９−メチル−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−5H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン （N,N−ジメチルアミノエチル）−ｏ−フエニレンジア
ミン1.79g（0.01モル）と５−メチルイサチン1.61g（0.
01モル）とを酢酸25ml中で30分間煮沸する。反応溶液を
減圧下に濃縮し、次に５％水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にする。沈殿した塩基を洗浄し、乾燥し、メタノ
ール／水から再結晶する。収量2.2g（76％）、融点150
〜152℃。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン （N,N−ジメチルアミノエチル）−ｏ−フエニレンジア
ミン1.79g（0.01モル）と５−メチルイサチン1.61g（0.
01モル）とを酢酸25ml中で30分間煮沸する。反応溶液を
減圧下に濃縮し、次に５％水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にする。沈殿した塩基を洗浄し、乾燥し、メタノ
ール／水から再結晶する。収量2.2g（76％）、融点150
〜152℃。
相当する方法で、下記化合物がつくられる。
９−ブロモ−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−5H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点152〜154
℃。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点152〜154
℃。
7,9−ジクロロ−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点180〜182
℃。
5H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点180〜182
℃。
例12 ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン ９−メチル−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−5H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン3.04g（0.01モル）
を250℃に２時間加熱する。反応混合物をメタノールに
溶かし、溶離剤としてメタノールを使用するシリカゲル
上のクロマトグラフイーにかけ、下記成分を記載の順序
で得る： ９−メチルインドロ（2,3−ｂ）キノキサリンおよび ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、および最後に僅
かな量の未反応出発原料。
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン ９−メチル−５−（N,N−ジメチルアミノエチル）−5H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン3.04g（0.01モル）
を250℃に２時間加熱する。反応混合物をメタノールに
溶かし、溶離剤としてメタノールを使用するシリカゲル
上のクロマトグラフイーにかけ、下記成分を記載の順序
で得る： ９−メチルインドロ（2,3−ｂ）キノキサリンおよび ９−メチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、および最後に僅
かな量の未反応出発原料。
６−置換化合物収量1.1g（36％）、融点118〜120℃。
相当する方法で下記化合物がつくられる： 2,3−ジメチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点138〜140
℃。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点138〜140
℃。
7,9−ジクロロ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点187〜189
℃。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点187〜189
℃。
例13 ６−シアノメチル−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサ
リン インドロキノキサリン（10.95g）を窒素下で乾燥ジメチ
ルスルホキシド（150ml）に溶かし、水素化ナトリウム
（1.3g）をよくかきまぜながら35℃で加える。水素ガス
発生終了後（約30分）、クロロアセトニトリル（4.0g）
を20℃でかきまぜながら滴下する。この温度で１日後、
水（20ml）を加え、生じた純粋な６−シアノメチル−イ
ンドロキノキサリンの結晶（8.9g）を吸引濾過し、メタ
ノール続いて水で洗浄する。母液を大量の水に注ぎ、生
じた沈殿を乾燥し、溶離剤として塩化メチレン／メタノ
ールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーにより
精製する。この方法で更に3.0gの６−シアノメチル−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリンが得られる。従つ
て、合計収量は11.9g（92％）となる。融点231〜232
℃。
リン インドロキノキサリン（10.95g）を窒素下で乾燥ジメチ
ルスルホキシド（150ml）に溶かし、水素化ナトリウム
（1.3g）をよくかきまぜながら35℃で加える。水素ガス
発生終了後（約30分）、クロロアセトニトリル（4.0g）
を20℃でかきまぜながら滴下する。この温度で１日後、
水（20ml）を加え、生じた純粋な６−シアノメチル−イ
ンドロキノキサリンの結晶（8.9g）を吸引濾過し、メタ
ノール続いて水で洗浄する。母液を大量の水に注ぎ、生
じた沈殿を乾燥し、溶離剤として塩化メチレン／メタノ
ールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーにより
精製する。この方法で更に3.0gの６−シアノメチル−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリンが得られる。従つ
て、合計収量は11.9g（92％）となる。融点231〜232
℃。
相当する方法で下記化合物がつくられる： 2,3−ジクロロ−６−シアノメチル−6H−インドロ（2,3
−ｂ）キノキサリン、融点258〜260℃。
−ｂ）キノキサリン、融点258〜260℃。
2,3−ジメチル−６−シアノメチル−6H−インドロ（2,3
−ｂ）キノキサリン、融点244〜246℃。
−ｂ）キノキサリン、融点244〜246℃。
2,3,9−トリクロロ−６−シアノメチル−6H−インドロ
（2,3−ｂ）キノキサリン、融点296〜298℃。
（2,3−ｂ）キノキサリン、融点296〜298℃。
2,3−ジメチル−９−クロロ−６−シアノメチル−6H−
インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点286〜288℃。
インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、融点286〜288℃。
例14 ６−（２−アミノエチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）
キノキサリン・HCl ６−シアノメチル−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサ
リン（2.58g）をテトラヒドロフラン（40ml）中で水素
化アルミニウムリチウム（0.60g）と６時間還流加熱
し、次に注意深く水（2ml）を滴下する。１時間かきま
ぜ後、固体物質を分離除去し、残りを濃縮する。残留物
を乾燥エーテルに溶かし、塩化水素を加えて塩基を塩酸
塩として沈殿させる。収量1.40g（47％）、融点280〜28
2℃。
キノキサリン・HCl ６−シアノメチル−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサ
リン（2.58g）をテトラヒドロフラン（40ml）中で水素
化アルミニウムリチウム（0.60g）と６時間還流加熱
し、次に注意深く水（2ml）を滴下する。１時間かきま
ぜ後、固体物質を分離除去し、残りを濃縮する。残留物
を乾燥エーテルに溶かし、塩化水素を加えて塩基を塩酸
塩として沈殿させる。収量1.40g（47％）、融点280〜28
2℃。
例15 ６−（３−フタルイミドプロピル）−6H−インドロ（2,
3−ｂ）キノキサリン インドロキノキサリンを乾燥ジメチルスルホキシド（18
0ml）に溶かし、水素化ナトリウム（1.3g）を35℃でよ
くかきまぜながら加える。水素ガス発生終了後（約30
分）、３−クロロプロピルフタルイミド（11.20g）を20
℃で少しずつ加える。この温度で１日後、反応混合物を
水に注ぐ。濾過し乾燥後、アセトニトリルからの再結晶
を行なう。収量15.10g（74％）、融点212〜214℃。
3−ｂ）キノキサリン インドロキノキサリンを乾燥ジメチルスルホキシド（18
0ml）に溶かし、水素化ナトリウム（1.3g）を35℃でよ
くかきまぜながら加える。水素ガス発生終了後（約30
分）、３−クロロプロピルフタルイミド（11.20g）を20
℃で少しずつ加える。この温度で１日後、反応混合物を
水に注ぐ。濾過し乾燥後、アセトニトリルからの再結晶
を行なう。収量15.10g（74％）、融点212〜214℃。
例16 ６−（３−アミノプロピル）−6H−インドロ（2,3−
ｂ）キノキサリン・HCl ヒドラジン（0.5ml）を溶解したエタノール（200ml）中
で６−（３−フタルイミドプロピル）−6H−インドロ
（2,3−ｂ）キノキサリン（4.06g）を還流下に加熱する
（４時間）。温時濾過後、濾液を濃縮し、乾燥エーテル
に溶かし、次に塩化水素を加える。生じた沈殿を吸引濾
過し、乾燥する。収量3.12g（57％）、融点288〜291
℃。
ｂ）キノキサリン・HCl ヒドラジン（0.5ml）を溶解したエタノール（200ml）中
で６−（３−フタルイミドプロピル）−6H−インドロ
（2,3−ｂ）キノキサリン（4.06g）を還流下に加熱する
（４時間）。温時濾過後、濾液を濃縮し、乾燥エーテル
に溶かし、次に塩化水素を加える。生じた沈殿を吸引濾
過し、乾燥する。収量3.12g（57％）、融点288〜291
℃。
例17 ６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−2,3−ジメチル−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ホスホノ酢酸
塩 ６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−2,3−ジメチル−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン（318mg、0.001
モル）をジオキサン−エーテル（10ml）に溶かし、ジオ
キサン−エーテル（10ml）中ホスホノ酢酸（140mg、0.0
01モル）の溶液を加える。25℃で２時間後、生じた付加
物を吸引濾過する。収量412mg（90％）。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ホスホノ酢酸
塩 ６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−2,3−ジメチル−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン（318mg、0.001
モル）をジオキサン−エーテル（10ml）に溶かし、ジオ
キサン−エーテル（10ml）中ホスホノ酢酸（140mg、0.0
01モル）の溶液を加える。25℃で２時間後、生じた付加
物を吸引濾過する。収量412mg（90％）。
例18 ６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−2,3−ジメチル−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ホスホノギ酸
塩 酢酸（2.0g）および酢酸ナトリウム（2.3g）を溶解した
水（50ml）に６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン.HCl（354.5mg、0.
