JPH02204413A

JPH02204413A - 抗真菌外用製剤

Info

Publication number: JPH02204413A
Application number: JP2464089A
Authority: JP
Inventors: Kenji Kono; 賢治河野; Satoru Nakada; 悟中田
Original assignee: Nonogawa Shoji Ltd
Current assignee: Nonogawa Shoji Ltd
Priority date: 1989-02-02
Filing date: 1989-02-02
Publication date: 1990-08-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗真菌外用製剤に関する。さらに詳しくは、
抗真菌剤をリポソーム化し主剤成分として含有すること
により、安全性が優ね　皮膚局所投与の際、その経皮吸
収を高め、皮膚の表皮　真皮に薬物が貯留する抗真菌外
用製剤に関するものである。

〔従来の技術〕

抗真菌外用製剤としては、ウンデシレン酸、サリチル酸
、ヨウ素、　トルナフタート、クロトリマゾール、シッ
カニンなどを含有する、クリーム斉り液剤などが知られ
ている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

抗真菌外用製剤を経皮投与する場合、皮膚角質層のバリ
ヤー機能のため薬物の吸収量が少なく充分な薬効は期待
できない。実際には、皮膚糸状菌の寄生部位が皮膚角質
１層に留まる、表在性８罫のみに有効であり、皮膚真皮
以下にまで侵入する深在性自群には全く無効である。そ
のため、−度皮膚表面は治癒したかのように思われるが
、皮膚のターンオーバーとともに再発し治癒しにくいと
いう問題があり、有効な手段は見つかっていない。

〔問題を解決するための手段〕

この様な事情に鑑駅　本発明者らは、鋭意研究を重ねた
結果　抗真菌剤をリポソーム化して主剤成分として配合
することにより、皮膚透過性が良く、薬物が角質層だけ
でなく、表皮、真皮にまで達し、表在性真菌症だけでな
く、深在性真菌症にも優れた治療効果を発揮することを
認め本発明を完成するに至っ九すなわち、本発明は、抗真菌剤を内胞したリポソームを
主剤成分として配合した抗真菌外用製剤に関するもので
ある。

本発明で使用される抗真菌剤とは、イミダゾール誘導体
、抗生物質などが挙げられる。イミダゾール誘導体とし
てはクロトリマゾール、　ミコナゾール、エコナゾール
、ケトコナゾールなどがある。

イミダゾール誘導体は、真菌の細胞膜に対する直接の阻
害と、エルゴステロールの合成阻害による作用を持ち、
その抗菌スペクトルは、殆ど全ての真菌とブドウ球菌な
ど一部の細菌にも及び、抗菌活性も強く、広く使われて
いる。また、抗生物質と１−ではシッカニン、ビロール
ニドリンが挙げられ　その他にもトルナフタート、　ト
リシクラート、シクロビロクスオラミン、サリチル酸、
ヨウ素、エキザラミド、　ウンデシレン酸などが挙げら
れる。

本発明のリポソームは、抗真菌剤を溶媒に溶解したもの
、　リン脂質及び水の３成分に超音波をかけて得られる
。このリポソームはリン脂質の二分子膜の一重層あるい
は多重層から成る球状の小胞体で、抗真菌剤がリン脂質
の膜中または小胞体内に取り込まれた状態（内胞）とな
る。

抗真菌剤を溶解する溶媒にはアルコールや多価アルコー
ルなどが挙げられる。アルコールとしては、　エタノー
ル、　プロパツール、　イソプロパツールなどであり、
多価アルコールとしてはポリエチレングリコール３００
、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコ
ール６００、グリセリン、　１，３−ブチレングリコー
ル、プロピｌノングリコールなどが挙げられる。その他
にもミリスチン酸イソプロピル、　クロタミトン、アセ
トン、メチルエチルケトンなどが挙げられる。

また、　リポソーム化にはこれ以外にＶｏｒｔｅｘミキ
ザー法、薄膜ｍｆｆｆｆ性剤除去法、注入法、フレンチ
プレス瓜　逆相蒸発法などがあり、抗真菌剤の性質に合
わせて適宜選択して、　リポソームを調製して配合すれ
ば良い。さらにリポソームの安定化の目的でコレステロ
ール、グルコース、アミノ酸、高級アルコール、非イオ
ン界面活性斉Ｌ　イオン性界面活性剤などを添加するこ
とができる。

リポソーム化に用いられるリン脂質は、大豆リン脂質、
卵黄リン脂質、水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リ
ン脂質、合成リン脂質などであり、１種または２種以上
混合して用いることができる。

