JPH02196789A - リゾキシン類化合物の安定化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フェノール性水酸基を有する抗酸化剤を添加
することにより、抗腫瘍活性を有するリゾキシン類化合
物を安定化せしめ、長期間保存する方法に関するもので
ある。

従来の技術 リゾキシン類化合物は、水溶液、非水溶液又は凍結乾燥
製剤中において極めて不安定であり、活性を保持しなが
ら製剤化することに困難な点があった。

非水溶液又は凍結乾燥製剤中においても、長期にわたっ
て安定性を保てる製剤形態について鋭意研究してきた。

その結果、これらの化合物にフェノール性水酸基を有す
る抗酸化剤を添加することによって、これらの化合物を
長期間安定に保存し得ることを見出し、本発明を完成さ
せた。

本発明はフェノール性水酸基を有する抗酸化剤を一種又
は二種以上添加することによるリゾキシン類化合物の安
定化法に関する。

本発明のリゾキシン類化合物には例えば以下の化合物が
含まれる。

ＣＨ３ 本発明者らは、リゾキシン類化合物が、水溶液、を有す
るリゾキシン。

式（１）を有するリゾキシンは第４３回（昭和５９年）
日本癌学会総会記事、２８３頁、演題１，００５に記載
の公知化合物である。

２）式（ＩＱ ３）式（２） （式中、Ｒ′は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示
す。但し、メチル基を除く。Ａは単結合または酸素原子
を示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる
塩またはその閉環ラクトン体からなるリゾキシン誘導体
。

式（Ｉｆ）を有するリゾキシン誘導体は特開昭６２−８
７号に記載の公知の化合物であり、その製法は該公報に
記載されている。

（式中、Ｒ“は置換基を有するＣ１〜Ｃ２５の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ
８のシフ賞アルキル基、置換基を有してもよいＣ２〜Ｃ
２５の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、置換基を有し
てもよいＣ２〜Ｃ２５の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル
基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ１８の直鎖もしくは
分枝鎖アルコキシ基、置換基を有してもよいフェニル基
または置換基を有してもよい芳香複素環基を示す。Ａは
単結合または酸素原子を示す。） を有するカルがン酸、その薬理上許容しうる塩またはそ
の閉環ラクトン体からなるリゾキシン誘導体。

式（２）を有するリゾキシン誘導体は特開昭６３−２４
６３８０号に記載の公知の化合物であシ、その製法は該
公報に記載されている。

４）式（財） （式中、ｎは１〜２５の整数を示し、 Ｘは酸素、硫黄もしくは窒素原子またはカルボニル基を
示し、 Ｘが酸素原子のとき、Ｒ＃は水素原子、脂肪族アシル基
、アルコキシカルボニル基、ホスホノ基、アルキルホス
ホノ基またはジアルキルホスホノ基を示し、 Ｘが硫黄原子のとき、Ｒ１は水素原子、脂肪族アシル基
、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アラルキ
ルチオ基またはへテロシクリルチオ基を示し、 Ｘが窒素原子のとき、Ｒ″はＲ、Ｒを示し、Ｒ１および
Ｒ２は、同一または異なって、水素原子、脂肪族アシル
基、アルキル基、アルコキシカルボニル基、ホスホノ基
、アルキルホスホノ基またはジアルキルホスホノ基を示
し、 Ｘがカルがニル基のとき、Ｒ″はアルキルオキシ基を示
す。

上記のアルキル基ならびに脂肪族アシル基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルホスホノ基、ジアルキルホスホ
ノ基、アルキルチオ基およびアルコキシ基のアルキル部
分のアルキル基はＣ１〜Ｃ２５の直鎖もしくは分枝鎖の
置換基を有してもよいアルキル基を示す。） を有するリゾキシン誘導体またはその塩。

式（転）を有するリゾキシン誘導体は特願昭６３−１６
８１５２号に記載の抗腫瘍活性を有する新規な化合物で
ある。

前記式（転）におけるアシル基は、たとえばアセチル、
ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、　　１ｓｏ−ブチリ
ル、２−メチルゾロピオニル、ｎ−ペンタノイル、２−
メチルブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、２−
メチルインタノイル、３−メチルペンタノイル、４−メ
チルペンタノイル、ｎ−ヘプタノイル、２−メチルヘキ
サノイル、３−エチルヘキサノイル、ｎ−オクタノイル
、２−メチルヘプタノイル、３−エチルヘプタノイル、
２−エチル−３−メチルペンタノイル、３−エチル−２
−メチル−インタノイル、ｎ−ノナノイル、２−メチル
オクタノイル、７−メチルオクタノイル、４−エチルヘ
プタノイル、３−エチル−２−メチルヘキサノイル、２
−エチル−１−メチルヘキシル、ｎ−デシル、２−メチ
ルノナノイル、８−メチルノナノイル、５−エチルオク
タノイル、３−エチル−２−メチルヘプタノイル、３．
３−ジエチルヘキサノイル、ｎ−ウンデセノイル、２−
メチルデセノイル、９−メチルデセノイル、４−エチル
ノナノイル、３，５−ジメチルノナノイル、３−プロピ
ルオクタノイル、５−エチル−４−メチルオクタノイル
、ｎ−ドデカノイル、１−メチルウンデカノイル、１０
−メチルウンデカノイル、３−エチルデセノイル、　５
−７’ロビルノニル、３．５−ジエチルオクタノイル、
ｎ−トリデカノイル、１１−メチルドデカノイル、７−
エチルウンデセノイル、４−プロピルデセノイル、５−
エチル−３−メチルデセノイル、３−ペンチルオクタノ
イル、ｎ−テトラデシル、１２−メチルトリデカノイル
、８−エチルドデシル、６−プロピルウンデシル、４−
ブチルデセノイル、２−ペンチルノナノイル、ｎ−ペン
タデカノイル、１３−メチルテトラデセノイル、１０−
エチルトリデセノイル、↓− ７−プロピルデカノイル、５−エチル−３−メチル−ド
デカノイル、４−ペンチルデカノイル、ｎ−ヘキサデカ
ノイル、１４−メチル−ペンタデカノイル、６−エチル
テトラデカノイル、４−プロピルトリデカノイル、２−
ブチルデセノイル、ｎ−ヘプタデカノイル、１５−メチ
ルヘキサデカノイル、７−エチルインタデカノイル、３
−プロピルテトラデカノイル、５−ペンチルドデカノイ
ル、ｎ−オクタデカノイル、１６−エチルヘプタデカノ
イル、５−ｆロピルベンタデカノイル、ｎ−ノナデカノ
イル、１７−メチルオクタデカノイル、４−エチルヘプ
タデカノイル、アイコサノイル、１８−メチルノナデカ
ノイル、３−エチルオクタデカノイル、ヘキサノイル、
ドコサノイル、トリコサノイル、テトラコサノイル、イ
ンタコサノイル、ペヘノイル、がちけられる。

アルキル基はたとえばエチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピｖ、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１，１
−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２
−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−エチルペ
ンチル、ｎ−オクチル、２−メチルヘプチル、５−メチ
ルヘプチル、２−エチルヘキシル、２−エチル−３−メ
チルペンチル、３−エチル−２−メチルペンチル、ｎ−
ノニル、２−メチルオクチル、７−メチルオクチル、４
−エチルヘプチル、３−エチル−２−メチルヘキシル、
２−エチル−１−メチルヘキシル、ｎ−デシル、２−メ
チルノニル、８−メチルノニル、５−エチルオクチル、
３−エチル−２−メチルヘプチル、３，３−ジエチルヘ
キシル、ｎ−ウンデシル、２−メチルデシル、９−メチ
ルデシル、４−エチルノニル、３，５−ジメチルノニル
、３−ニア’ロピルオクチル、５−−１−チル−４−メ
チルオクチル、ｎ−ドデシル、１−メチルウンデシル、
１０−メチルウンデシル、３−エチルデシル、５−プロ
ピルノニル、３，５−ジエチルオクチル、ｎ−）リゾシ
ル、１１−メチルドデシル、７−エチルウンデシル、４
−プロピルデシル、５−エチル−３−メチルデシル、３
−ペンチルオクチル、ｎ−テトラデシル、１２−メチル
トリデシル、８−エチルドデシル、６−プロビルウンデ
シル、４−ブチルデシル、２−インチルノニル、ｎ−イ
ンタデシル、１３−メチルテトラデシル、ｌＯ−二チル
トリデシル、７−プロピルドデシル、５−エチル−３−
メチルドデシル、４−インチルデシル、ｎ−ヘキサデシ
ル、１４−メチルペンタデシル、６−エチルテトラデシ
ル、４−プロピルトリデシル、２−ブチル−デシル、ｎ
−ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、７−エチ
ルペンタデシル、３−プロピルテトラデシル、５−ペン
チルドデシル、ｎ−オクタデシル、１６−メチルヘプタ
デシル、５−プロピルペンタデシル、ｎ−ノナデシル、
１７−メチルオクタデシル、４−メチルヘプタデシル、
アイコシル、１８−メチルノナデシル、３−エチルオク
タデシル、ヘニコシル、ドコシニル、トリコシニル、テ
トラコシニル、インタコシニルなどがあげられる。

