JPH0220624B2 - - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、光学活性β−アミノ酸の製造法に関
する。 光学活性なα−アミノ酸の不斉合成法に関する
研究は数多く報告されているが、β−アミノ酸の
不斉合成に関する報告は少ない。従来、β−アミ
ノ酸の一般的合成法としては、例えばα，β−
不飽和のカルボン酸またはそのエステルあるいは
ニトリルなどにアミノ基を求核的に付加させる方
法〔例えばJ.Am.Chem.Soc.，67，1414（1945）〕
では光学活性体を得ることは期待できないアミ
ノ基が保護されたα−アミノ酸からArndt−
Eistert反応によつて誘導する方法〔例えばJCrg.
Chem.，16，1308（1951）〕では入手し得る光学活
性なα−アミノ酸の種類が限られている。β−
ラクタム化合物の加水分解による方法〔例えばJ.
Org，Chem.，37，3286（1972）〕では光学純度が
低いものしか得られない。最近、光学活性なシ
ツフ塩基からReformatsky反応を利用する合成
法が報告された〔Chem.Pharm.Bull.，26，260
（1978）〕が、光学純度が低く、満足すべき方法と
は言い難い。 近年、抗菌活性の強い単環β−ラクタム化合
物、例えばスルフアゼシン〔Nature，289（12），
590（1981）〕、モノバクタム類〔Nature，291
（11），489（1981）〕が天然から発見され、また合
成品としてSQ26776〔R.B.Sykes etal，第12回国
際化学療法学会、ローレンス，イタリア（1981）〕
が発表され、化学療法剤としての有用性が注目さ
れている。 β−アミノ酸は分子内脱水縮合により容易に単
環β−ラクムに誘導することができ、〔例えば、
Heterocycles，12，1301（1979）、Tetrah−edron
Letters，1980，730，J.Am Chem.Soc.，102，
6161（1980）、J.Am.Chem.Soc.，103，2406
（1981）など〕、SQ26776などの重要な合成中間体
を提供し得るものである（特開昭56−125362号〕。 しかしながら、β−ラクタム環の置換基の立体
配置、光学異性は抗菌力などの生物活性に大きな
影響を与えることは周知の事実であり、望みの立
体異性、光学異性を有するβ−ラクタムを得るた
めには、光学純度の高いβ−アミノ酸を合成する
必要がある。 そこで、本発明者は光学活性なシツフ塩基を用
いる方法に着目し、種々研究を続けた結果、光学
活性なシツフ塩基にカルバニオンとしてリチオオ
キサゾリン化合物の付加反応を行うと、極めて高
い立体選択性のあるβ−アミノオキサゾリン化合
物が得られ、これを酸加水分解し、次いで水素化
分解することによりβ−アミノ酸が極めて高い光
学純度で得られることを知つた。本発明は上記の
知見に基いて完成されたものである。 本発明は、式 （式中、Ｒは脂肪族基、芳香族基、芳香脂肪族
基、脂環式基または複素環式基を示し、＊Ｃは光
学活性の不斉炭素原子を意味する）で表わされる
光学活性β−アミノ酸の製造に際し、式 （式中、Phは置換基を有していてもよいフエニ
ル基を示し、＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で
表わされるアミノ化合物を式 Ｒ−CHO 〔３〕 （式中、Ｒは前記と同じ基を意味する）で表わさ
れるアルデヒドと反応させることにより得られる
式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し、
＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で表わされるシ
ツフ塩基を式 で表わされるリチオオキサゾリン化合物と反応さ
せて、式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し＊
Ｃは前記と同じ意味を有する）で表わされる化合
物を得、該化合物〔６〕を酸加水分解し、得られ
た式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し、
＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で表わされる化
合物を還元により脱α−メトキシメチル−ベンジ
ル化することを特徴とする光学活性β−アミノ酸
の製造法であり、化合物〔６〕を酸加水分解し、
得られた化合物〔７〕を還元により脱α−メトキ
シメチル−ベンジル化することを特徴とする光学
活性β−アミノ酸の製造法、化合物〔７〕を還元
により脱α−メトキシメチル−ベンジル化するこ
とを特徴とする光学活性β−アミノ酸の製造法も
包含される。 上記のアミノ化合物〔２〕は、光学活性のフエ
ニルグリシンを有機溶媒中LiAlH4で還元して、
式 （式中、Phは前記と同じ基を意味し＊Ｃは前記
と同じ意味する）で表わされるアミノアルコール
を得、このアミノ基を適当なアミノ保護し、その
水酸基をＯ−メチル化し、次いでアミノ保護基を
脱離することにより得られる。例えば、前記アミ
ノアルコールに炭酸カリ水溶液の存在下無水酢酸
を反応させてアミノ基をアセチル基で保護し、得
られた光学活性アセチルアミノアルコールに有機
溶媒中NaHを反応させた後、ヨー化メチルでＯ
−メチル化し、次いでアセチル基を塩酸で加水分
解する方法が好ましい一例である。 上記シツフ塩基〔４〕は、アミノ化合物〔２〕