本発明においてリポソームに内胞される抗真菌剤は、薬
理活性を考えて０．０１〜１０重量％の割合になるよう
に添加される。好ましくは、　０゜１〜５！を量％の割
合になるように添加される。リポソーム化に用いられる
リン脂質は抗真菌剤に対して０．　１〜１０倍量の濃度
になるように配合する。抗真菌剤の濃度は０．０１重量
％以下の配合量では、効果は期待できず、　１０重量％
以上の配合量では、　リポソーム化が困難である。また
、　リン脂質は抗真菌剤に対して０．　１倍量以下の濃
度では、抗真菌剤を全てリポソーム化することはできず
、１０倍量以上では、リン脂質が多すぎてリポソーム化
が困難である。

抗真菌剤のマウスに対するＬ　Ｄ　ｓ　ｅは、いずれも
１０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

〔実施例〕

次に実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこ
れにより限定されるものではない、処方中の数字は重量
％を示す。

実施例−１クリーム ■スクワラン　　　　　　　　　　　　　９．　０■ス
テアリルアルコール　　　　　　　　０．　５■ヤチル
アルコール　　　　　　　　　　０６５■ポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノステアレート　　　　　
　　　　　１．５■ソルビタンモノオレエート　　　　
　　　２．３■ミリスチン酸オクチルドデシル　　　　
８．５■ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　４
，０■精製水　　　　　　　　　　　　　　３３．８■
クロタミトン　　　　　　　　　　　　　５．０［相］
ポリエチレングリコール４００　　　　５．０■トルナ
フタート　　　　　　　　　　　　　３．０＠水素添加
大豆リン脂質　　　　　　　　９．　０１７．９合計　１００．０成分■［相］に溶解した超音波撹拌してリボン成分■トルナフタートを、ものを、成分００に加え、 −ムを調製する。

成分■〜■を８０℃に加熱溶解後、予め８０℃ に加熱溶解した成分■を加え乳化し、　３０’Ｃ迄冷却
する。これに成分■〜＠で調製したリポソームを添加し
、撹拌混合するとクリームが得られる。

実施例−２液剤 ■エタノール　　　　　　　　　　　　　　　５．０■
精製水　　　　　　　　　　　　　　５３．５■エタノ
ール　　　　　　　　　　　　　１０．０■クロトリマ
ゾール　　　　　　　　　　　１．０■水素添加大豆リ
ン脂質　　　　　　　　７，０２３．５合計　１００．０成分■に成分■クロトリマゾールを溶解したものを、成
分■に成分■を７０℃加熱溶解した中に加え、超音波撹
拌してリポソームを調製する０次いで、成分■■を加え
て得られる。

実施例−３液剤 ■エタノール　　　　　　　　　　　　　　１０．０■
グリセリン　　　　　　　　　　　　　４．０■１、３
−ブチレングリコール　　　　　３．０■精製水　　　
　　　　　　　　　　　４０．９■水素添加卵黄リン脂
質　　　　　　　　３．５■コレステロール　　　　　
　　　　　　　０．　１■シツカニン　　　　　　　　
　　　　　０．５■イソプロピルアルコール　　　　　
　１４．０２４．０合計　１００．０成分■■をエーテルに溶解させたものをナス型フラスコ
にい札　エバポレーターによりエーテルを留去する。こ
れに成分■を加え６０℃で撹拌する０次に成分■■を溶
解し、　３０℃まで冷却してリポソームを調製し九　成
分■〜■を撹拌溶解後、成分■及び成分■〜■で調製し
たリポソームを加え、撹拌混合して液剤を得る。

実施例−４クリーム ■スクワラン　　　　　　　　　　　　　　７．０■ミ
リスチン酸オクチルドデシル　　　　５．０■サラシミ
ツロウ　　　　　　　　　　　　３．０■流動パラフイ
ン　　　　　　　　　　　２．０■グリセリン　　　　
　　　　　　　　　　２．０■ソルビタンモノオレエー
ト　　　　　　　２．５■ポリオキシエチレン（１５）
セチルエーテル　　　　　　　　　　　　　　１．５■精製水
　　　　　　　　　　　　　　４５・　０■水素添加卵
黄レシチン　　　　　　　　６．０［相］ポリオキシエ
チレン（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　
　０．　５■ミコナゾール　　　　　　　　　　　　　
２６０２３．５合計　１００．０成分■ミコナゾール、■［相］を成分＠に溶解し、超音
波をかけてリポソームを調製する。

成分■〜■を８０℃に加熱溶解後、予め８５℃に加熱溶
解した成分■を加え乳化し、３０℃迄冷却する。これに
成分■〜＠で調製したリポソームを添加し、撹拌混合す
るとクリームが得られる。

［発明の効果コ本発明の効果は、抗真菌剤をリポソーム化し主剤として
配合することにより、皮膚の局所治療の際、主剤の経皮
吸収を高め、皮膚の表嵐　真皮に貯留し、優れた薬効を
示す抗真菌外用製剤である。