001モル）を溶かす。この溶液に水（15ml）中ホスホノ
ギ酸三ナトリウム−六水和物（300.1mg、0.001モル）を
加える。このようにして得られた溶液を次に抗ウイルス
研究に直接用いる。
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン−ホスホノギ酸
塩 酢酸（2.0g）および酢酸ナトリウム（2.3g）を溶解した
水（50ml）に６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン.HCl（354.5mg、0.
001モル）を溶かす。この溶液に水（15ml）中ホスホノ
ギ酸三ナトリウム−六水和物（300.1mg、0.001モル）を
加える。このようにして得られた溶液を次に抗ウイルス
研究に直接用いる。
Claims (12)
- 【請求項１】一般式I: 〔式中、R1は１〜４位および（または）７〜10位におけ
る１個または数個、なるべくは１〜４個の、ハロゲン、
なるべくはBr、４炭素原子以下を有する低級アルキル／
アルコキシ基から選ばれる同様な置換基または異なる置
換基を表わし、 Ｘは基−(CH2)n-R2（式中、R2は含窒素塩基性残基、N
H2、NHR4またはNR5R6（式中、R4は低級アルキルであ
り、R5およびR6は独立して低級アルキルまたはシクロア
ルキルである）を表わし、ｎは１から４の整数である）
であり、 R3は水素、４炭素原子以下を有する低級アルキルを表わ
す〕を有する置換インドロキノキサリン類、ならびにこ
れら化合物と酸類との生理学上容認しうる付加生成物、
およびハロゲン付加物、なるベくはヨウ素、一塩化ヨウ
素または一臭化ヨウ素との付加物。 - 【請求項２】Ｘは−(CH2)n-R2（式中、R2は−N(CH3)2で
ありｎは１である）である、請求の範囲第１項記載の置
換インドロキノキサリン類。 - 【請求項３】化合物は、 ９−ブロモ−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−6H
−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 2,3−ジメチル−９−ブロモ−６−（N,N−ジメチルアミ
ノエチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 2,3−ジメチル−６−（N,N−ジメチルアミノエチル）−
6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、 ２−メチル−９−クロロ−６−（N,N−ジメチルアミノ
エチル）−6H−インドロ（2,3−ｂ）キノキサリン、あ
るいは ２−メチル−９−ブロモ−６−（N,N−ジメチルアミノ
エチル）−6H−インドロキノキサリン、 である、請求の範囲第１項または第２項記載の置換イン
ドロキノキサリン。 - 【請求項４】式Ｉのインドロキノキサリンとホスホノア
ルカン酸との付加物である、請求の範囲第１項から第３
項のいずれか１項に記載の置換インドロキノキサリン。 - 【請求項５】ホスホノアルカン酸はホスホノギ酸であ
る、請求の範囲第４項記載の置換インドロキノキサリ
ン。 - 【請求項６】ホスホノアルカン酸はホスホノ酢酸であ
る、請求の範囲第４項記載の置換インドロキノキサリ
ン。 - 【請求項７】一般式I: 〔式中、R1は１〜４位および（または）７〜10位におけ
る１個または数個、なるべくは１〜４個の、ハロゲン、
なるべくはBr、４炭素原子以下を有する低級アルキル／
アルコキシ基から選ばれる同様な置換基または異なる置
換基を表わし、 Ｘは基−(CH2)n-R2（式中、R2は含窒素塩基性残基、N
H2、NHR4またはNR5R6（式中、R4は低級アルキルであ
り、R5およびR6は独立して低級アルキルまたはシクロア
ルキルである）を表わし、ｎは１から４の整数である）
であり、 R3は水素、４炭素原子以下を有する低級アルキルを表わ
す〕を有する置換インドロキノキサリン類、ならびにこ
れら化合物と酸類との生理学上容認しうる付加生成物、
およびハロゲン付加物、なるベくはヨウ素、一塩化ヨウ
素または一臭化ヨウ素との付加物の製造法において、 ａ）一般式II: （式中、R1は上で定義した通りである）の置換キノキサ
リンを、残基−CHR3X（式中、R3およびＸは上で定義し
た通りである）を含む反応性化合物と反応させ、必要に
応じ、得られた化合物を酸／ハロゲン付加物を用いて対
応する生理学上容認しうる付加生成物に変換するか、あ
るいは ｂ）一般式III: （式中、R1、R3およびＸは上で定義した通りである）の
置換キノキサリンを加熱することによって転位させ、必
要に応じ得られた生成物を酸／ハロゲン付加物を用いて
対応する生理学上容認しうる付加生成物に変換する、 ことを特徴とする上記方法。 - 【請求項８】癌に対して効果をもつ薬剤において、活性
成分として一般式： 〔式中、R1は１〜４位および（または）７〜10位におけ
る１個または数個、なるべくは１個〜４個の、ハロゲ
ン、なるべくはBr、４炭素原子以下を有する低級アルキ
ル／アルコキシ基から選ばれる同様な置換基あるいは異
なる置換基を表わし、Ｘは基−(CH2)n-R2（式中、R2は
含窒素塩基性残基、NH2、NHR4またはNR5R6（式中、R4は
低級アルキルであり、R5およびR6は独立して低級アルキ
ルまたはシクロアルキルである）を表わし、ｎは１から
４の整数である）であり、 R3は水素、４炭素原子以下を有する低級アルキルを表わ
す〕を有する置換インドロキノキサリン類、ならびにこ
れら化合物と酸類との生理学上容認しうる付加生成物、
およびハロゲン付加物、なるベくはヨウ素、一塩化ヨウ
素または一臭化ヨウ素との付加物を含有することを特徴
とする上記薬剤。 - 【請求項９】活性成分として一般式： 〔式中、R1は１〜４位および（または）７〜10位におけ
る１個または数個、なるべくは１〜４個の、ハロゲン、
なるべくはBr、４炭素原子以下を有する低級アルキル／
アルコキシ基から選ばれる同様な置換基あるいは異なる
置換基を表わし、Ｘは基−(CH2)n-R2（式中、R2は含窒
素塩基性残基、NH2、NHR4またはNR5R6（式中、R4は低級
アルキルであり、R5およびR6は独立して低級アルキルま
たはシクロアルキルである）を表わし、ｎは１から４の
整数である）であり、そしてR3は水素、４炭素原子以下
を有する低級アルキルを表わす〕を有する置換インドロ
キノキサリン類、ならびにこれら化合物と酸類との生理