上記のアルキル基ならびに脂肪族アシル基、アルコキシ
カルブニル基、アルキルホスホノ基、ジアルキルホスホ
ノ基、アルキルチオ基およびアルコキシ基のアルキル部
分の置換基は、弗素、塩素、臭素もしくは沃素のような
ノ・ロダン原子；カルがキシル：　−ＣＯ２Ｒｈｚ　（
Ｒｈｚは式（１）の１３位のＯＨ基を除いた基であ）後
述する。）　：　−ＣＯＮ（ｅｙｅ）ＣＯＮＨ（ｅｙｅ
）（ｅ７ｅはシクロヘキシル基を示す）；水酸基または
フェニル、ニトロフェニルもしくはシアノフェニルのよ
うなアリール基があげられる。

本発明の前記一般式（財）を有する化合物の薬理上許容
しうる塩としては例えば金属塩、アミノ酸塩またはアミ
ン塩である。金属塩としては例えばナトリウム、カリウ
ム々どのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩
、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などがあ
げられるが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であシ、さらにナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム
塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例えばアルギ
ニン、リジン、ヒスチジン、α、γ−ジアミノ酪酸、オ
ルニチンなどの塩基性アミノ酸が好適である。アミン塩
としては例えばｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン
、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−フェニル
グリシンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなどが好
適である。

以下において、Ｒｈｚは を示す。

本発明における前記一般弐ωを有する新規なリゾキシン
誘導体は以下の式に示すような反応工程によって製造す
ることが出来る。式中ｎ　、　Ｒ’Ｒ２およびＲｈｚは
前述したものと同意義を示す。ｍは１〜２５の整数を示
し、Ｒはメチル、エチル、プロピルのような脂肪族アル
キル、ベンジル・フェネチル、フェニルグロビルのよう
なアラルキル基を示す。

次に各工程における反応試薬及び反応条件を以下に述べ
る。

１）エステル化工程（第１．第６．第１０．第１５、第
１６エ程） この工程は酸無水物を脱酸剤の存在下に反応させるかま
たは置換されたカルデン酸をＤＣＣのような縮合剤を用
いてリゾキシンの１３位水酸基との間にエステル結合を
形成させる工程である。この工程で用いられる縮合剤と
してはＤＣＣ（ジシクロへキシルカルゲジイミド）　、
　ＣＤＩ　（Ｎ、Ｎ’−力ルがニルジイミダゾー／Ｌ／
）　、　ＤＰＰＡ　（ジフェニルホスホリルアジド）　
、ＨＯＢＴ　（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、
ＨＯＮＢ　（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルデルネンー２，
３−ジカルデキシイミド）またはＥＤＡＰＣ（１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミンプロピル）カルがジイミ
ド）などを用いることが出来る。なおピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、ピロリジノピリジンを使用すると反
応はよシ早く進行する。使用される反応溶媒としては特
に限定ＲｈｚＯＨ （ロ） α力 ＲＭＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＳＳＲ’ α■ αＱ はないが、通常は、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類や、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素が好適であ
る。反応温度は１００℃から０℃のいずれでもよいが、
通常は室温である。反応時間は反応温度によりて１０分
から４８時間まで変るが、室温の場合には３時間で反応
は完了する。

１ｉ）ｉＪクロロエエチ基の除去工程（第２．第５、第
１１．第１４工程） この工程はトリクロロエトキシカル−ニルオキシ基、ト
リクロロエトキシカルブニルアミノ基おヨヒトリクロロ
エチルホスホリル基からトリクロロエチル基を除去して
、遊離の水酸基、ホスホリル基、アミノ基を生成させる
工程である。用いられる試薬としてはトリクロロエチル
基を除去出来るものであれば特に限定はないが亜鉛末を
用いるのが好適でおる。使用される反応溶媒としては特
に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアル
コール類、水を含んだギ酸、酢酸などの有機酸類、−が
１〜８に調節された水溶液とテトラヒドロフラン、アセ
トン、ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合
物を用いることが出来る。反応温度及び反応時間は１０
０℃よ９０℃１０分から５０時間まで反応溶媒によって
異なるが、反応溶媒として−４，２のリン酸緩衝液とテ
トラヒドロフランの混合液を用いる場合には室温で３時
間攪拌するのが好適である。

１１１）ジスルフィドの還元工程（第７エ程）この工程
はアシル化リゾキシンのジスルフィドα峰を還元して、
アシル基の末端にメルカプト基を持ったアシル化リゾキ
シン誘導体（９）を得る工程である。用いられる試薬及
び反応溶媒としてはジスルフィド結合をメルカプト基に
還元出来るものであれば特に限定はしないが、反応溶媒
として、ＰＨ１〜７の緩衝液とテトラヒドロフラン、ア
セトンなどの有機溶媒との混合溶媒を用いる場合は亜鉛
末を反応試薬として用いれば好結果が得られる。

反応温度は１００℃からＯ′ｃまでが好ましく、反応時
間は反応温度によって異なるが、反応を室温の場合には
３時間で反応は完結する。

ｉｖ）　　アシル化工程（第３．第８．第１２工程）こ
の工程はアシル基の末端に水酸基、メルカプト、アミン
基を有するアシル化リゾキシン誘導体に活性化されたカ
ルボン酸を反応させてアシル化する工程である。反応さ
せる試薬としてはカルボン酸りロリド、カルボン酸プロ
ミドなどの酸ハライドを用いるか、カルボン酸を「リゾ
キシンの１３位水酸基のエステル化工程」で述べたＤＣ
Ｃ及びそれにかわシ得る縮合剤を用いる事が出来る。

また反応を促進させるため触媒としてピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、ピロリジノピリジンを用いることが
出来る。反応溶媒としては、反応をさまたげないもので
あれば特に限定はしないが、通常ハ［化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロルエタンなどのハロダン化炭化水素、
あるいはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素を用いる事が出来る。反応温度は８０℃より−３
０℃まで用いる試薬によって異なるが、酸ハライドを用
いる場合は０℃で１〜１０時間、ＤＣＣのような縮合剤
を用いる場合は室温で１〜１０時間で反応は完結する。

■）ホスホリル化工程（第４．第１３工程）この工程は
水酸基、及びアミノ基をアシル鎖を末端に有するアシル
化リゾキシン（４）及び（至）を活性化されたリン酸誘
導体と反応させてホスホリル化する工程である。使用さ
れる試薬としてはホスホロクロリデートのよう々リン酸
ノ・ログン化物を脱酸剤の存在下に反応させるか、リン
酸誘導体をＤＣＣのような縮合剤を用いて反応させるこ
とも出来る。反応溶媒としては特に限定はないが、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロルエタンのヨウナハログン化炭
化水素のほか、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミドのようなアミド類、ヘキサメチルホスホロアミデ
ートのようなリン酸アミＰ類、トリメチルホスフェイト
、トリエチルホス７エイトのよう表リン酸トリエステル
類も使用する事が出来る。また使用される脱酸剤として
は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン力どのピリジン類のほか、トリエチルアミン
、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の第三級アミ
ンも使用することが出来る。反応温度及び反応時間に関
しては使用する試薬や脱酸剤等によっても異なるが、通
常は８０℃から０℃まで、特に好ましくは室温付近で反
応させるのがよく、この場合反応時間は３から１５時間
である。

■１）ジスルフィドの形成工程（第９工程）この工程は
末端にスルフヒドリル基を有するアシル化リゾキシン（
９）を他のスルフヒドリル基を有する化合物と反応させ
て非対称ジスルフィＹ結合を有するアシル化リゾキシン
α■を得る工程である。

この工程で用いられる非対称ジスルフィド結合形成のた
めの試薬は特に限定はしないが２，４ジニトロベンゼン
スルフエニルクロリドを用いるのが好適である。また反
応溶媒は特に限定しないが、通常はアセトニトリル、ア
セトン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応
温度は１００℃から一２０℃までのいずれでもよいが、
通常は０℃から室温で実施する。反応時間は反応温度に
よってちがうが、０℃から室温で実施する場合は１〜２
４時間である。