をアルデヒド〔３〕と反応させることにより得ら
れる。 上記の反応は、アミノとアルデヒドからシツフ
塩基を形成する公知の方法により行われる。通常
ベンゼンなどの不活性有機溶媒中、脱水剤の存在
下で行われる。 上記のアルデヒド〔３〕としては分岐を有して
いてもよい低級脂肪族アルデヒド、ベンツアルデ
ヒドまたはシクロアルカンアルデヒドが挙げられ
る。 次に、上記の反応により得られるシツフ塩基
〔４〕にリチオオキサゾリン化合物〔５〕を反応
させるのである、通常乾燥有機溶媒中−45〜−80
℃の冷却下で行われる。リチオオキサゾリン化合
物〔５〕は予めブチルリチウムなどの低級アルキ
ルリチウムのヘキサンの如き乾燥有機溶媒の溶液
を２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリンの
乾燥有機溶媒、例えばテトラヒドロフランの溶液
中反応させて得られた反応液に前記シツフ塩基
〔４〕の乾燥有機溶媒の溶液を加て反応させるこ
とにより得られる。 このようにして得られた化合物〔６〕を反応液
から採取するには、反応液に水性溶液を加え非親
水性有機溶媒で抽出することにより行われる。 次に、化合物〔６〕を加水分解して化合物
〔７〕を得るのであるが、通常塩酸の如き鉱酸と
加熱することにより行われる。反応液から化合物
〔７〕を採取するのは、反応液をアルカリでアル
カリ性として非親水性有機溶媒で洗浄し、水層を
酸で酸性とした後、減圧乾固し、ジクロロメタン
の如き有機溶媒で処理し、母液はさらに減圧濃縮
し、水に溶解する成分をさらに減圧濃縮すること
により得られる。これをジクロロメタンの如き有
与媒で処理し、乾燥して化合物〔７〕が得られ
る。上記化合物塩酸塩の如き酸で無定形の固体と
して得られるが、遊離酸とする場合には、カチオ
ン交換樹脂によるイオン交換を行なえばよい。 次に、化合物〔７〕を還元により脱α−メトキ
シメチル−ベンジル化して、所望の光学活性β−
アミノ酸を得るのであるが、この還元は、含水ア
ルコール中、Pd／Ｃの如き水素添加触媒の存在
下水素添加することにより得られる。反応条件は
常圧でも、加圧下でもよい。 反応液から光学活性β−アミノ酸を採取するに
は、先ず触媒を除去し、母液を減圧濃縮し、残渣
をイオン交換樹脂、例えばカチオン交換樹脂IR
−120によるイオン交換を行うことにより分離精
製することができる。 次に、参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これにより本発明を限定する
ものではない。 参考例 １ （−）−（Ｒ）−２−アセトアミド−２−フエニ
ルエタノール （−）−（Ｒ）−２−アミノ−２−フエニルエタ
ノール9.62ｇ（0.07モル），〔α〕22 D−26.5゜（Ｃ＝
9.0，メタノール）のジクロロメタン（100ml）溶
液と20％炭酸カリウム水溶液50mlの混合物に氷冷
下撹拌しながら無水酢酸10.72ｇ（0.105モル）を
１時間かけて滴下した。滴下後、氷冷下で15分間
撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応後、ジ
クロロメタン層と水層とを分離し、水層をジクロ
ロメタン40mlで５回抽出た。ジクロロメタン層を
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をジエチルエーテルで処理した後、
取して無色結晶状の（−）−（Ｒ）−２−アセト
アミド−２−フエニルエタノル12.31ｇ（収率98
％）を得た。 融点；101〜102.5℃ 〔α〕D 22−86.9゜（Ｃ＝1.05，クロロホルム）IR
（Nujol）；1640cm-1 NMR（CDCl3）δppm；1.86（s.，3H）、3.55〜
3.93（m.，bd.，重復）、4.76〜5.02（m.，1H）、
7.18（s.，5H） 参考例 ２ （−）−Ｎ−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチル〕アセトアミド （−）−（Ｒ）−２−アセトアミド−２−フエニ
ルエタノール3.58ｇ（20mモル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン35mlに懸濁し、撹拌下室温中窒素ガス
気流下NaH1.10ｇ（23mモル）と乾燥テトラヒド
ロフラン５mlの混合物を少量づつ加え、10時間撹
拌した。活発にガスが発生し、反応混合物を１時
間撹拌した。これにヨウ化メチル3.4ｇ（24mモ
ル）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を室温で
25分間で滴下しさらに２時間撹拌した。反応混合
物を氷冷したた飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ有機層を分離し、水層をジエチルエーテル15ml
で３回抽出した後、先の有機層と合せ、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して抽状物3.71ｇを得た。これを放置して
結晶化し、ベンゼンから再結晶化して無色結晶状
の（−）−Ｎ−〔（Ｒ）−メトキシ−１−フエニルエ
チル〕アセトアミド2.05ｇ（収率53％）を得た。 融点；85.5〜86.5℃ 〔α〕22 D−80.5゜（Ｃ＝1.22，クロロホルム〕IR
（Nujol）；1640cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.95（s.，3H）、3.28（s.，