学上容認しうる付加生成物、およびハロゲン付加物、な
るベくはヨウ素、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素との
付加物を含有することを特徴とする抗ウィルス剤。 - 【請求項１０】酸がホスホノアルカン酸である、請求の
範囲第９項記載のDNA−ウィルスに対して活性な抗ウィ
ルス剤。 - 【請求項１１】ホスホノアルカン酸はホスホノギ酸であ
る、請求の範囲第10項記載の抗ウィルス剤。 - 【請求項１２】ホスホノアルカン酸はホスホノ酢酸であ
る、請求の範囲第10項記載の抗ウィルス剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8600260A SE8600260D0 (sv) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Substituerade indolokinoxaliner |
| SE8600260-7 | 1986-01-21 | ||
| PCT/SE1987/000019 WO1987004436A1 (en) | 1986-01-21 | 1987-01-19 | Substituted indoloquinoxalines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63502588A JPS63502588A (ja) | 1988-09-29 |
| JPH07107066B2 true JPH07107066B2 (ja) | 1995-11-15 |
Family
ID=20363170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62500757A Expired - Fee Related JPH07107066B2 (ja) | 1986-01-21 | 1987-01-19 | 置換インドキノキサリン類 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4990510A (ja) |
| EP (1) | EP0238459B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07107066B2 (ja) |
| KR (1) | KR880700801A (ja) |
| AP (1) | AP27A (ja) |
| AT (1) | ATE74920T1 (ja) |
| AU (1) | AU606047B2 (ja) |
| CA (1) | CA1303613C (ja) |
| DE (1) | DE3778190D1 (ja) |
| DK (1) | DK492587A (ja) |
| ES (1) | ES2037105T3 (ja) |
| FI (1) | FI883373A7 (ja) |
| HU (1) | HU201937B (ja) |
| IL (1) | IL81209A (ja) |
| NO (1) | NO873945D0 (ja) |
| OA (1) | OA08744A (ja) |
| RU (1) | RU1776259C (ja) |
| SE (1) | SE8600260D0 (ja) |
| WO (1) | WO1987004436A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003522792A (ja) * | 2000-02-18 | 2003-07-29 | レイフ・ジェイ・アイ・ルンドブラッド | 薬剤調製用化合物の用途 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8600261D0 (sv) * | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Lundblad Leif | Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper |
| AU673258B2 (en) * | 1993-04-22 | 1996-10-31 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolo(2,3-b)quinoxaline derivative |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| SE504289C2 (sv) * | 1994-06-23 | 1996-12-23 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-2,3b-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för inhibering av enzymet HIV-integras |
| SE504862C2 (sv) * | 1994-12-27 | 1997-05-20 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-§2,3b¤-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för skydd av DNA i initieringsfasen och/eller promotionsfasen av karcinogenes och för förhindrande av oxidativ stress i patienter med sjukdomar relaterade till fria radikaler |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6465466B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-10-15 | Leif J. I. Lundblad | Uses of indolo-2 [2,3b] -quinoxalines |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| SE9704723D0 (sv) * | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Leif J I Lundblad | Ligands |