次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式（１）を
有するカルボン酸は、目的化合物のうちの前記一般式（
１）を有するカルビン酸の薬理上許容される塩を酸と接
触させることによって得られる。その方法は常法であシ
、例えば次のよう表方法である。即ち、得られた前記一
般式（１）を有するカルボン酸の薬理上許容しうる塩を
好適にはメタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドのような溶剤に溶解し、当量な
いし少過剰量の酸を加えるととＫよって得られる。使用
される酸としては目的化合物に影響を与えるものでなけ
れば有機酸ｉたは鉱酸等に限定はなく、例えばトリフル
オロ酢酸、塩酸、硫酸々どが好適に使用される。

このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜
組合わせることによって採取、分離、精製することがで
きる。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、
例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、
抽出液よシ溶剤を留去することによって得られる。この
ようにして得られた目的化合物は必要ならば更に、例え
ば活性炭、シリカダル等の各種担体を用いる吸着または
イオン交換クロマト、あるいはセファデックスカラムに
よるグル濾過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムな
どの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。

本発明のリゾキシン誘導体はマウスに移植したｐ３８８
細胞等に対して特開昭６２−８７に記載されているリゾ
キシン誘導体よりも強い抗腫瘍作用を示した。

参考例１ Ｒｈｚ−ｏｏＣ（Ｃｕ２）１１０ＣＯＯＣＨ２ＣＣｔ。

リゾキシン３．１２１１を塩化メチレンに溶解し、１２
−　（２，２，２−）　＋）クロロエトキシカルがニル
オキシ）ドデカン酸４．３０　ｇ、ＤＣ’Ｃ（Ｎ、Ｎ−
ジシクロへキシルカルボジイミド）４゜１２ｇ、及び触
媒量の４−ピロリジノピリジンを加えて約３時間攪拌し
た。塩化メチレンを減圧下留去し、酢酸エステルを加え
、０．２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下洛剤を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製
し、目的化合物４．６２．９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌｎＣＤＣ２３）δｐｐｍ　：　
４．７９（２Ｈ，ｓ　。

ｃｚ、ｃｃＨ２ｏ）、４．２ｓ（ｉＨ，ｄａ、、ｒ＝１
ｏ、３．４．ｓＨｚ、１３−ａ）。

４．２４　（２１（、ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　Ｃ
２３ＣＣＨ２０ＣＯＯＣＨ，）　、　１．２４〜１．４
　ｓ　（１８Ｈ、ｂｓ　、　ｏｃａ２（Ｃａ２）、ｃＨ
２ｃｏ）参考例２ Ｒｈ　Ｅ−００Ｃ（ＣＨ２）　、　１０Ｈリゾキシン１
２−（２，２，２−）リクロロエトキシカルポニルオキ
シ）ドデカン酸エステル４，２６１をアセトンに溶解し
、ＩＭ−リン酸−ナトリウム水溶液を加えて、はげしく
攪拌した。そこへ亜鉛末１０ｇを加えて、約２時間攪拌
した。不溶物を濾去し、溶剤を減圧下留去した。残留物
に酢酸エチル、及び水を加えて分液し、酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶剤を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
９９．５　：　０．５　）にて精製し、目的化合物７３
０■を得た。

ＮＭＲ（２７０Ｍ）（ｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｔ３　）δｐ
ｐｒｎ　：　４．２５（ＩＨ，ｑ　。

Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ、１３−Ｈ）、３．６４（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ。

ＨＯＣＩ（２（ＣＨ２）１ｏＣｏｏ）　、２．３０〜２
．４１（２Ｈ，ｍ、ＣＨ３ＣＯＯ）　。

１．５０〜１．８５　（２Ｈ１ｍ　、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ
ｏ　）　、１．２４〜１．４２　（１６Ｈ。

ｂ色、　ＨＯＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ２ＣＩ（２Ｃｏｏ
　）参考例３ ラフイー（塩化メチレン：メタノール＝９９．５：０．
５）にて精製し、目的化合物７６１ｎ９を得た。

ＮＰａ　（２７０’ＷｆＨｚ　１　ｎ　ＣＤＣｔ、　）
δｐｐｍ：４．２５（ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ＝４．３Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　４．
０６（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．６Ｈｚ　。

（ＣＨ２）、ＣＨ２Ｃ００ＣＨ□）　、　１．１４　（
３）Ｉ、　ｔ　、　Ｊ＝７．７Ｈ１。

０（３ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２） 参考例４ Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）　、　１０ＣＯＣＨ２ＣＨ。

リゾキシン１２−ヒドロキシドデカン酸エステル２８８
ｒｎ９をトルエンに溶解し水冷下、プロピオニルクロリ
ド１１２１１９、ピリジン１９３１Ｖ、及び触媒量のジ
メチルアミノピリジンを加えた。室温に戻し、３時間攪
拌した。酢酸エチルを加え、０．１規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム、水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶剤を留去した。残留物をシリカｒル
クロマトグ酸エステル ＲｈＺ−００Ｃ（ＣＨ２）　１，０ＣＯ（ＣＨ２）　３
ＣＨ３リゾキシン１２−ヒドロキシドデカン酸エステ＃
　２８８１ｎ９及Ｕバレリルプロミド１９８ｒｎｇを用
い、参考例３と同様な方法で反応、処理、精製し、目的
化合物２０９〜を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＩＨ２１ｎＣＤＣｔ３）δｐｐｍ　：
　４．２５　（ＩＨ，ｄｄ　。

Ｊ　＝４．３Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　４．０５（２
Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　。

ＣＨ２Ｃ００ＣＨ□”）　、　２．３４〜２．４２　（
２Ｈ、ｍ　、　ＣＭ、Ｃ００ＣＨ２）　、　１．２５〜
１．４２（１６Ｈ，ｍ）　、　０．９１（３Ｈ，ｔ　、
　Ｊ＝４．６Ｈｚ　。

ＣＨ３（ＣＨ２）、Ｃｏ） 参考例５ ００ＣＣＨ２ＣＨ２Ｓ　Ｓ　ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏｏ　）参
考例６ ステル Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）２８８（ＣＨ２）Ｃｏｏ−Ｒ
ｈｚリゾキシン９００Ｉｖをベンゼンに溶解し、ジチオ
ジプロピオン酸６０５ｒｖ、　ＤＣＣ１，１９１１及び
触媒量の４−ピロリジノピロリジンを加え、室温にて約
２時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液、０．１規定堪酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水の頭に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶剤を留去し、２種類の生成物を含む残
留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出し、後から
溶出される画分を集め、濃縮し、ベンゼンよシ凍結乾燥
して、目的化合物４００ダを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ｃｎｃｚ、　）δｐｐ
ｍ　：　４．２９　（２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝３．８　、１０．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ，１３’−
Ｈ）　、　２．９９〜３．０５（４Ｈ，ｍ。

００ＣＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ）　、　２
．８３〜２．８８　（４Ｈ、ｒｎ　。

Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨｚ　）　２ＳＳ　（ＣＨ２）　２
ＣＯＮＣＯＮＨＣ６Ｈ１゜６Ｈ１１ 参考例５０目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製する際、初めに溶出される両分を集め、濃縮し、
ベンゼンよシ凍結乾燥して、目的化合物３５０■を得た
。

ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌｎＣＤＣｔ３）δｐｐｍ　：　
４．２９（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝３．８　、１１．１Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　３
．９５（ＩＨ，ｍ　、ＮＨ）　、　３．７０（ＩＨ，０
１１，ＮＨ）　、２．８０〜２．９０（４ＨＩｍｓ００
ＣＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２ＣＨ２Ｃｏｏ　）　、　２．
９０〜３．０８　（４Ｈ、ｍ　。

００ＣＣＨ２ＣＩ！２ＳＳＣ’！！２Ｃ旦、ｃｏｏ）参
考例７ Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）　２８Ｈ ジリゾキシン３，３′−ジチオジプロピオン酸ジエステ
ル３３０＃を参考例２と同様な方法で、反応、処理、精
製し、目的化合物２２０Ｉｎ９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＦｆｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣＬ、　）δｐ
ｐｍ　：　４．３１（ＩＨ、ｄｄ。

Ｊ＝１０．８　、３．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　２
．７０〜２．９０（８Ｈ，ｍ。

Ｈ８（ＣＨ２）２ＣＯ） 参考例８ エステル Ｒｂｚ−００Ｃ（ＣＨ２）２ＳＣＯ（ＣＨ２）８ＣＨ３
リゾキシン３−メルカプトプロピオン酸ジエステル１２
０ダを参考例３と同様な方法で、反応、処理、精製し、
目的化合物９７ダを得た。

ＮＲ１１’Ｒ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ｃＤｃｚ３）δ
ｐｐｍ　：　４．２７（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．５．３．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　２．
７１　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．９Ｈｚ　。