3H）、3.57（d.，Ｊ＝5Hz）、5.10（m.，Ｊ＝8Hz，
5Hz，1H）、7.22（s.，5H） Mass（ｍ／ｚ）；194（M+＋１）、193（M+）、148
（M+−CH2OCH3）、106（M+CH2OCH3−CH2＝
Ｃ＝Ｏ） 参考例 ３ （−）−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン （−）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチル〕アセトアミド10.28ｇ（53.2mモル）に
3N塩酸60mlを加え、3.5時間加熱還流した。反応
液を冷却し、ジエチルエーテル25mlで２回洗浄し
た。水層を炭酸カリウム飽和10％水酸化カリウム
水溶液でアルカリ性となし、ジエチルエーテル50
mlで３回抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下エーテルを留去した。残
渣の抽状物を減圧蒸留して無色液状の（−）−
（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン
5.85ｇ（収率73％）を得た。 沸点；77〜78℃／２mmHg 〔α〕17 D−49.4゜（Ｃ＝3.91，ベンゼン）IR
（film）；3380，3310，1590（bd）cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.66（ｓ，bd.，2H）、3.32
（s.，重復）、3.20〜3.56（m.，重復）、4.12（ｄ，d.
，
Ｊ＝8Hz，4Hz，1H） 実施例 １ （−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン） −２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン
（−）−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエチル
アミン1.58ｇ（10.5mモル）を乾燥ベンゼン10ml
に溶かし、これに氷冷下窒素ガス気流下撹拌しつ
つイソバレルアルデヒド10.5mモル（0.901ｇ）を
少量づつ加え、次いで無水硫酸マグネシウム４ｇ
を加え、10時間撹拌した。その間除々に室温に戻
した。反応後、脱水剤を去し、減圧下40℃以下
でベンゼン留去して無色に近い液状の（−）−
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−メトキ
シ−１−フエニルエチルアミン2.304ｇを得た。 〔α〕20 D−30.6（Ｃ＝4.03，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.91（d.，Ｊ＝7Hz）、0.94
（d.，Ｊ＝7Hz）（6H）、2.18（d.d.，ＪＡ＝5Hz，
JB＝7Hz，2H）、3.31（s.，〜3H），6.61（d.，Ｊ＝
6.5Hz，2H）、4.27（t.，Ｊ＝6.5Hz，1H）、7.27
（m.，25H）、7.68（t.，Ｊ＝5Hz，1H） 実施例 ２ （−）−２−（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−４−メチルベ
ンチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン ２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリン
0.89ｇ（7.87mモル）の乾燥テトラヒドロフラン
25ml）溶液に−80℃に冷却下撹拌しつつ乾燥窒素
ガス気流下15％ブチルリチウムのヘキサン溶液
4.8ml（7.9mモル）をシリンジを通して15分間で
滴下し、−80℃で30分間撹拌した。これに−60℃
に冷却下撹拌しつつ（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メチ
ルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン7.15mモル（1.568ｇ）7.15mモルの乾
燥テトラヒドロフラン（15ml）溶液を30分間で加
え、−65〜−60℃で6.5時間撹拌した。反応液を飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、有機層と水層
を分離した。水層をジエチルエーテル30mlで３回
抽出し、その抽出液と前の有機層を合わせ、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して微黄色油状の（−）−２−
｛（2S）−２−〔1R）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−４−メチルペンチル｝−４，４
−ジメチル−２−オキサゾリン2.089ｇを得た。 〔α〕D−85.4゜（Ｃ＝3.29，ヘキサン） IR（film）；1665cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.63，0.81（各d.，Ｊ＝
6Hz，〜6H）、12.4（s.，重復）、2.35（d.，Ｊ＝
5.5Hz，2H）、2.7（m.，1H）、3.31（s.，重復）、
3.35（m.，重復）、3.83（s.，2H）、4.04（t.，Ｊ＝