| US6333327B2 (en) * | 2000-02-18 | 2001-12-25 | Leif J. I. Lundblad | Method for the treatment of Multiple Sclerosis |
| GB0022922D0 (en) * | 2000-09-19 | 2000-11-01 | Chapman Robert E | Compounds for use in medicine |
| SE529777C2 (sv) * | 2006-01-23 | 2007-11-20 | Vironova Ab | Nya föreningar och användning därav |
| DE602008001795D1 (de) | 2008-04-30 | 2010-08-26 | Univ Duisburg Essen | IndolÄ2,3-bÜ-, IndenÄ1,2-bÜ- und IndenÄ2,1-bÜpyridoÄ2,3-fÜ Quinoxalin-3-Carboxylsäuren und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antivirus- und Antitumormittel |
| EP2489354A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-22 | Vironova AB | Pharmaceutical formulation of B220 for topical treatment of herpes |
| CN105061432B (zh) * | 2015-07-16 | 2017-09-29 | 河北大学 | 6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用 |
| KR20230022880A (ko) | 2020-06-10 | 2023-02-16 | 사익손 아베 | 라벡시모드의 결정성 형태를 포함하는 경구 제형 |
| WO2022002898A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Vironova Medical Ab | 6h-indolo(2,3-b)quinoxaline derivatives useful in therapy in particular in a virus infection |
| EP4171561A1 (en) | 2020-06-29 | 2023-05-03 | Vironova Medical AB | 6h-indolo[2,3-b]quinoxaline derivatives useful in therapy |
| CN117865962A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-04-12 | 江南大学 | 一类新型吲哚二酮及吲哚并喹喔啉类衍生物荧光化合物及其制备方法和用途 |
-
1986
- 1986-01-21 SE SE8600260A patent/SE8600260D0/xx unknown
-
1987
- 1987-01-08 IL IL81209A patent/IL81209A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-09 AP APAP/P/1987/000055A patent/AP27A/en active
- 1987-01-19 AU AU68995/87A patent/AU606047B2/en not_active Ceased
- 1987-01-19 WO PCT/SE1987/000019 patent/WO1987004436A1/en not_active Ceased
- 1987-01-19 ES ES198787850012T patent/ES2037105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 JP JP62500757A patent/JPH07107066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-19 HU HU847A patent/HU201937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 EP EP87850012A patent/EP0238459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 AT AT87850012T patent/ATE74920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 DE DE8787850012T patent/DE3778190D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 US US07/102,147 patent/US4990510A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 CA CA000527660A patent/CA1303613C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-18 DK DK492587A patent/DK492587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-21 NO NO873945A patent/NO873945D0/no unknown
- 1987-09-21 KR KR870700852A patent/KR880700801A/ko not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-15 FI FI883373A patent/FI883373A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-19 RU SU884356314A patent/RU1776259C/ru active