ＳＣ！！２ＣＨ２Ｃｏ）　、　２．５７　（２Ｈ，ｔ　
、　Ｊ＝６．９Ｈ２、５ｃａ２ｃａ２ｃｏ）　。

１．２０〜１．４０　（１２Ｈ，ｂｌ　、　ＣＨ，（Ｃ
Ｈ２）８ＣＯ８）　、　０．８８　（３Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　ＣＨ，（ＣＨ２）　８）
参考例９ リゾキシン３−（ラウロイルチオ）ｆロピオン酸エステ
ル Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨｚ）　２ＳＣＯ（ＣＨ２）　、　
。ＣＨ３リゾキシン３−メルカプトプロピオン酸エステ
ル１２０■を参考例８と同様な方法で、反応、処理、精
製し、目的化合物８５ｒｎ９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣ２３）δｐｐｍ
　：　４．２７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．８　、３．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　２
．７０（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ　。

５ＣＨ２Ｃ！（２Ｃｏ）　、　２．５７　（２Ｈ、ｔ　
、　Ｊ＝７．０Ｈｚ　、　５ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ）　。

１．４５（４Ｈ，ｂｓ　、　ＣＨ，（Ｃ）（２）、。Ｃ
ｏ）　、　１．２６（１２Ｈ，ｂｓ　。

ＣＨ３（Ｃ！！２）１０ＣＯ）　、０．８８　（３Ｈ，
ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　ｍＣ旦！５（ＣＨ２）１゜ｃ
ｏ） 参考例１０ Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨｚ）　２ＳＣＯ（ＣＨ２）　１２
ＣＨ３リゾキシン３−メルカプトプロピオン酸エステル
９０ｒｎ９を参考例８と同様な方法で、反応、処理、精
製し、目的化合物５７ダを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣ１，）δｐｐｒ
ｎ　：　４．２７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１．１　、４．６Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　２
．７１（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　。

５ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ）　、　２．５７　（ＩＨ，ｔ　、
　Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　ＳＣ！！２ＣＨ２Ｃｏ）　。

１．６１（１６Ｈ，ｂｓ、ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯ）
、１．２６（４Ｈ＋ｂｓ。

Ｃ１３（ＣＨ２）、２Ｃｏ）　、　０．８８　（３Ｈ，
ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　。

Ｃ！！３（ＣＨ２）１２ＣＯ） 参考例１１ ２．６６　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６．２Ｈ１、ＮＨＣＨ
２ＣＨ２Ｃ０）参考例１２ Ｒｈ　！　−００Ｃ（ＣＨ２）　２ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ
Ｃ１゜リゾキシン１．２５＃及び３−　（２，２，２−
）リクロロエトキシカル？ニルアミノ）テロピオン酸１
．５９．Ｆをトルエンに溶解し、ＤｃＣ１，０３１を加
え、更に触媒量の４−ピロリジノピリジンを加えて、室
温にて約２時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、０．１
規定塩酸、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し精製し、目
的化合物１．２５１を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｔ３）δＰ　Ｐ
”　：　５−６８　（Ｉ　Ｈ＊　ｂ　ｓ　＋洲）、（２
Ｈ，ｌ、ＣＣｔ、ＣＨ２）、４．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１１．１゜３．２　Ｈｚ　、１３−　Ｈ）　、３．５
７　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝６．２　Ｈｚ　、ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃｏ）　。

Ｒｈｚ−０００（ＣＨ２）　２ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ
５リソキシン３１５ｍ９及び３−（ペンゾルオキシカル
ゲニルアミノ）ｆロピオン酸５６０ｇを用いて、参考例
１１と同様に反応、処理、精製して目的化合物４１５ｒ
ｖを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌｎＣＤＣ２３）δｐｐｍ　：　
７．２８〜７．４０（５Ｈ１ｍ　ｒ　Ｃ６Ｈ５）　、５
．３７　（ＩＨｌｂ　ｔ　、Ｊ＝６．２Ｈｚ　−Ｎ！り
　＋　５．１１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ　、Ｃ６
Ｈ３ＣＨ２）　、４．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．１
，３．２Ｈｚ、１３−Ｈ）、３．５３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
６．２Ｈｚ。

ＮＨｃＨ２ｃａ２ｃｏ　）　、　２．６３　（２Ｈ、ｔ
　、　Ｊ＝６．２Ｈ１、＋ｃＨ２ｃＨ２ｃｏ）実施例１
３ Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）　２ＮＨｃｏｏｃ（ｃｏ３）
　３リゾキシン３１５■及び３−（ｔ−ブトキシカル？
ニルアミノ）プロピオン酸２８４ダを用いて、参考例１
１と同様に反応、処理、精製して、目的化合物３８３〜
を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨ７ｌｎＣＤＣｔ３）δｐｐｍ　：　
５．０８（ＩＨ，ｂｓ。

Ｎ’Ｈ）　ｓ　４．３２　（ＩＨ、ｄｄ　１．ｒ＝＝１
ｉ、ｏ　−３，２Ｈｚ　、１３−Ｈ）　、３．４５（２
Ｈ，（１、Ｊ＝６．２　、６．２Ｈ１、ｘｃａ２ｃＨ２
ｃｏ）　、　２．６０（２Ｈ，ｔ　。

Ｊ　””　６．２　Ｈｚ　、？’Ｊ）（ＣＨ２Ｃ旦、ｃ
ｏ）　、　１．４４（９Ｈ，ｍ　、　（ＣＨ３）３Ｃ）
参考例１４ リゾキシン３−ア“ミノゾロピオン酸エステルＲｈｚ−
００Ｃ（ＣＨ２）　２ＮＨ２ リソキシン３−　（２，２，２−）　ＩＪジクロロトキ
シカルボニルアミノ）フロピオン酸エステル１．０４６
１をテトラヒドロフラン３０ゴに溶解し、そこへＩＭ−
リン酸−ナトリウム水溶液３０ｍ／を加えて、はげしく
攪拌した。亜鉛末５．ＯＩＩを３回に分け、３０分おき
に加えた。反応終了後、亜鉛末を濾去し、・酢酸エチル
を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下、溶剤を留去した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝９０：１
０）に付し精製し、目的化合物６３５■を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　１　ｎ　ＣＤＣｔ、　）δｐｐ
ｍ　：　３．１５〜３．３０（２Ｈ，ｍ、ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ０）　、　２．７５（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝５．４
Ｈ２。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ） 参考例１５ 酸エステル Ｒｈｚ−０００（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）８ＣＨ
３リゾキシン３−アミノプロピオン酸エステル２１０ｍ
９及びカプリン酸１５５■をトルエンに溶解し、ＤＣＣ
１５５Ｐｎ９及び、触媒量の４−ピロリジノピリジンを
加えて約２時間攪拌した。参考例１と同様に処理、精製
して、目的化合物１６０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｔ、　）δｐｐ
ｍ　：　６．１４（ＩＨ，ｂｔ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ　、Ｎ）（）　、　４．３１　（ＩＨ，
ｄｄ　、　Ｊ＝１１．１　、３．２Ｈｚ　、　１３−Ｈ
）　、　３．５９　（２Ｈ，（１、Ｊ＝５．９Ｈｚ　、
ＮＩ（ｃｘ＋、ｃＨ２ｃｏ）　、　２．６０（２Ｈ＝　
ｔ　、Ｊ　＝５−９　Ｈｚ　、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）
　、１．５１〜１．７３　（４Ｈ。

ｍ　、　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＮＨ）　、　１．１５〜１．
３９　（１２Ｈ，ｂｓ　。

ＣＨ３（ＣＨ２）　６　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＮＴ（）　、
０．８８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ”　４．６　ＨＥ　。

Ｃ旦、（ＣＨ２）８Ｃｏ） 参考例１６ Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）　２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　、
。ＣＨ３リゾキシン３−アミノプロピオン酸エステル２
７０ダ及びラウリン酸８００ＩＩＩ９をトルエンに溶解
し、ＤＣ０６１８Ｉｎ９を加え、更に触媒量の４−ピロ
リジノピリジンを加えて、室温にて約２時間攪拌した。

参考例１５と同様に処理、精製し、目的化合物１９２Ｉ
ｎ９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　１　ｎ　ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ
　：　６．１７　（ＩＨ，ｂｔ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ　、ＮＵ）　、　４．３２（ＩＨ，ｄｄ
　、　Ｊ＝１１．１　、３．２Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　
＝　３．５８　（２Ｈ、ｑ　１Ｊ＝５．９　Ｈｚ　、Ｎ
ＨｃＨ２ＣＨ２Ｃｏ　）　、２．６０（２Ｈ２ｔｌＪ＝
７．６Ｈ２，ＣＨ２Ｃ０■）、１．５２〜１．７０（２
コ１ｍ。

ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＮＨ）　、　１．１７〜１．４０　（
１６Ｈ、ｂｓ　。

ＣＨ，（Ｃ’）！２）８ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ）　、　
０．８８　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝４．６Ｈ１。

ＣＨ３（ＣＨ２）、。Ｃ０ＮＨ） 参考例１７ オン酸エステル Ｒｈｚ−ｏｏｃ（ＣＨ２）　２ＮＨｃｏ（Ｃ１（２）　
、２ＣＨ。

リゾキシン３−アミノプロピオン酸ニスｆ、Ａｙ２７５
ダをトルエンに溶解し、ミリストイルクロリド０．３９
　ｍｌを加え、氷冷した。そこへ、トリエチルアミン０
．２３１ｄ及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（
ＤＭＡＰ　）を加え、室温に戻し、２時間攪拌した。酢
酸エチルを加えて、０．１規定塩隠ついで、水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶剤を留去した。残留
物をシリカダルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）に付し精製し、目的化合物８０Ｉ
を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｌ　ｎ　ＣＤＣｔｘ　）δｐｐ
ｍ　：　６．１７　（ＩＨ，ｂｔ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ　、ＮＨ）　、　４．３１　（ＩＨ，ｄ
ｄ　、　Ｊ＝１１．１　、３．２Ｈｚ　、　１３−Ｈ）
　、　３．５８　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝５．９Ｈｚ　、
　ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ０）　、　２．６０　（２Ｈ。

ｔ　ｒ　Ｊ＝５−９　Ｈｚ　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ０）
　＋　２．３４　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ＝８．９　Ｈｚ　−
ＣＨ２Ｃ０■Ｈ）　、　１．５３〜１．７０　（２Ｈ、
ｍ　、　ＣＭ２ＣＨ２Ｃ０ＮＨ）　、　１．２０〜１．
４０　（２０Ｈ、ｂ　８　、ＣＨｓ　（Ｃ！！２　）　
１　ｏ　ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ　）　＋　０．８８　（３Ｈ
。

ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　ＣＨ，（ＣＨ２）、２Ｃ
ｏ）参考例１８ リゾキシン−１３−０−（３−（ｎ−デシルオキシ−ト
リクロロエトキシホスフォノアミダイト）〕プロピオン
酸エステル ０ＣＨ２ＣＣ２３ 乾燥した塩化メチレン１５ｍにｎ−デシルアルコール１
．１コを加えて溶かし、トリエチルアミン１．４コを加
えた。水冷下にトリクロロエチルホースフォロジクロリ
デート１．３３Ｎを攪拌しながら加え、室温で３時間攪
拌を続けた。氷冷して、参考例１４の化合物６９０ダを
加えて湿気を断って、５時間攪拌を続けた。反応液に塩
化メチレン、水苔３０＃Ｌ／を加えて３０分間攪拌後有
機層を分離した。有機層を０．１規定塩酸、飽和食塩水
、５チ炭酸水素す）　ＩＪウム水、各２０ＩＩＬｌ！で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去してカラ
メル状物質を得た。これをシクロヘキサンと酢酸エチル
１：１の混合液２０ゴに溶かし、同一の溶媒でつめたシ
リカダルカラムクロマトに付し、シクロヘキサンと酢酸
エチルの２：１の混合溶媒を流出液として用いて精製し
、ベンゼンよシ凍結乾燥をして、３８０ｒｖの黄色粉末
として目的化合物を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｌ　ｎ　ＣＤＣ２３）δｐｐｍ
　：　４．５５（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ＝１．０Ｈｚ　、　ＣＣｔ、ＣＨ２）　、　４．５３
　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１．０Ｈｚ　。

ＣＨ２ＣＨ２）　、　４．３１　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝
１１．１　、３．２Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　。

４．０９　（２Ｈ−ｑ　、Ｊ＝５．９　Ｈｚ　−ＮＩ（
ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ　）　−２，６５（２Ｈ、ｔ　。

Ｊ＝５．９Ｈｚ　、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ）　、　１．
１５〜１．４３（１２Ｈ，ｂｓ　。

ＣＨ，（ＣＨ２）、Ｏ） 参考例１９ リゾキシン−１３−０−（３−（ｎ−デシルオキシホス
フォノアミダイト）〕〕ソロピオン酸エステルーナトリ
ウ ム Ｎａ 参考例１８の化合物２７２ｍ９をＴＨＦ　２７　ｍに溶
かし、ＰＨ４，２の１モルリン酸ナトリウム緩衝液２７
ゴを加えてはげしく攪拌しながら亜鉛末２．７９を加え
た。室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に酢酸エチル、５チ炭酸水素ナトリウム各３０ｍ１を加
えて溶かし、不溶物を濾去後、有機層を分離した。有機
層を０．１規定塩酸、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリ
ウム、各２０ばで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。

乾燥剤を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をベンゼ
ンより凍結乾燥して、目的物２０２〜を黄色粉末状物質
として得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌｎＣＤＣ２３）δｐｐｍ：４．
２２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１．１　、３．２Ｈ２、１３−Ｈ）　、　３．７
３（２Ｈ，ｂｄ　、　Ｊ＝５．９Ｈｚ　。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ　）　、　２．５６　（２Ｈ、ｂ
ｓ、　ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ　’）　、　１．１２〜１
．４８（ＩＯＨ，ｂｓ、ＣＨ３（ＣＨ２）、０）１０．
８２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ　、　ＣＨ３（ＣＨ２
）、Ｏ） 参考例２０ リゾキシン６−　（２，２，２−）リクロロエトキシカ
ルポニルアミノ）カプロン酸エステルＲｈ　！　−００
Ｃ（ＣＨ２）　５ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣ１３リゾキシン
２．５１．！？及び６−　（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルがニルアミノ）カプロン酸３．６８ｉをトル
エンに溶解し、ＤＣＣ２，０６Ｎを加え更に溶媒量の４
−ピロリゾノビリジンを加えて、室温にて約２時間攪拌
した。参考例１１と同様に処理、精製を行い、目的化合
物を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ
　：　５．６７　（ＩＨ，ｂ＠。

ＮＨ）　、　４．７１（２Ｈ，ｌ　、　ｃｃｚ、ｃＨ２
ｏ）　、　４．２４（１１（、ｄｄ、　Ｊ＝１１．１．
３．２Ｈｚ　、１３−Ｈ）　、３．１５　（２Ｈ２ｍ　
、ＮＴ（ＣＨ２）　−２，３０〜２．４５　（２Ｈ２ｍ
　−ＣＨ２Ｃ） 参考例２１ リゾキシン６−アミノカプロン酸エステルＲｂｚ−００
Ｃ（ＣＨ２）５ＮＨ。

２．９５ＪＦをテトラヒドロフラン６０ｄに溶解し、そ
こへ、ＩＭ−リン酸−ナトリウム水溶液６０ｎｔｌを加
えて、はげしく攪拌した。亜鉛末１０．ＯＩＩを３回に
分け、１時間おきに加えた。３時間後、参考例１４と同
様に処理、精製を行い、目的化合物を１．６５．９得た
。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　５　ｎ　ＣＤＣ１３）δｐｐｍ
　：　４−２５　（Ｉ　Ｈ−ｄｄ　ｐＪ＝１１．１　、
３．２Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　２．９６（２Ｈ，ｔ
　、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　。

ＮＨ２ｃＨ２）　、　２．３０〜２．４　ｓ　（２Ｈ、
ｍ　、　ＣＨ２Ｃｏ）参考例２２ リゾキシン６−（ヘグタノイルアミン）カプロン酸エス
テル Ｒｈｚ−ＯＯＣ（ＣＨ２）５ＮＨＣＯ（ＣＨ２）５ＣＨ
３リゾキシン６−アミノカプロン酸エステル２４６〜及
びヘプタン酸１３０ηをトルエンに溶解し、ＤＣＣ１７
１／Ｖ及び触媒量の４−ピロリジノピリジンを加えて、
室温にて約２時間撹拌した。参考例１と同様に処理し、
精製して目的化合物１８７ｒｎ９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｌｎＣＤＣ６３）δｐｐｍ　：　
５．８３（ＩＨ，ｂｔ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ　、ＮＨ）　、　４．２８　（ＩＨ，ｄ
ｄ　、　Ｊ　＝１０．８　、３．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ
）　、　１．１８〜１．３５（８Ｈ，ｂｓ　、　ＣＨ，
（ＣＨ２）４０Ｈ２ＣＯ）　、　０．８９（３Ｈ、ｔ　
、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　ＣＨ，（ＣＨ２）　４ＣＨ２
Ｃｏ　）参考例２３ リゾキシン６−（ノナノイルアミノ）カプロン酸エステ
ル Ｒｈ　ｚ　−００Ｃ（ＣＨ２）　５Ｎ）（Ｃｏ　（ＣＨ
２）　７　ＣＨ５リゾキシン６−アミノカプロン酸エス
テル２４６〜及びノナン酸１５８ダをトルエンに溶解し
、ＤＣＣ１７１ｒｎ９及び触媒量の４−ピロリジノピリ
ジンを加えて、室温にて約２時間攪拌した。参考例２２
と同様に処理、精製し、目的化合物１９３Ｉｖを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣ１３）δｐｐｍ
　：　５．８３（ＩＨ，ｂｔ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ　、ＮＨ）　、　４．２７　（ＩＨ，Ｊ
＝１０．８　、３．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　。