6.5Hz，1H）、7.24（m.，5H） 実施例 ３ （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−５−メチルヘキサ
ン酸 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−４−メチルペン
チル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン
2.96ｇに3N塩酸30mlを加え、４時間加熱還流し
た。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル25ml
で３回洗浄した。水層を40％水酸化カリウム水溶
液でアルカリ性となし、これに炭酸カリウムを加
えて飽和にした後、ジエチルエーテル30mlで３回
洗浄した。水層を3N塩酸で酸性となし、減圧乾
固した。残渣にジクロメタン80mlを加えてつき枠
き、過した。液を減圧乾固し、水50mlに溶か
し、過後、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタ
ン80mlを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。五酸化リン上減圧乾燥して、無色
吸湿性無定形粉末状の（−）−（3S）−３−〔（1R）
−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−
５−メチルヘキサン酸・塩酸塩2.437ｇを得た。 〔α〕20 D−26.0゜（Ｃ＝3.15，水） NMR（D2O）δTMS ppn；0.73（d.，Ｊ＝5Hz，6H）、
1.33〜1.60（m.，重復，3H）、2.55〜3.06（m.，
2H）、3.46（s.，重復）、3.69〜4.23（m.，2H）、
7.50（s.，5H） 上記化合物をイオン交換樹脂IR−120を用いる
イオン交換（溶出溶媒；1.5Nアンモニア水）に
より遊離酸が得られた。 融点；106.5〜108.5℃ 〔α〕21 D−41.9゜（Ｃ＝3.15，水） 実施例 ４ （＋）−（Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキサ
ン酸 （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−５−メチルヘキサン
酸・塩酸塩1.3ｇを50％含水エタノール40mlに溶
かし、10％pd／C1.30ｇの存在下、20Kg／cm2の圧
力下、18℃で20.5時間水素添加した。反応後、触
媒を去し、母液を減圧濃縮した。残渣をイオン
交換樹脂1R−120にチヤージし、1.5Nアンモニア
水で溶出するイオン交換を行つて、（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−５−メチルヘキサン酸546ｇを得た。 融点；211.5〜212℃（分解） 〔α24 D＋27.6゜（Ｃ＝2.10，水） エタノールからの再結晶品は融点；222.5〜223
℃（分解）および〔α〕22 D＋29.6゜（Ｃ＝2.20，水）
を有する。文献〔A.Chimiak.Rocz.Chem.，43，
299（1969）〕値は融点；223〜224℃、〔α〕20 D＋
300゜（Ｃ＝２，水）であることから、上記の製品
は極めて光学純度の高いものであることが分る。 実施例 ５ （−）−（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−２−メトキシ
−１−フエニルエチルアミン （−）−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン2.06ｇ（13.7mモル）をペンタン15ml
に溶かし、これに氷冷下蒸留したアセトアルデヒ
ド0.66ｇ（15mモル）のペンタン（15ml）溶液を
滴下した後、次いで無水硫酸マグネシウム４ｇを
加え、氷冷下15時間撹拌した。反応液を過し、
液を10℃以下に保ちながら減圧濃縮して無色油
状の（−）−（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−２−メトキ
シ−１−フエニルエチルアミンをほゞ定量的に得
た。 〔α〕18 D−39.5゜（Ｃ＝3.95，ヘキサン） IR（film）；1665cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.98（d.，3H，CH3−
Ｃ）、3.31（s.，3H，OCH3）、3.40〜3.83（m.，
2H，−CH2−Ｏ−）、4.27（d.d.1H，−CH−CH2O
−）、7.12〜7.43（ｍ，5H，Ph）、7.74（q.，1H，−
CH＝Ｎ−） 実施例 ６ （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノプロピル｝−４，
４−ジメチル−２−オキサゾリン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミン7.15mモルの代りに（−）−（Ｒ）−
Ｎ−エチリデン−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン7.15mモルを用い、−65〜−60℃で6.5
時間の代りに−80℃で4.5時間の反応条件で行つ