- 1988-07-21 OA OA59390A patent/OA08744A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003522792A (ja) * | 2000-02-18 | 2003-07-29 | レイフ・ジェイ・アイ・ルンドブラッド | 薬剤調製用化合物の用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0238459B1 (en) | 1992-04-15 |
| RU1776259C (ru) | 1992-11-15 |
| ATE74920T1 (de) | 1992-05-15 |
| WO1987004436A1 (en) | 1987-07-30 |
| IL81209A (en) | 1991-04-15 |
| DK492587D0 (da) | 1987-09-18 |
| AU6899587A (en) | 1987-08-14 |
| EP0238459A1 (en) | 1987-09-23 |
| NO873945L (no) | 1987-09-21 |
| DK492587A (da) | 1987-09-18 |
| NO873945D0 (no) | 1987-09-21 |
| IL81209A0 (en) | 1987-08-31 |
| HU201937B (en) | 1991-01-28 |
| JPS63502588A (ja) | 1988-09-29 |
| DE3778190D1 (de) | 1992-05-21 |
| AU606047B2 (en) | 1991-01-31 |
| US4990510A (en) | 1991-02-05 |
| CA1303613C (en) | 1992-06-16 |
| KR880700801A (ko) | 1988-04-12 |
| HUT47937A (en) | 1989-04-28 |
| SE8600260D0 (sv) | 1986-01-21 |
| AP27A (en) | 1988-12-02 |
| AP8700055A0 (en) | 1986-11-01 |
| FI883373A0 (fi) | 1988-07-15 |
| OA08744A (en) | 1989-03-31 |
| ES2037105T3 (es) | 1993-06-16 |
| FI883373A7 (fi) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07107066B2 (ja) | 置換インドキノキサリン類 | |
| US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
| HU201773B (en) | Process for producing rebeccamycin analogs and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| HK1049328A1 (en) | Linked cyclic polyamine with anti-HIV activity | |
| CZ99698A3 (cs) | Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití | |
| JPS6225670B2 (ja) | ||
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH0714877B2 (ja) | メタリセニウム塩および癌の治療における細胞増殖抑制剤としてのその使用 | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| LV11899B (lv) | Jauni adenozīna atvasinājumi, to iegūšanas paņēmiens | |
| RU2120939C1 (ru) | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CA1131631A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations | |
| JPS6051190A (ja) | トリアゾロ−ピリミジン誘導体、その製法ならびにそれを含有する強心剤 | |
| US4916124A (en) | Indoloquinoxalines with substituents in 6-position containing cyclic groups as antiviral agents | |
| RU2768451C1 (ru) | Селективный антагонист рецепторов типа A2A | |
| RU2091382C1 (ru) | Производные 4-ацетил-имидазо(4,5-в)индол-2-тиона, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения | |
| US4661297A (en) | Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production | |
| CA2389766C (fr) | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2004515554A (ja) | インドロカルバゾール抗癌剤およびそれを使用する方法 | |
| JPS63238079A (ja) | キノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 | |
| JPS58201782A (ja) | 新規１，１０−フエナントロリン誘導体、その製造法および組成物 | |
| JPH0219316A (ja) | 白血病治療用薬学的組成物 | |
| JPH01153663A (ja) | 血圧降下剤 | |
| FR2661411A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent. | |
| WO1986007057A1 (fr) | Derives methyles de bis 7h pyridocarbazoles methyles et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |