JPH0219400A - トロンビンまたはプロトロンビンの製造方法 - Google Patents
トロンビンまたはプロトロンビンの製造方法Info
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- JPH0219400A JPH0219400A JP63169269A JP16926988A JPH0219400A JP H0219400 A JPH0219400 A JP H0219400A JP 63169269 A JP63169269 A JP 63169269A JP 16926988 A JP16926988 A JP 16926988A JP H0219400 A JPH0219400 A JP H0219400A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はヒト血漿由来のトロンビンまたはプロトロンビ
ンの製造方法に関する。
ンの製造方法に関する。
トロンビンは分子量的３９０００のセリンプロテアーゼ
で、血液凝固過程の最終段階に働く蛋白分解酵素である
。即ち、フィブリノゲンに作用してフィブリンを生成す
ることにより血液凝固作用を生じる蛋白分解酵素である
。
で、血液凝固過程の最終段階に働く蛋白分解酵素である
。即ち、フィブリノゲンに作用してフィブリンを生成す
ることにより血液凝固作用を生じる蛋白分解酵素である
。
このため、トロンビンは臨床的には外科領域における局
所止血剤として、また、内科領域における上部消化管出
血などの止血剤として用いられている。
所止血剤として、また、内科領域における上部消化管出
血などの止血剤として用いられている。
ところで、このトロンビンは、ヒト由来の血漿から抽出
したプロトロンビンにＣａイオン存在下にトロンボプラ
スチンを作用させて調製し、滅菌、凍結乾燥などの処理
に付して製剤化されている。
したプロトロンビンにＣａイオン存在下にトロンボプラ
スチンを作用させて調製し、滅菌、凍結乾燥などの処理
に付して製剤化されている。
トロンビンは、通常（Ｉ）プロトロンビンの精Ｌ（ｎ）
プロトロンビンからトロンビンへの転化、（■）トロン
ビンの精製の各工程を経て製造される。
プロトロンビンからトロンビンへの転化、（■）トロン
ビンの精製の各工程を経て製造される。
このうち、（Ｉ）のプロトロンビンの精製については、
無機塩に対する吸着性を利用する方法、陰イオン交換体
を用いる方法、アフィニティクロマトグラフィーを用い
る方法等が、たとえば下記の刊行物によって知られてい
る。
無機塩に対する吸着性を利用する方法、陰イオン交換体
を用いる方法、アフィニティクロマトグラフィーを用い
る方法等が、たとえば下記の刊行物によって知られてい
る。
・（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｌｌ、、 １７４．５６
５ （１９５４）・篩、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、、
１７２．７３１ （１９５３）・生化学、観（１２）、
８９０〜９０１ （１９６８）・特公昭５８−５０２
０２号公報 ・Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｌｌ、、 門札２８５７
（１９５９） ）ところで、従来法においては出発原料
として、ヒト血漿そのもの、またはコーンの百分■（特
表昭５６−５００５６９号）等が用いられてきた。
５ （１９５４）・篩、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、、
１７２．７３１ （１９５３）・生化学、観（１２）、
８９０〜９０１ （１９６８）・特公昭５８−５０２
０２号公報 ・Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｌｌ、、 門札２８５７
（１９５９） ）ところで、従来法においては出発原料
として、ヒト血漿そのもの、またはコーンの百分■（特
表昭５６−５００５６９号）等が用いられてきた。
しかし、血漿そのものを用いた場合はトロンビンの精製
効率が良くないこと、また、コーンの画分■を用いた場
合は当該画分■の調製自体に繁雑な操作を要し、コスト
高になり非工業的であること等の問題点がある。