次に、本発明の効果について動物実験、濃度分布試験、
臨床試験及び培養試験の結果を示す。

（動物実験）実施例−１のクリーム及び下記の比較例−１のクリーム
について各２０匹ずつ２日前に毛を刈り取ったモルモッ
ト背部１０Ｘ１０ｃｒｒｆに、皮膚糸状菌であるＴｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　Ｒｕｂｒｕｍの懸濁液０．　５ｍ
ｌを緩和に塗擦し感染させた。この懸濁液は、感染２４
時間前に吸光度０．４を示す真菌懸濁液と、Ｎｅｒｖｉ
ｎａ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈを２＝１の割合で
混合させて調製し、　２８℃でインキュベートしたもの
である。治療は感染後第３日日から１日１回７日間、実
施例−１及び比較例−１のクリームを１ｇ感染部位に投
与し、°感染部の状態の変化について目視にて観察した
。その結果を表　１に示す。

比較例−１クリーム実施例−１のクリームより、成分■をリポソーム化せず
そのまま配合して実施例−１と同様にクリームを調製し
た。

表　】の結果より、抗真菌剤トルナフタートをリポソー
ム化して配合したクリームは、皮膚糸状菌であるＴｒｉ
ｅｈｏｐｈｙｔｏｎ　　Ｒｕｂｒｕｍに対Ｉ、２良好な
治癒効果を示し、抗真菌外用製剤として有効なことが分
かる。また、実施例−２、３，４においても同様な結果
を得た。

表　１　動物実験結果（濃度分布試験）実施例−２及び下記の比較例−２の液剤について１４ｃ
で標識したクロトリマシー・ルを用い、皮膚透過ＰＬ　
濃度分布及び経皮吸収について、毛を刈り取ったラット
の背部５Ｘ１０ｃｎｆに、　０．５ｍｌを塗布し、１２
時間作用させた後の濃度分布をオート・ラジオグラフィ
ーにて測定１−だ結果を衷２に示す。

比較例−２実施例−２Ｊ：り成分■に、成分■■を溶解さぜリポソ
ーム化せず、成分■■■にそのまま配合して実施例−２
と同様に調製した。

表４２の結果より、抗真菌剤クロトリマゾールをリポソ
ーム化し配合した液剤は、経皮吸収性に優ｈ　　皮膚の
表皮、真皮にまで達し５、表在性真ａｉ症だけでなく深
在性真菌症にも有効なことが分かる。また、実施例−１
、３，４も同様に良好な結果を得た。

以下余白九　２　組織内濃度分布（臨床試験）臨床試験に当たっては、ボランティアを募り、この中で
白癖症にかかっており、何れも検鏡で菌陽性の人、　４
８名を対象とし、足白癖に限定しん実施例−３及び下記
の比較例−３の液剤について、１日２回適量を感染部位
に投与し、観察期間は２週間を一応の基準とした。副作
用については、接触皮膚炎はもちろんのこと、塗布ｆｆ
）の刺激感、発瀧　掻痒感などについても記載した。そ
の結果を麦　３、４に示す。

比較例−３実施例−３の液剤より成分■をリポソーム化せず、その
まま配合して実施例−３と同様に液剤を調製し九表　３．４の結果より抗真菌剤シッカニンをリポソーム
化し配合することにより、足白癖に対して優れた治癒効
果を示し、副作用も少ないことが分かる。また、実施例
−１，２，４についても同様に良好な結果を示した。

以下余白表。

効果判定表。

副作用以下余白（培養試験）実施例−４のクリーム及び下記の比較例−４のクリーム
について各１０羽ずつ１日前に毛を刈り取ったウサギ背
部１０１０Ｘ２０’に、カンシタ菌であるＣａｎｄｉｄ
ａ　　ａｌｂｉｃａｎｓを１　ｍ　１当り１〜３×１０
３個含む溶液２　ｍ　ｌを塗布し感染させた。

治療は感染後第２日日から１日２回１０日間、実施例−
４及び比較例−４のクリーム２゛ｇを感染部位に投与し
旭　その後、皮膚を剥離し表皮組織及び真皮組織の一部
を培養し菌の検出を試み旭　培養成績は、　　３日、　
　５日、　　７日、　　１４　日、　及び２８日目（培
養日数）にそれぞれ判定した。

Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓの菌を認めた区数
を表　５に示した。

比較例−４クリーム実施例−４のクリームより成分■をリポソーム化せず配
合して、実施例−４と同様にクリームを調製した。

表　５の結果より、抗真菌剤ミコナゾールをリポソーム
化して配合することにより、皮膚中のカンシタ菌の検出
も少なく、良好な治癒効果を示すことが分かる。また、
実施例−１、２、３においても同様な結果を得た。

表。

培養試験結果

Claims

【特許請求の範囲】

抗真菌剤を内胞したリポソームを主剤成分として配合し
たことを特徴とする抗真菌外用製剤。