JPH0840892A - 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 - Google Patents

癌細胞に対して活性を有する白金錯体

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JPH0840892A
JPH0840892A JP7100870A JP10087095A JPH0840892A JP H0840892 A JPH0840892 A JP H0840892A JP 7100870 A JP7100870 A JP 7100870A JP 10087095 A JP10087095 A JP 10087095A JP H0840892 A JPH0840892 A JP H0840892A
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JP
Japan
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complex
complex according
ptcl
oac
alkyl
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Application number
JP7100870A
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English (en)
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Christopher F J Barnard
フランシス ジェームス バーナード クリストファー
Gerald E Bossard
エドワード ボッサード ジェラルド
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Johnson Matthey PLC
Original Assignee
Johnson Matthey PLC
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、癌細胞に対して活性を有する白金
錯体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明に係る白金錯体は、以下の一般式(I): 【化１】 ｛式中、X がハライド原子、擬似ハライド又はOHであ
り、R 1 及びR 2 がH 、C 1 〜C 6 アルキル、シクロア
ルキル、アリールであり又はR 1 NH2 が複素環式水素供
与体であり、そして同一であり又は異なることができ、
R 3 及びR 4 がH 、C 1 〜C 5 アルキル、シクロアルキ
ル又はアリールであり、そして同一であり又は異なるこ
とができ、そしてR 5 が、H 、Me又はEtである。｝によ
り表されるPt(IV)錯体であって、癌細胞に対してインビ
トロ及びインビボにおいて活性を有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、白金錯体における改良
に関し、さらに特に、本発明は、癌細胞に対して活性を
有する白金錯体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】多くの
白金(II)及び白金(IV)の癌細胞に対する活性が、特許及
び学術文献中に開示されている。この活性は20年以上も
前に最初に頒布されているが、医薬として認可されたこ
のような錯体は未だたった2 つしかなく、そしてかなり
の活性及び/ 又はより広い活性スペクトルをもち、又は
他の化学療法を提供するような新たな錯体の必要性が未
だに在る。我々の欧州特許出願第0328274 号は、特定の
Pt(IV)カルボキシレート錯体について開示している。こ
れらの錯体は、経口投与される抗- 腫瘍物質としての使
用について示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
【０００４】我々は、今般、以下の一般式(I):
【化３】 ｛式中、X が、ハライド原子、特に塩素、擬似ハライ
ド、例えば、アセテート又はヒドロキシ基であり、R 1
及びR 2 が、水素、C 1 〜C 6 の直鎖又は分枝鎖のアル
キル又はシクロ-アルキル、アリールであり又はR 1 NH
2 が、複素環式窒素供与体、例えば、ピリジンであり、
そしてR 1 とR 2 が、互いに同一であり又は異なること
ができ、R 3 及びR 4 が、水素、C 1 〜C 5 の直鎖又は
分枝鎖のアルキル又はシクロ-アルキル又はアリール、
例えば、フェニルであり、そしてR 3 とR 4 が、互いに
同一であり又は異なることができ、そしてR 5 が、水
素、メチル又はエチルである。｝により表され、そし
て、そのシス、トランス、シス構造をもつ新規のジカル
ボキシレートPt(IV)錯体を提供する。
【０００５】1 の態様においては、本発明は、上記一般
式(I) の合成錯体を提供する。本発明は、さらに上記一
般式(I) の錯体の製造方法であって、以下の式(II):
【化４】 ｛式中、R 1 〜R 4 が、先に定義したものと同じであ
り、そしてX 1 が、ハライド又は擬似ハライドであ
る。｝により表される錯体を、基中R 5 が先に記載した
ものと同じである-OR 5 基を取り込んだ試薬と、塩基の
存在中で、反応させることを特徴とする製造方法を提供
する。
【０００６】上記式(II)の錯体は、公知であり、そして
EP-A-0328274中に記載されているように、製造されるこ
とができる。本法は、その反応体の溶解度に依存して、
溶媒、例えば、水又は極性有機溶媒、例えば、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミ
ド、又はそれらの混合物中で、そして凡そ室温から約70
℃までのレンジの温度において、行われることができ
る。適宜、不活性雰囲気を使用することができる。一般
式(I) の錯体は、インビトロ・テストにおいて標準的な
活性を、そしてインビボ・テストにおいて特定の活性を
有しており、これらは、癌の治療のためのそれらの好適
性を示している。
【０００７】本発明に係る錯体を、本発明に従って、医
薬として許容される担体又は希釈剤との混合において一
般式(I) の錯体を含んで成る医薬組成物中の活性成分と
して、使用することができる。また、本発明は、癌の治
療のための医薬の製造のための、一般式(I) の錯体の使
用をも含む。活性成分は、よく知られた原理に従って配
合され且つ本錯体を取り込んだ医薬組成物の形態で、好
ましくは単位投与量形態で、医薬として許容される希釈
剤又は担体との組み合わせにおいて、投与されることが
できる。このような組成物は、注射のための溶液又は懸
濁液の形態で、又は経口投与のための、カプセル、錠
剤、ドラジェー、又は他の固体組成物又は溶液若しくは
懸濁液中に、存在し、あるいはペッサリー又は座剤ある
いは先のいずれかの持続性放出形態中に配合されること
ができる。好適な希釈剤、担体、賦形剤及び他の成分
は、公知である。表在局所的投与のための組成物、例え
ば、軟膏又はクリームを配合すること、又は経皮パッチ
として投与することが、望ましい。
【０００８】本発明に係る医薬組成物は、慣用の薬理学
的方法に従って決定される投与量を含み、ヒトにおいて
0.1 〜100mg/kg体重/ 日の投与量レンジにおいて、一回
単位投与量において又は多数の小単位投与量において活
性成分を提供することができる。好ましい投与量レンジ
は、1 〜30mg/kg 体重/ 日である。本発明に係る錯体
は、単独で又は他の化学療法剤、例えば、シスプラチン
との組み合わせにおいて、単一治療又は経過的治療のい
ずれかとしてあるいは副作用を克服し又は軽減し又は生
物利用能を改善するための他の薬物との併合療法の一部
として、あるいは他の療法、例えば、放射線治療との組
み合わせにおいて、投与されることができる。
【０００９】
【実施例】本発明を、これから実施例としてのみ記載す
る。
【００１０】実施例1 c,t,c-[PtCl(OMe)(O 2 CC3 H
7 ) 2 NH3 (c-C6 H 11NH2 )] 特徴付け: IR NMR X-線回折( 単結晶) 合成:メタノール中のナトリウム・メトキシドの溶液(0.
1M)を調製した。この溶液(36ml, 3.6mmol) に、 c,t,c-
[PtCl2 (O 2 CC 3 H 7 ) 2 NH3 (c-C6 H 11NH2 )](2g,
3.6mmol) を添加した。この混合物を室温において3 日
間攪拌した。塩化ナトリウムの沈殿物を、濾過により除
去し、そしてその濾液を、減圧下蒸発乾固させた。その
残渣を無水エタノール中に取り出し、濾過し、そして2
回以上再蒸発させた。その残油は、放置の間に結晶化し
た。この固体を、濾過により採取し、少量のエタノー
ル、次にジエチル・エーテルにより洗浄し、そして風乾
させた。その生成物を、最後に真空中で乾燥させた。 収率: 0.5g(25%) 。
【００１１】また、この錯体を、メタノール中で上記の
白金錯体出発材料をCs2 CO3 と反応させることにより製
造した。これは、塩基の選択が、その発生求核基が正常
にはその溶媒により提供されるので、その生成物の形成
のために決定的ではないことを示している。弱い配位結
合溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドの場合において
は、その塩基( 例えば、OH- ) が、その生成物の形成に
おけるその求核基としても作用することができる。
【００１２】実施例2 c,t,c-[Pt(OH) 2 (OAc) 2 NH 3
(c-C6 H 11NH2 )] 特徴付け: IR NMR 合成:ジメチルアセトアミド(10ml)中のc,t,c-[PtCl
2 (OAc) 2 NH3 (c-C6 H 11NH2)](1.31g, 2.62mmol) の
溶液に、水性水酸化ナトリウム(1.0M, 5.38ml, 5.38mmo
l)を添加した。この出発錯体の幾つかが混合の間に溶液
から沈殿した。この混合物を3 時間60℃において攪拌
し、そして加熱した。この混合物を、冷却に供し、そし
て水( 約50ml) により希釈した。薄黄色の沈殿物を、濾
過により採取し、そして水により洗浄した。その生成物
を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.42g(35%)。
【００１３】実施例3 c,t,c-[PtCl(OH)(O 2 CC 5 H
11) 2 (i-C3 H 7 NH2 ) 2 ] 特徴付け: IR HPLC 合成:錯体c,t,c-[PtCl 2 (O 2 CC 5 H 11) 2 (i-C3 H
7 NH2 ) 2 ](0.5g, 0.81mmol) を、50:50 容量% のアセ
トニトリル水混合物( 約100ml)中で攪拌し、透明な薄黄
色の沈殿物を得た。数分後、その生成物は、溶液から沈
殿を開始した。室温において30分間攪拌した後、この溶
液を濾過し、そしてその固体生成物を、水により洗浄し
た。その生成物を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.27g(57%)。
【００１４】実施例4 c,t,c-[PtCl(OH)(OAc) 2 (i-C 3
H 7 NH 2 ) 2 ] 特徴付け: IR HPLC 合成:錯体c,t,c-[PtCl 2 (OAc) 2 (i-C3 H 7 NH2 ) 2 ]
(0.5g, 1.0mmol)を、50:50容量% のアセトニトリル水混
合物( 約20ml) 中で攪拌した。水酸化カリウム溶液(1.0
M, 1.3ml, 1.3mmol)を添加し、そしてその混合物を室温
において攪拌した。3 時間攪拌した後、その溶液を、そ
の生成物が沈殿し始めるまで減圧下で蒸発させた。次に
その溶液を約1 時間放置して、その生成物を結晶させ
た。この混合物を濾過し、そしてその生成物を少量の水
により洗浄し、そして真空中で乾燥させた。 収率: 0.19g(39%)。
【００１５】実施例5 c,t,c-[Pt(OH)2 (OAc) 2 (i-C 3
H 7 NH 2 ) 2 ] 特徴付け: 合成:アセトニトリル(4ml) 中のテトラメチルアンモニ
ウム・ヒドロキシド・ペンタヒドレート(0.476g, 2.63m
mol)の溶液に、c,t,c-[PtCl 2 (OAc) 2 (i-C 3 H 7 NH
2 ) 2 ](0.66g, 1.31mmol)を添加した。この混合物を20
分間振とうした。この出発材料を溶解させオレンジ色の
溶液を得て、これから薄黄色の固体を沈殿させた。この
固体を濾過により採取し、そしてアセトニトリル(60m
l)、そして次にジエチル・エーテルにより洗浄した。そ
の生成物を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.54g(89%)。
【００１６】メタノール/ 水中のc,t,c-[PtCl 2 (OAc)
2 (i-C 3 H 7 NH 2 ) 2 ] の溶液を、そのヒドロキシド
形態における過剰のAG 1-X8 イオン交換樹脂により処理
することによっても調製した。その混合物を一夜攪拌の
後、その樹脂を濾過により除去した。その濾液を減圧下