効率が良くないこと、また、コーンの画分■を用いた場
合は当該画分■の調製自体に繁雑な操作を要し、コスト
高になり非工業的であること等の問題点がある。
本発明者らは上記の実情に鑑み、種々研究を重ねてきた
ところ、コーンの画分子＋ｎ十ｍを用いてプロトロンビ
ンまたはトロンビンを製造することが可能であることを
見出した。
ところ、コーンの画分子＋ｎ十ｍを用いてプロトロンビ
ンまたはトロンビンを製造することが可能であることを
見出した。
さらに、コーンの両分ｔ＋ｎ＋ｍにはフイブリノゲンが
含まれるため、そのままではゲル化を起こし、トロンビ
ン製造のための操作が困難となることを見出した。
含まれるため、そのままではゲル化を起こし、トロンビ
ン製造のための操作が困難となることを見出した。
そこで、これらの問題点を解決すべく、本発明者らは、
さらに鋭意研究を行った結果、出発原料であるコーンの
画分ｉ＋ｎ＋ｍをコロイド珪酸で処理することにより、
精製効率が上昇すること、および操作が簡単で、かつ低
コスト化が図られるので工業的であることを見出した。
さらに鋭意研究を行った結果、出発原料であるコーンの
画分ｉ＋ｎ＋ｍをコロイド珪酸で処理することにより、
精製効率が上昇すること、および操作が簡単で、かつ低
コスト化が図られるので工業的であることを見出した。
本発明は上記の新知見に基づいて完成されたものであり
、次の（１）〜（３）の要旨を有するものである。
、次の（１）〜（３）の要旨を有するものである。
（１） ヒト血漿由来のコーンの画分＋＋ｎ十ｍを用
いることを特徴とするトロンビンまたはプロトロンビン
の製造方法。
いることを特徴とするトロンビンまたはプロトロンビン
の製造方法。
（２） ヒト血漿由来のコーンの百分１＋ｎ＋ｌＩＩ
をコロイド珪酸で処理し、その非吸着画分を回収する工
程を包含する上記（１）記載の製造方法。
をコロイド珪酸で処理し、その非吸着画分を回収する工
程を包含する上記（１）記載の製造方法。
（３）さらに、陰イオン交換体で処理して溶出画分を回
収する工程を包含する上記（２）記載の製造方法。
収する工程を包含する上記（２）記載の製造方法。
本発明のトロンビンまたはプロトロンビンの製造方法は
、より具体的には、大別して（１）プロトロンビンの精
製、（■）プロトロンビンからトロンビンへの転化、（
Ｉ［［） Ｉ−ロンビンの精製からなり、特に（１）
に特徴がある。
、より具体的には、大別して（１）プロトロンビンの精
製、（■）プロトロンビンからトロンビンへの転化、（
Ｉ［［） Ｉ−ロンビンの精製からなり、特に（１）
に特徴がある。
（１）プロトロンビンの精製
（ｉ）出発原料
出発原料として、ヒト血漿由来のコーンの画分Ｉ＋■十
■を用いる。
■を用いる。
この両分に、ｐＨ６〜９程度、好ましくはｐＨ６，５〜
８．５程度、塩濃度０．０５〜０．３ Ｍ程度、好まし
くはＯ，ｌ−０，２Ｍ程度の適当な溶媒（たとえば、塩
化ナトリウム溶液、トリス−塩酸溶液、酢酸アンモニウ
ム溶液、クエン酸ナトリウム溶液等）を添加し、プロト
ロンビンを抽出する。溶媒の添加量は当該両分１ｋｇ当
たり１〜１０ｆｆｉ程度、好ましくは５〜１０ｊ２程度
である。
８．５程度、塩濃度０．０５〜０．３ Ｍ程度、好まし
くはＯ，ｌ−０，２Ｍ程度の適当な溶媒（たとえば、塩
化ナトリウム溶液、トリス−塩酸溶液、酢酸アンモニウ
ム溶液、クエン酸ナトリウム溶液等）を添加し、プロト
ロンビンを抽出する。溶媒の添加量は当該両分１ｋｇ当
たり１〜１０ｆｆｉ程度、好ましくは５〜１０ｊ２程度
である。
（ｉｔ）コロイド珪酸処理
（ｉ）の抽出画分をコロイド珪酸と接触させて非吸着画
分を回収する。
分を回収する。
コロイド珪酸としては、シリカゲル、軽質無水珪酸、ケ
イソウ土、酸性白土、ベントナイト、カオリン、珪酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、好適には軽質無
水珪酸が用いられる。
イソウ土、酸性白土、ベントナイト、カオリン、珪酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、好適には軽質無
水珪酸が用いられる。
接触条件は、たとえば次の通りである。即ち、抽出画分
１００容量当たりコロイド珪酸量は０．１〜１０容量程
度、好ましくは０．５〜５容量程度であり、ρ■はｐＨ
６〜９程度、好ましくはＰＨ６，５〜８．５程度であり
、塩濃度は０．０５〜０．３Ｍ程度、好ましくは０．１
〜０．２Ｍ程度である。
１００容量当たりコロイド珪酸量は０．１〜１０容量程
度、好ましくは０．５〜５容量程度であり、ρ■はｐＨ
６〜９程度、好ましくはＰＨ６，５〜８．５程度であり
、塩濃度は０．０５〜０．３Ｍ程度、好ましくは０．１
〜０．２Ｍ程度である。
本処理はバッチ法、カラム法のどちらでも行われうるが
、好ましくはバッチ法が用いられる。
、好ましくはバッチ法が用いられる。
バッチ法の場合は、５〜２５℃で５分〜１時間程度混和
・撹拌することによって行われる。
・撹拌することによって行われる。
その後、濾過または遠心分離により上清（非吸着画分）
を回収する。
を回収する。
なお、公知のプロトロンビンの精製技術を用いて、さら
に精製を行なうこともできる。具体的には、塩析法（硫
安による方法）、吸着法（硫酸バリウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化アルミニウムなどを吸着剤とする方法）
、分画法（アクリノール、ＰＥＧなどによる方法）、陰
イオン交換体処理、アフィニテイクロマトグラフイー処
理などが挙げられ、特に好ましくは陰イオン交換体処理
である。従って、次に陰イオン交換体処理工程について
述べる。
に精製を行なうこともできる。具体的には、塩析法（硫
安による方法）、吸着法（硫酸バリウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化アルミニウムなどを吸着剤とする方法）
、分画法（アクリノール、ＰＥＧなどによる方法）、陰
イオン交換体処理、アフィニテイクロマトグラフイー処
理などが挙げられ、特に好ましくは陰イオン交換体処理
である。従って、次に陰イオン交換体処理工程について
述べる。
（ｉｉｉ）陰イオン交換体処理
上記コロイド珪酸処理で得た非吸着画分を陰イオン交換
体に接触させ、溶出画分をプロトロンビン含有画分とし
て回収する。
体に接触させ、溶出画分をプロトロンビン含有画分とし
て回収する。
陰イオン交１！Ａ体としては、ＤＥＡＥ系（たとえば、
ＤＥＡＥ−アガロース、ＤＥＡＥ−デキストラン、ＤＥ
ＡＥ−セルロースなど）、ＱＡＥ系（ＱＡＥ−アガロー
ス、ＱＡＥ−デキストランなど）などが挙げられる。
ＤＥＡＥ−アガロース、ＤＥＡＥ−デキストラン、ＤＥ
ＡＥ−セルロースなど）、ＱＡＥ系（ＱＡＥ−アガロー
ス、ＱＡＥ−デキストランなど）などが挙げられる。
接触条件は、ｐＨ６〜８程度、好ましくはρ１１７程度
、塩濃度０．０５〜０．２Ｍ程度、好ましくは０．１〜
０．２Ｍ程度であり、溶出条件は、ρ■６〜８、好まし
くはｐＨ７程度、塩濃度０．２〜０．５Ｍ程度、好まし
くは０．２〜０．３Ｍ程度である。
、塩濃度０．０５〜０．２Ｍ程度、好ましくは０．１〜
０．２Ｍ程度であり、溶出条件は、ρ■６〜８、好まし
くはｐＨ７程度、塩濃度０．２〜０．５Ｍ程度、好まし
くは０．２〜０．３Ｍ程度である。
なお、公知のプロトロンビンの精製技術を用いて、さら
に精製を行うこともできる。
に精製を行うこともできる。
（■）プロトロンビンからトロンビンへの転化前記（１
）で得られたプロトロンビンをトロンビンに転化するた
めには公知の方法を用いればよい。
）で得られたプロトロンビンをトロンビンに転化するた
めには公知の方法を用いればよい。
即ち、プロトロンビンにＣａｚ＋の存在下でトロンボプ
ラスチン、ヘビ毒などを作用させる方法などが挙げられ
る。
ラスチン、ヘビ毒などを作用させる方法などが挙げられ
る。
（■）トロンビンの精製
前記（ＩＩ）で得たトロンビンを精製するには公知の方
法を用いればよい。即ち、陽イオン交換体による処理、
硫安分画処理、アフィニティクロマトグラフィー処理な
どが挙げられる。
法を用いればよい。即ち、陽イオン交換体による処理、
硫安分画処理、アフィニティクロマトグラフィー処理な
どが挙げられる。
陽イオン交換体としては、たとえばアンバーライトＴＲ
Ｃ５０、スルホエチル−セファデックスなどが用いられ
る［Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 １０．１３．２５０１（１９
７１）参照）。
Ｃ５０、スルホエチル−セファデックスなどが用いられ
る［Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 １０．１３．２５０１（１９
７１）参照）。
アフィニティクロマトグラフィー処理としては、たとえ
ばポリスチレンにスルホネートおよびアルギニルメチル
エステルを結合した担体、ヘパリンＮａをリガンドとし
た吸着体などを使用する処理法などが挙げられる（Ｊ、
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ＋ ３６３９５４０
０ （１９８６） 、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ、 １１．７９９−８０８ （１９７７）参照
）。
ばポリスチレンにスルホネートおよびアルギニルメチル
エステルを結合した担体、ヘパリンＮａをリガンドとし
た吸着体などを使用する処理法などが挙げられる（Ｊ、
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ＋ ３６３９５４０
０ （１９８６） 、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ、 １１．７９９−８０８ （１９７７）参照
）。
なお、透析、限外濾過、ゲル濾過などの公知の手段によ
り、さらに精製を行うこともできる。
り、さらに精製を行うこともできる。
こうして得られた精製トロンビンの比活性としては１０
０〜１０００単位／■蛋白程度であることが好ましい。
０〜１０００単位／■蛋白程度であることが好ましい。
かくして得られたトロンビンは、コーンの画分子＋ｎ＋
ｎｒに夾雑する各種蛋白（たとえば、フィブリノゲン、
フィブリン、α１グロブリン、α２グロブリン、βグロ
ブリン、Ｔグロブリン、プロテアーゼなど）は実質的に
除去されている。
ｎｒに夾雑する各種蛋白（たとえば、フィブリノゲン、
フィブリン、α１グロブリン、α２グロブリン、βグロ
ブリン、Ｔグロブリン、プロテアーゼなど）は実質的に
除去されている。
当該トロンビンは自体公知の手法により製剤化される。
即ち、賦形剤の添加、加熱、滅閑、除菌濾過、分注小分
、凍結乾燥などの処理が必要に応じて行われる。
、凍結乾燥などの処理が必要に応じて行われる。
〔効果］
本発明の製造方法により、従来の製造方法に比べてトロ
ンビンを簡便な操作で効率よく精製することができ、コ
ストも充分に軽減できる。
ンビンを簡便な操作で効率よく精製することができ、コ
ストも充分に軽減できる。
従って、本発明の方法は、工業的規模に適した有用な方
法である。
法である。
〔実施例］
以下に本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げ
るが、本発明はこれらによって何ら限定されるものでは
ない。
るが、本発明はこれらによって何ら限定されるものでは
ない。
実施例
ヒト血漿由来のコーンの画分［＋ＩＩ＋ｎ１１ｋｇ当た
り０．１５ Ｍ塩化ナトリウム６１を添加、懸濁し、上
清を回収後、軽質無水珪酸（アエロジル３８０、日本ア
エロジル社製）をｌｖ／ｖ％となるように添加し、室温
で１０〜６０分間混和した。
り０．１５ Ｍ塩化ナトリウム６１を添加、懸濁し、上
清を回収後、軽質無水珪酸（アエロジル３８０、日本ア
エロジル社製）をｌｖ／ｖ％となるように添加し、室温
で１０〜６０分間混和した。
濾過処理して濾液を回収し、予め、０．１２５ Ｍ塩化
ナトリウム含有０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ７）で
平衡化しておいたＤＥＡＥ−アガロース（ＤＥＡＥ−セ
ファロースＦａｓｔ Ｆ１ａ賀、７１１１７９７社ｖＭ
）に添加した。上記緩衝液で洗浄後、０．２５Ｍ塩化ナ
トリウム含有クエン酸緩衝１（ｐｌ＋７）で？ｌＬｔ、
プロトロンビンを精製した。
ナトリウム含有０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ７）で
平衡化しておいたＤＥＡＥ−アガロース（ＤＥＡＥ−セ
ファロースＦａｓｔ Ｆ１ａ賀、７１１１７９７社ｖＭ
）に添加した。上記緩衝液で洗浄後、０．２５Ｍ塩化ナ
トリウム含有クエン酸緩衝１（ｐｌ＋７）で？ｌＬｔ、
プロトロンビンを精製した。
このプロトロンビンに人胎盤より調製したトロンボプラ
スチン（１０分の口１、人血漿（４０分の１１および塩
化カルシウム液（２％）容液を１０分の１１）を加え、
トロンビン変換して、粗製トロンビン（１ｍｇ蛋白当た
りのトロンビン活性１０単位）を得た。この粗製トロン
ビンをスルホプロピル（ＳＰ）−セファデックス カラ
ｌ、クロマトグラフィー法［Ｌｕｎｄｂｌａｄ、 Ｒ，
Ｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０．２５０１
（１９７１）参照〕により精製し、この精製トロンビン
を濃縮後、７，５％Ｉ）−−−Ｊ７ニトールを含む１０
０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、ト
ロンビン溶液（３５００単位／成、１ｍｇ蛋白当たりの
トロンビン活性５００単位）を調製した。
スチン（１０分の口１、人血漿（４０分の１１および塩
化カルシウム液（２％）容液を１０分の１１）を加え、
トロンビン変換して、粗製トロンビン（１ｍｇ蛋白当た
りのトロンビン活性１０単位）を得た。この粗製トロン
ビンをスルホプロピル（ＳＰ）−セファデックス カラ
ｌ、クロマトグラフィー法［Ｌｕｎｄｂｌａｄ、 Ｒ，
Ｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０．２５０１
（１９７１）参照〕により精製し、この精製トロンビン
を濃縮後、７，５％Ｉ）−−−Ｊ７ニトールを含む１０
０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、ト
ロンビン溶液（３５００単位／成、１ｍｇ蛋白当たりの
トロンビン活性５００単位）を調製した。
トロンビン？容１５ｄ当たり、シヨ車唐８ｇおよびアル
ギニン４．２ｇを添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを６
．２に８周製した。このン容ン夜を６０°Ｃで１０時間
加熱処理した後、上記緩衝液に対して透析した。
ギニン４．２ｇを添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを６
．２に８周製した。このン容ン夜を６０°Ｃで１０時間
加熱処理した後、上記緩衝液に対して透析した。
このトロンビン溶液を除菌濾過した後、凍結乾燥してト
ロンビン粉末を得た。
ロンビン粉末を得た。
上述の処理によって、百分■＋■＋ｌＩ［１ｋｇ当たり
、約３０万単位の精製トロンビンが回収できた。
、約３０万単位の精製トロンビンが回収できた。
実験例
実施例における各段階（上清回収時、軽質無水珪酸処理
時、ＤＥＡＥ−アガロース処理時）において得られたプ
ロトロンビン含有画分を用いて、ゲル化の有無、トロン
ビンへの転化効率を調べた。
時、ＤＥＡＥ−アガロース処理時）において得られたプ
ロトロンビン含有画分を用いて、ゲル化の有無、トロン
ビンへの転化効率を調べた。
ゲル化の有無は、４°Ｃで２時間放置した後に目視にて
観察した。
観察した。
トロンビンへの転化効率は、プロトロンビンのトロンビ
ンへの転化の度合を示すものであり、実施例に準じて転
化のための操作を行い、転化前のプロトロンビン活性濃
度および転化後のトロンビン活性濃度を測定し、その比
を算出することによって求めた。その結果を第１表に示
す。
ンへの転化の度合を示すものであり、実施例に準じて転
化のための操作を行い、転化前のプロトロンビン活性濃
度および転化後のトロンビン活性濃度を測定し、その比
を算出することによって求めた。その結果を第１表に示
す。
第１表
第１表に示したように、軽質無水珪酸処理を施すとゲル
化を起こさず、また転化効率も改善される。さらにＤＥ
ＡＥ−アガロース処理を施せば、転化効率がさらに改善
されることが判明した。
化を起こさず、また転化効率も改善される。さらにＤＥ
ＡＥ−アガロース処理を施せば、転化効率がさらに改善
されることが判明した。
Claims (3)
- （１）ヒト血漿由来のコーンの画分 I ＋II＋IIIを用い
ることを特徴とするトロンビンまたはプロトロンビンの
製造方法。 - （２）ヒト血漿由来のコーンの画分 I ＋II＋IIIをコロ
イド珪酸で処理し、その非吸着画分を回収する工程を包
含することを特徴とする請求項（１）記載の製造方法。 - （３）さらに、陰イオン交換体で処理して溶出画分を回
収する工程を包含することを特徴とする請求項（２）記
載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63169269A JPH0219400A (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | トロンビンまたはプロトロンビンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63169269A JPH0219400A (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | トロンビンまたはプロトロンビンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0219400A true JPH0219400A (ja) | 1990-01-23 |
Family
ID=15883374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63169269A Pending JPH0219400A (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | トロンビンまたはプロトロンビンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0219400A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0700682A3 (de) * | 1994-08-26 | 1996-05-29 | Behringwerke Ag | Arzneimittel, enthaltend Prothrombin zur Antagonisierung von Blut-Anticoagulanzien |
| US5666425A (en) * | 1993-03-18 | 1997-09-09 | Central Research Laboratories Limited | Plural-channel sound processing |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5366410A (en) * | 1977-11-10 | 1978-06-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Preparation of prothrombin |
| JPS56500569A (ja) * | 1979-05-04 | 1981-04-30 | ||
| JPS59118710A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-07-09 | ビオテスト アクチエンゲゼルシャフト | 凝固活性血漿蛋白溶液、その製造方法並びに製剤 |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP63169269A patent/JPH0219400A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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| JPS56500569A (ja) * | 1979-05-04 | 1981-04-30 | ||
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5666425A (en) * | 1993-03-18 | 1997-09-09 | Central Research Laboratories Limited | Plural-channel sound processing |
| EP0700682A3 (de) * | 1994-08-26 | 1996-05-29 | Behringwerke Ag | Arzneimittel, enthaltend Prothrombin zur Antagonisierung von Blut-Anticoagulanzien |
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