１．２３〜１．３６（１２Ｈ，ｂａ　、ＣＨ３（ＣＨ２
）６ＣＨ２）　、０．８８（３Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝６．７Ｈ１、ＣＨ，（ＯＨ２＞６ＣＨ，Ｃ
ｏ）参考例２４ リゾキシン６−（ウンデカノイルアミノ）カプロン酸エ
ステル Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）５ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　９Ｃ
Ｈ３リソキシン６−アミノカプロン酸ニスフル２４６■
及びウンデカン酸１８６〜をトルエンに溶解シ、ＤＣＣ
Ｉ　７１■及び触媒量の４−ピロリジノピリジンを加え
て、室温にて約２時間攪拌した。参考例２２と同様に処
理、精製して、目的化合物１７５■を得た。

ＮＭＲ（２７０１佃ｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｌ２　）δｐｐ
ｍ　：　５．８２（ＩＨｌｂｔ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ　、ＮＨ）　、　４．２７　（ＩＨ，ｄ
ｄ　、　Ｊ＝１１．１　、３．７Ｈｚ　、　１３−Ｈ）
　、　１．２０〜１．３６　（１６Ｈ，ｂｓ　、　ＣＨ
，（ＣＨ２）８０Ｍ２Ｃｏ）　、　０．８９（３Ｈ、ｔ
　、　Ｊ＝＝６．７Ｈｚ　、　ＣＨ３（ＣＨ２）８Ｃ１
（、Ｃｏ）参考例２５ リゾキシン１２−　（２，２，２−）リクロロエトキシ
カルがニルアミノ）ドデカン酸エステルＲｈ　ｚ−００
Ｃ（０Ｍ２）　、　、　ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣ１゜リゾ
キシン２．５１ｇ及び１２−　（２，２，２−）リクロ
ロエトキシカル？ニルアミノ）ドデカン酸４．６９．９
をトルエンに溶解し、ＤＣＣ２，０６１９を加え、更に
触媒量の４−ピロリジノピリジンを加えて、室温にて約
２時間攪拌した。参考例１と同様に処理、精製を行い、
目的化合物２．５５１を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　１　ｎ　ＣＤＣ１，）δｐｐｍ
　：　５．０１　（ＩＨ、ｂｖ。

ＮＨ）　、　４．７２（２Ｈ，ｌ　、　ＣＣＡ３ＣＨ２
０）　、　４．２６（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝１０．０　
、４．１）（ｚ　、　１３−Ｈ）　、　３．３０（２Ｈ
，ｑ　、　Ｊ＝８．１Ｈｚ　。

０ＣＯＮＨＣＨ２）　、　２．３８（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ
＝８．１Ｈｚ　、ＣＨ２Ｃｏ）　、　１．２３〜ｘ、４
ｚ（１ｓａ、ｂ霞、　ＮＨＣ’Ｈ２（ＣＨ２）　、ＣＨ
２Ｃｏ）参考例２６ リゾキシン１２−アミノドデカン酸エステルＲｈｚ−０
０Ｃ（ＣＨｚ）　１１ＮＨ２リゾキシン１２−　（２，
２，２−）リクロロエトキシカルがニルアミノ）ドデカ
ン酸エステル１．７０１をテトラヒドロフラン４０ｍに
溶解し、そこへ、ＩＭ−リン酸−ナトリウムを水溶液４
９ｍを加えて、はげしく攪拌した。亜鉛末６０Ｉｉを３
回に分け、１時間おきに加えた。３時間後、参考例１４
と同様に処理、精製を行い、目的化合物１．０！ｉを得
た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｔ３　）δＰ　
ｐｍ　：　４．２６　（Ｉ　Ｈｓ　ｄｄ　＊Ｊ　＝４．
３．１０．３Ｈｚ、　１３−Ｈ）　、２．８８（２Ｈ，
ｂｔ、Ｊ　＝８．１Ｈｚ。

ＮＩ（２ＣＨ２）　、　２．３５（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝
１０．８Ｈｚ　、ＣＨ２Ｃｏ）　、　１．６６〜１．７
８　（２Ｈ＝　ｍ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０）　−１，２５
〜１．４２　（１６Ｈ２ｍ　−■２（ＣＩ（２）、ＣＨ
２ＣＨ２Ｃ０）参考例２７ リゾキシン１２−（プロピオニルアミノ）ドデカン酸エ
ステル Ｒｈ　ｚ−０００（ＣＨ２）　１　、ＮＨｃｏＣＨ２Ｃ
Ｈｓリゾキシン１２−アミノドデカン酸エステル４１１
ダ及びプロピオン酸１１１〜をトルエンに溶解し、ＤＣ
Ｃ２５７Ｉｎ９及び触媒量の４−ピロリジノピリジンを
加えて室温にて攪拌した。参考例１と同様に処理、精製
し、目的化合物２６７Ｉｎ９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｔ、　）δｐｐ
ｍ　：　５．４３（ＩＨ，ｂｓ。

ＮＨ）　、　４．２５（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝４．３　
、１０．３Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　２．１８（２Ｈ
＝　ｑ　、Ｊ＝７．６　Ｈｚ　−ＣＢ５　ＣＨ２Ｃ０）
　−１，１５（３Ｈ、ｔ　−Ｊ＝７．６Ｈｚ　、　ＣＢ
、ＣＨ２Ｃｏ） 参考例２８ リゾキシン１２−（バレリルアミン）ドデカン酸エステ
ル Ｒｈｚ−００Ｃ（ＣＨ２）　１．ＮＨＣＯ（ＣＨ２）　
３ＣＭ３リゾキシン１２−アミノドデカン酸エステル４
１１１Ｒ９及び吉草酸１５３呼をトルエンに溶解し、Ｄ
ＣＣ２５７ｍｇ及び触媒量の４−ピロリジノピリジンを
加えて、室温にて攪拌した。参考例２７と同様に処理、
精製し、目的化合物３１９ダを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｌ　ｎ　ＣＤＣｔ３）δｐＰｒ
ｎ　：　５．４０（ＩＨ，ｂｓ。

ＮＨ）、４．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．０，４．３
Ｈｚ、１３−Ｈ）、１．２４〜１．４２（１５Ｈ，ｒｎ
）　、　０．９１（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ　、
ＣＨ，（ＣＨ２）Ｃｏ）参考例２９ リゾキシン−１３−０−（３−ｎ−ノニルオキシカルが
ニル）フロピオン酸エステル リゾキシンｉ、ｏｏＩｉに無水トルエン１６０ｍに溶か
し、無水コハク酸３．２ｇ、トリエチルアミン３．２．
ｆ、ピロリジノピリジン９６１ｖを加えて、湿気を断っ
て６０℃で２２時間攪拌した。反応液を０．２規定塩酸
、飽和食塩水、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液各ｘ
ｓｏｍｚで洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去してカラメル状の残渣を得た。

この残渣を５％のメタノールを含む塩化メチレンを流出
液として用いてシリカダルカラムクロマトで精製し、ベ
ンゼンよシ凍結乾燥して黄色の粉末状物質として１．２
２１！のりゾキシン−１３−０−（３−カルゲキシ）プ
ロピオン酸エステルを得た。この黄色粉末３６３ダを無
水塩化メチレン３０ｍに溶かしてｎ−ノ二＃７Ａ／：２
−に２１６Ｉｎｇ、ＤＣＣ１５４Ｊ１９．４−ピロリジ
ノピリジン３７ｍ９を加えて湿気を断って室温で攪拌し
た。２時間後に不溶物を濾去して、濾液を０．１規定塩
酸、飽和食塩水、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液各３Ｑ
ｍ／で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去してカラメル状残渣を得た。この残渣をシク
ロヘキサンと酢酸エチル３：２の混合溶媒を流出液とし
て、シリカダルカラムクロマトで精製し、最初のピーク
を集めて溶媒を留去した。残渣をベンゼンより凍結乾燥
して、黄白色の粉末状物質として目的物を２１４〜を得
た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｌ　ｎ　ＣＤＣ’ｔ３）δｐｐ
ｍ　：　４．２７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１０．３　、４．０Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　４
．１０（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　。

Ｃ００ＣＨ２（ＣＨ２）７）、２．６０〜２．７５（４
Ｈ１ｍ、００Ｃ（ＣＨ２）Ｃ００）。

１．１５〜１．４０（１４Ｈ，ｂｓ　、Ｃ００ＣＨ２（
ＣＨ２）、ＣＨ３）　、０．８７（３Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝７、ＯＨｚ　、　Ｃｏｏ（ＣＨ２）８ＣＨ
，）参考例３０ リゾキシン−１３−０−（３−ｎ−（ウンデシルオキシ
カルボニル）〕プロピオン酸エステルＯ０ 参考例２９の化合物をえる反応操作でｎ−ノニルアルコ
ールを用いるかわりにｎ−ウンデシルアルコールを用い
る以外は全く同様にして目的物を黄白色の粉末として１
７７ダを得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｉ　ｎ　ＣＤＣｌ２）δＰｐｉ
ｎ　：　４．２７　（Ｉ　Ｈ＋　ｄｄ　。

Ｊ＝１０．８　、３．８Ｈｚ　、　１３−Ｈ）　、　４
．１０（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．８Ｈｚ　。

Ｃ００ＣＨ２（ＣＨ２）、　）　、　２．５７〜２．８
０　（４Ｈ、ｍ　、　ｏｃ（ｃａ２）２ｃｏ）　。

１．１５〜１．４０　（１８Ｈ，ｂｓ　、　Ｃ００ＣＨ
２（ＣＨ２）、ＣＨ３）　、　０．８８（３Ｈ、ｔ　、
　Ｊ＝６．８Ｈ１）　、　Ｃｏｏ（ＣＨ２）　、　ｏＣ
Ｈ５）参考例３１ リゾキシン−１３−０−（３−ｎ−（）リゾシルオキシ
カルボニル）〕フロピオン酸エステル参考例２９の化合
物を得る反応操作で、ｎ−ノニルアルコールを用いるか
わシにｎ−）リゾシルアルコール２５８〜を用いる以外
は全く同様に操作して目的物を黄白色の粉末として２１
２ｒｎ９を得た。

ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　ｌ　ｎ　ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ
　：　４．２７　（ＩＨ、ｄｄ。

Ｊ　＝１０．３．３−２　Ｈｚ　＋　１３−Ｈ）　、４
１０　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ　＝６−８　Ｈｚ　＋ＣＯＯＣ
Ｈ２（ＣＨ２）　４．ＣＨ３）　−２，６ｏ〜２．ｓ　
ｏ　（４Ｈ、ｍ　。

００Ｃ（ＣＨ２）２Ｃｏｏ）　、　１．１５〜１．４０
　（２２Ｈ，ｂｓ　。

Ｃ００ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＣＨ３）　、　０．８８（
３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝＝６．２Ｈｚ　。

Ｃ００（ＣＨ２）１□ＣＨ３） 参考例３２ ３−　（２，２，２−）　ＩＪジクロロトキシカルボニ
ルアミノ）プロピオン酸 一規定水酸化ナトリウム１７０ｍ１にβ−アラニン１５
．０６．９を溶解した。そこへ２．２．２−　）リクロ
ロエトキシカルポニルクロリド７５Ｆ及び−規定水酸化
す）　ＩＪウム３４０ｄを氷冷下５時間かけて滴下した
。滴下終了後、室温に戻し一夜攪拌した。

水３００ゴ及びエチルエーテル２００ｒｎｌを加えて不
溶物を溶解後分液し、水層を酢酸エチル３００Ｍにて２
回洗浄した。水層を水冷下濃塩酸を用いて、ＰＨ＝１．
５とし、酢酸エチル３００Ｍにて抽出した。飽和食塩水
にて洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶剤を留
去した。残留物にシクロヘキサン及び酢酸エチルを１０
０ｒｌＬｌずつ加えて室温にて一夜放置した。析出物を
濾取し、シクロヘキサン５０ｍにて洗い乾燥し、目的化
合物３３．８１を得た。

融点ｍ、ｐ、　　８９．４〜９１．０℃６−　（２，２
，２−）　ＩＪクロロエトキシカルデニルアミノ）カプ
ロン酸（融点８７．３〜８９．０℃）及ヒ１２−　（２
，２，２−）ジクロロエトキシカルがニルアミノ）ドデ
カン酸　融点６９．８〜７２．６℃も上記と同様な方法
を用いて合成した。

参考例３３ １２−トリクロロエトキシカル？ニルオキシドデカン酸 １２−ヒドロキシドデカン酸４．３２１１を酢酸エチル
２００ｍ１．水３０ＷＬｔに溶かして、ジフェニルジア
ゾメタンを加えて室温で一夜攪拌した。酢酸約１０ｄを
加えて過剰のジフェニルジアゾメタンを分解した後、水
１００Ｍで洗って有機層を分離した。この有機層を５チ
炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水苔１００１ｎｌ
で２回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して９．２ｇの黄色の粘稠原油状残渣を得た。こ
の残渣を１０％の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを流
出液としてシリカゲルカラムクロマトで精製して、５．
２１の淡黄色の粘稠原油状物質として１２−ヒト四キシ
ドデカン酸ペンツヒドリリルエステルを得た。このエス
テルを無水酢酸エチル４００Ｒ１に溶かし、氷冷下にピ
リジン１３．７ｊｌｊを加え、１０ｍ１の酢酸エテルに
溶かしたトリクロロエトキシカル？ニルクロリド３．４
８．９を約１５分間かけて滴下した。不溶性の塩が析出
するが、室温にもどしてさらに２時間攪拌した。反応液
を０．５規定塩酸２００Ｍで洗った後、飽和食塩水、５
ｅＩ６炭酸水素す）　ＩＪウム水水苔００ばて洗い、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
して得られた残渣を２０チ酢酸エチルを含むシクロヘキ
サンを流出液としてシリカゲルカラムクロマトで精製し
、無色透明の粘稠油状物質を得た。この油状物質をアニ
ソール５ゴに溶かし、水冷下にトリフルオロ酢酸２０ｍ
を加えて１時間放置した。減圧下に溶媒を留去して、ト
ルエン３０Ｍを加えて留去する操作を３回〈シかえし、
残渣を酢酸エチル、水１００ｄに溶かした。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水ＩＱＱｍ／を加えたところ乳濁
してしまったので濃塩酸を用いて−を約１と厚し、有機
層を分離後、飽和食塩水Ｚｏｏｍ／で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して油状残渣
を得た。これをシクロヘキサン−酢酸エチル２：ｌの混
合溶媒を流出液として、シリカゲルカラムクロマトで精
製し、ｎ−ヘキサンより結晶化し３．９６．Ｆの白色盤
状結晶として表記目的化合物を得た。

融点：４４．６〜４６．４℃ 本発明のリゾキシン類化合物のうち、好ましくは式（１
）を有するリゾキシン 式（のを有する化合物において、 １、　リゾキシンデカン酸エステル ２、　　　　　　ブタン酸エステル ３、−３−メチルブタン酸エステル ４、　リゾキシンオクタン酸エステル ５、　　　　　　ドデカン酸エステル ６、　　　　　　テトラデカン酸エステル７、　　　　
　　ヘキサデカン酸エステル８、　　　　　　オクタデ
カン酸エステル９、　　　　　　デカン酸エステル５ｂ
−力ル？ン酸ナトリウム塩 １０、　　　　　　７’カン酸エステル５ｂ−カルボン
酸１１、　　　　　　−２−エン−デカン酸エステル式
（２）を有する化合物において、 １、　リゾキシン安息香酸エステル ２、　　　　　　フランカルデン酸エステル３、ｌ　　
　ニコチン酸エステル ４、　　　　ｚ　　　オレイン酸エステル５、トランス
−２，２−ジメチル−３−（β−ジクロルビニル）シク
ロプロパンカルデン酸エステル ６．２−ヘキセンカルボン酸エステル ７、　　　　ｚ　　　メトキシ酢酸エステル８、　　　
　　　フェニルチオ酢酸エステル９、　リゾキシンα−
フェノキシプロピオン酸エステル１０、　　　　　　　
　α−クロルプロピオン酸エステル１１、　　　　　　
　シクロプタンカルデン酸エステル１２．２−メトキシ
エトキシカルボン酸エステル １３、　　　　　　　オルトフルオロ安息香酸エステル
１４、　　　　　　　／臂うフルオロ安息香酸エステル
１５、　　　　　　　シクロヘキサンカルデン酸エステ
ル１６、　　　　　　　３−　ベンジルオキシプロピオ
ン酸エステル １７、　　　　　　　　　β−ハイドロキシミリスチン
酸エステル式（転）を有する化合物において １、リソキシン１２−（２，２，２−）リクロロエトキ
シカル？ニルオキシ）ドデカン酸エステル ２、　　　　　＃　　　　１２−ヒドロキシドデカン酸
エステル３、　　　　　　　　　１２−（プロピオニル
オキシ）ドデカン酸エステル ４、　　　　　　　　　１２−（バレリルオキシ）ドデ
カン酸エステル ５、　　　　　ｌ　　　　３，３’−ジチオジゾロピオ
ン酸ジエステル６゜ ７゜ ８゜ ９゜ １０゜ １１゜ １２゜ １３゜ １４゜ １５゜ １６゜ １７゜ リゾキシン−１３−０−７シクロヘキシルウレアー１−
Ｎ（３，３’−ジチオプロピオネート）３−メルカプト
プロピオン酸エステル ３−（カプリルチオ）プロピオン酸エステル３−（ラウ
ロイルチオ）プロピオン酸エステル ３−（ミリストイルチオ）プロピオン酸エステル ３−　（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ）プロピオン酸エステル ３−（ペンジルオキシカルブニルアミノ）プロピオン酸
エステル ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エ
ステル ３−アミノプロピオン酸エステル ３−（カプリルアミノ）プロピオン酸エステル ３−（ラウロイルアミノ）プロピオン酸エステル ３−（ミリストイルアミノ）プロピオン酸エステル １８、　　リゾキシン−１３−０−（３−（ｎ−デシル
オキシ−トリクロロエトキシホスフォノアミダイト）〕
プロピオン酸エステル −１３−０−〔３−（ｎ−デシルオキシホスフォノアミ
ダイト）〕〕プロピオン酸エステルーナトリウ ム　−（２，２，２−）リクロロエトキシカルデニルア
ミノ）カプロン酸エステル ６−アミノカプロン酸エステル ６−（ヘプタノイルアミノ）カプロン酸エステル ６−（ノナノイルアミノ）カプロン酸エステル ６−（ウンデカノイルアミノ）カプロン酸エステル １２−　（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
アミノ）ドデカン酸ニス７７＋ｚ１２−アミノドデカン
酸エステル １２−（プロピオニルアミノ）ドデカン酸２１゜ ２６゜ １９゜ ２３゜ ２５゜ ２０゜ ２４゜ ２２゜ ２７゜ エステル ２８、　　リゾキシン１２−（バレリルアミノ）ドデカ
ン酸エステル ２９、　　　　　　　　−１３−０−（３−ｎ−ノニル
オキシカルブニル）プロピオン酸エステル ３０、　　　　　　　　−１３−０−　（３−ｎ　−（
ウンデシルオキシカルボニル）〕フロピオン酸エステル
３１、　　　　　　　　−１３−０−（３−ｎ−（）リ
ブシルオキシカルブニル）〕ソロピオン酸エステルであ
る。

本発明に使用されるフェノール性水酸基を有する抗酸化
剤としては例えば、サリチル酸、２，６−ジーｔ−ブチ
ル−クレゾール（ＢＨＴ　）、２（３）−ブチル−４−
オキシアニソール（Ｂ）ＩＡ　）のような−価フエノー
ルとその塩類；レゾルシン酸、没食子酸、エラジン酸、
カフェー酸、ピロカテコール、ピロガロールのような低
分子ポリフェノールとその塩類；タンニン酸、ｒラニー
ン、ケプリン酸のようなタンニン類とその塩類；クエル
セチンのようなフラボノイドとその塩類；をあげること
がでできる。特に好適にはエラジン酸、クエルセチン、
ＢＨＴ　、　ＢＨＡである。

リゾキシン類とこれらのフェノール性水酸基を有する抗
酸化剤の製剤の形態としては水：例えばベンゼン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢
酸エチル等の有機酸エステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等
のピロリドン類、エタノール等のアルコール類、大豆油
、ゴマ油、ラッカセイ油、コーン油、綿実油、サフラワ
ー油、桐油、ＯＤＯ（ジオクチルデシルトリグリセライ
ド）等の植物油類、スクワラン等の動物油類などの有機
溶媒類；特に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、エタノール等を用いた水溶性溶
液製剤又は水溶性溶液製剤と水との混合溶液製剤、ある
いは用時希釈型製剤、凍結乾燥製剤が好ましい。

更にこれらの溶液に、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油エステル、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油エステル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル又はポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレ
ン共重合体等の非イオン性界面活性剤の常用量を配合し
て、用時希釈型製剤、又は凍結乾燥製剤とすることもで
きる。

溶液製剤、用時希釈屋製剤、凍結乾燥製剤等におけるフ
ェノール性水酸基を有する抗酸化剤の濃度は特に限定は
されないが、好適には、０．０１〜５１特ＫＯ，０１〜
１．０　％カ望ましい。

フェノール性水酸基を有する抗酸化剤のリゾキシン類に
対する割合は、特に限定はされないが、１〜１００チ、
特に１０〜５０％が望ましい。

発明の効果 次Ｋ、実施例をあげて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１゜ リゾキシン２００ＩＩ９と抗酸化剤２０ダをＮ、Ｎ　−
ジメチルアセトアミド２０ａ／に溶解し褐色アンプルＫ
ｌａＪずつ小分して、恒温槽中で６０℃で保温し、１週
、２週及び４週後のリゾキシンの経時安定性を調べた。

リゾキシンの定量は、逆相分配型クロマトグラフィー法
による高速液体クロマトグラフィーにて行なった。

即ち、アセトニトリルＫＯ，０４１ｆｆ−の濃度になる
ように希釈したりゾキシン試料液５μノを、アセトニト
リル：メタノール＝９：１の移動相で平衡化したＩｎｅ
ｒｔｓｉｌ　０ＤＳ−２（ガスクロ工業社製）に注入し
、２．０　ｔｔｌ／ｍ　ｉ　ｎ、の流速で、上記移動相
によシ溶出した。アセトニトリルに０．０５ψｌの濃度
になるように希釈したアンスロンを内部標準として用い
、３１０ｎｍにおける吸収を測定して、保持時間５．４
分におけるピークの面積よシリゾキシンの量を求めた。

なお、本クロマトグラフィーは、４０℃の温度にて行な
った。この結果を表１に示す。

表中の数値はリゾキシンの残存率（チ）を表わす。

表　　１ 温槽中で６０℃で保温して、１週、２週及び４週後の経
時安定性を調べた。々お、リゾキシンの定量は、実施例
１に記載した方法にしたがりた。結果を表２に示す。表
中の数値はりゾキシンの残存率（チ）を表わす。

表　　２ 実施例２゜ リゾキシン６００Ｉｎ９、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油エステル（非イオン性界面活性剤）４Ｉｉおよび抗
酸化剤６０■をエタノール４ゴに溶解し、１０チマンニ
トール水溶液で１００１１ＬＩとした。この溶液４ｄを
バイアルに小分して凍結乾燥し、恒実施例３゜ 式（ＩＯにおいてＲＬ＝ｃ　　Ｈ、Ａ＝Ｏであるリゾキ
シン誘導体１００＃と抗酸化剤をＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド２０２１／に溶解し、恒温槽中で６０℃で保温
して、リゾキシン誘導体の経時安定性を調べた。リゾキ
シン誘導体の定量は、実施例１に記載した方法にしたが
った。結果を表３に示す。各抗酸化剤と共に記した値（
チ）は、抗酸化剤の濃度を表わし、表中の数値は、リゾ
キシンの残存率（１）を表わす。

表 実施例４゜ 実施例３に記載したリゾキシン誘導体６００Ｉｎｇ、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油エステル（非イオン性界
面活性剤）４１９及び抗酸化剤６０１Ｖをエタノール４
Ｍに溶解し、このものを１０チマンニトール溶液に混和
させて１００ゴとした。この溶液を４ｄずつバイアルに
小分し、恒温槽中で６０℃で保温して、リゾキシン誘導
体の経時安定性を調べた。リゾキシン誘導体の定量は、
実施例１に記載した方法にしたがった。結果を表４に示
す。

表中の数値は、リゾキシン誘導体の残存率（％）表 以上よシ、リゾキシン類化合物はフェノール性水酸基を
有する抗酸化剤を添加することにより良好に安定化され
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、フェノール性水酸基を有する抗酸化剤を一種又は二
   種以上添加することによる、リゾキシン類化合物を安定
   化する方法。