で蒸発乾固させ、そしてその残渣をメタノール/ ジエチ
ル・エーテルにより処理した。その生成物を固化させ、
そして濾過により採取し、そして真空中で乾燥させた。
【００１７】実施例6 c,t,c-[PtCl(OH)(OAc) 2 NH 3 (c
-C 6H 11 NH 2 ) 2 ] 特徴付け: IR HPLC 元素分析 C H N Cl 理論 24.92 4.81 5.82 7.37 実施例6 H 2 O 24.02 5.05 5.61 7.11 実測 24.13 5.00 5.52 7.35 合成:錯体c,t,c-[PtCl 2 (OAc) 2 NH 3 (c-C 6 H 11 NH
2 ) ] (1.0g, 2mmol) を、75:25 容量% のアセトニト
リル水混合物( 約150ml)中に溶解させた。水酸化カリウ
ム溶液(1M, 3ml, 3mmol)を添加し、そしてその溶液を室
温において2 時間攪拌した。その溶液を、その生成物が
沈殿し始めるまで減圧下で蒸発させた。次にその溶液を
15分間放置して、結晶化を完結させた。その生成物を濾
過により採取し、そして水により洗浄した。その生成物
を、真空中で乾燥させた。 収率: 0.32g(33%)。
【００１８】実施例7 c,t,c-[Pt(OH)(OMe)(OAc) 2 (i-
C 3 H 7 NH 2 ) ] 特徴付け: IR NMR 1 H Pt-OCH 3 δ2.84 合成:錯体 c,t,c-[PtCl2 (OAc) 2 (i-C 3 H 7 NH 2 )
2 ](0.5g, 1mmol)を、乾燥メタノール中に懸濁させ、そ
してメタノール中のナトリウム・メトキシド(25%溶液,
0.43g, 2mmol) を、滴下した。すべての固体を溶解さ
せ、そしてその混合物を、窒素下16時間室温において攪
拌した。この溶媒を、減圧下蒸発により除去し、その残
渣をジクロロメタン中に取り出した。この混合物を濾過
して、塩化ナトリウムを除去し、そしてジエチル・エー
テルをその濾液に添加して、黄色の固体を得た。この固
体を、メタノール/ 酢酸エチルから再結晶させた。( 大
気湿度を伴うその合成反応の経過の間に、ジ- メトキソ
- 錯体のそのモノ- メトキソ- モノ- ヒドロキソ生成物
への変換が導かれる。) 収率: 0.28g(60%)。
【００１９】インビトロにおける生物学的テストを、ヒ
ト卵巣癌腫から得られた細胞系を使用して行い、そして
Institute of Cancer Research, Sutton, England にお
いて維持した(C A Hillsら, Br J Cancer 59, 527-53
4 (1989)を参照のこと。) 。単層細胞を、トリプシン化
し、そして200 μl の増殖培地中で1 x 104 細胞/ ウェ
ルの密度において96- ウェル・マイクロタイター・プレ
ート内に植え付けた。細胞を一夜インキュベートし、そ
してテスト化合物を、各種濃度において全48〜96時間に
わたり3 連ウェルに添加した。薬物暴露の後の毒性分析
のために、それらの細胞を、トリクロロ酢酸により固定
し、そして1%酢酸中に溶けた0.4(wt/vol)%スルフォロー
ダミンB(SRB)と共に30分間インキュベートすることによ
り細胞タンパク質含量について染色した。この非結合染
料を、1%酢酸洗浄により除去し、そしてその結合染料
を、10mM Tris バッファーにより抽出した。溶液中の染
料の量を、564nm における吸収により定量した。表1
は、μM におけるIC50の結果を与える。
【００２０】
【表１】
【００２１】本発明に係る化合物を、次にAdj/PC6 腫瘍
をもつマウスにおいてインビボにおいてテストした。こ
のAdj/PC6 テストを、Sixth NCI-EORTC Symposium on N
ew Drugs in Cancer Therapy 1989 中に提示されたP M
Goddard et al により記載されるような方法で行った。
これは、T A Connors et al, Chem Biol Interact 5,41
5 (1972) により記載された基本的な方法の発展であ
る。上記の動物を、死にかけているときに殺した。本化
合物を、非経口的に(ip)又は経口的に(po)、又は実施例
2 の化合物の場合においては静脈中に、2.5 、5 、10及
び20mg/kg の投与量において( 投与量群当たり4 動物)
、投与した。本テストにおいて、mg/kg 体重におけるL
D50及びED50値を常法により測定した。治療的係数(TI)
を、LD50対ED50の比として計算し、そしてその結果を以
下に示す。
【００２２】
【表２】
【００２３】
【発明の効果】上記インビトロ及びインビボにおけるテ
スト結果は、本発明に係る錯体が癌細胞に対する有用な
活性を有していることを、示している。非経口投与と比
べて、経口経路により与えられるときの実施例2 の生成
物についてのより大きな治療的係数は、経口投与につい
てのその効力を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェラルド エドワード ボッサード アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19406, キング オブ プルシア，スプリング リ ッジ ロード 128

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式(I): 【化１】 ｛式中、 X が、ハライド原子、特に塩素、擬似ハライド、例え
    ば、アセテート又はヒドロキシ基であり、 R 1 及びR 2 が、水素、C 1 〜C 6 の直鎖又は分枝鎖の
    アルキル又はシクロ-アルキル、アリールであり又はR
    1 NH2 が、複素環式窒素供与体、例えば、ピリジンであ
    り、そしてR 1 とR 2 が、互いに同一であり又は異なる
    ことができ、 R 3 及びR 4 が、水素、C 1 〜C 5 の直鎖又は分枝鎖の
    アルキル又はシクロ-アルキル又はアリール、例えば、
    フェニルであり、そしてR 3 とR 4 が、互いに同一であ
    り又は異なることができ、そしてR 5 が、水素、メチル
    又はエチルである。｝により表され、そして、そのシ
    ス、トランス、シス構造をもつPt(IV)錯体。
  2. 【請求項２】 式中、X が、クロロ又はヒドロキシであ
    り、そしてR 1 及びR 2 が、水素である、請求項１に記
    載の錯体。
  3. 【請求項３】 式中、R 3 及びR 4 が、メチルである、
    請求項１又は２に記載の錯体。
  4. 【請求項４】 c,t,c-[PtCl(OMe)(O2 CC3 H 7 ) 2 NH3
    (c-C6 H 11NH2 )]である、請求項１に記載の錯体。
  5. 【請求項５】 c,t,c-[Pt(OH) 2 (OAc) 2 NH3 (c-C6 H
    11NH2 )]である、請求項１に記載の錯体。
  6. 【請求項６】 c,t,c-[PtCl(OH)(O 2 CC5 H 11) 2 (i-C
    3 H 7 NH2 ) 2 ] である、請求項１に記載の錯体。
  7. 【請求項７】 c,t,c-[PtCl(OH)(OAc) 2 (i-C 3 H 7 NH
    2 ) 2 ] である、請求項１に記載の錯体。
  8. 【請求項８】 c,t,c-[PtCl(OH) (OAc) 2 NH3 (c-C6 H
    11NH2 ) 2 ] である、請求項１に記載の錯体。
  9. 【請求項９】 c,t,c-[Pt(OH)(OMe)(OAc) 2 (i-C 3 H 7
    NH 2 ) ] である、請求項１に記載の錯体。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９の中のいずれか1 項に記
    載の合成錯体。
  11. 【請求項１１】 以下の式(II): 【化２】 ｛式中、R 1 〜R 4 が、先に定義したものと同じであ
    り、そしてX 1 が、ハライド又は擬似ハライドであ
    る。｝により表される錯体を、基中R 5 が先に記載した
    ものと同じである-OR 5 基を取り込んだ試薬と、塩基の
    存在中で、反応させることを特徴とする、請求項１に記
    載の錯体の製造方法。
  12. 【請求項１２】 癌細胞の治療のための医薬組成物であ
    って、活性成分として、請求項１〜１０の中のいずれか
    1 項に記載の錯体を、医薬として許容される担体又は希
    釈剤との混合物中に、含んで成る医薬組成物。
JP7100870A 1994-04-26 1995-04-25 癌細胞に対して活性を有する白金錯体 Pending JPH0840892A (ja)

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