て、油状の上記標記化合物を得た。 収率；96％ 〔α〕19 D−77.4゜（Ｃ＝2.97，ヘキサン） IR（film）；1660，3320cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.02（d.，3H，ＣH3 −CH
−Ｎ−）、1.24（s.，6H）、2.36（oct.，2H）、2.74〜
3.06（m.，1H，【式】）、3.32（s.，OCH3）、 3.36（d.，−CH2O−，重復，5H）、3.85（s.，2H）、
4.10（d.d.，1H，【式】）、7.14〜7.43 （m.，5H，Ph） 実施例 ７ （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ酪酸 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに（−）−２−｛（2S）
−２−〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノプロピル｝−４，４−ジメチル−２−
オキサゾリンを用いて吸湿性無定形粉末状の上記
標記化合物の塩酸塩を得た。収量93％ 〔α〕19 D−26.7゜（Ｃ＝3.30，水） NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.43（d.，3H，ＣH3 −CH
−Ｎ−）、2.50〜3.07（m.，2H，−CH2 COOH）、
3.44（s.，OCH3および3.29〜3.58（m.，CH3−ＣＨ
−Ｎ）（重復，4H）、3.61〜3.86（m.，1H，−
CH2OCH3）、4.07〜4.58（m.，2H，重復，
【式】7.32〜7.58（m.，3H， Phの３，４，５−プロトトン）、7.58〜7.85（d.，
2H，Phの２，６−プロトン） 上記化合物をイオン交換樹脂IR−120を用いる
イオン交換（溶出溶媒；1.5Nアンモニア水）に
より油状の遊離酸が得られた。収率96％ 〔α〕19 D−25.1゜（Ｃ＝3.03、水） NMR（D2O）δDSS ppn；1.23（d.，3H，−Ｎ−CH・
CH3）、2.46（oct.，2H，−CH3 −COOH）、3.43
（s.，OCH3）および3.26〜3.56（m.，
【式】）（重復，3H）、3.79（oct.， 2H，−ＯCH3 CH）、4.58（d.d.，1H，−OCH2
【式】）、7.45（s.，5H，Ph）7.45（s.， 5H，Ph） Mass（EI）ｍ／ｚ；238（MH+）、237（M+） 実施例 ８ （＋）−（Ｓ）−３−アミノ酪酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（IR）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（−）−
（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ酪酸・塩酸塩を用いて（＋）−
（Ｓ）−３−アミノ酪酸を得た。収率88％ 融点；209〜209.5℃（分解） 〔α〕21 D−36.5゜（Ｃ＝1.04，水） NMR（D2O）δDSS ppn；1.31（d.，3H，−CH−
CH3）、2.46（d.，2H，−CH2COOH）、3.37〜3.79
（m.，1H，【式】） Mass（EI）ｍ／ｚ；104（MH+），103（M+） メタノールからの再結晶品は融点；211.5〜212
℃（分解）および〔α〕21 D＋37.9゜（Ｃ＝1.04，水）
を有する。文献〔J.Chem.Soc.，1952，3316〕値
は融点；212℃，〔α〕18 D＋38.8゜（Ｃ＝0.48，水）で
あことから、上記の製品は極めて光学純度の高い
ものであることが分る。 実施例 ９ （−）−（Ｒ）−Ｎ−ブチリデン−２−メトキシ
１−フエニルエチルアミン 実施例１において、イソバレリルアルデヒドの
代りにブチルアルデヒドを用いて、定量的に
（−）−（Ｒ）−Ｎ−ブチリデン−２−メトキシ−１
−フエニルエチルアミンを得た。 〔α〕24 D−40.9゜（Ｃ＝4.42，ヘキサン） IR（film）；1665，cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.93（t.，3H，−CH2
CH3）、1.33〜1.81（m.，2H，−CH2，ＣH2 CH3）、
2.13〜2.43（m.，2H，−Ｎ＝CHCH2 −）、3.32（s.，
3H，−OCH3）、3.61（d.，2H，−CH2 CH2 −Ｏ−）、
4.26（t.，1H，【式】）、7.15〜7.42（m.， 5H，Ph）、7.68（t.，1H，−CH＝Ｎ−） 実施例 10 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノブチル｝−４，
４−ジメチル−２−オキサゾリン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（−）−（Ｒ）−Ｎ−ブチリ
デン−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン
を用い、−65〜−60℃で6.5時間の代わりに−78℃
で８時間の反応条件で行つて、油状の上記標記化
合物を得た。収率88％。 IR（film）；1665cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.77（t.，3H，−CH2
CH3）、1.24（s.，オキサゾリンの４，４−ジメチ
ル）および1.10〜1.55（m.，−CH2
【式】（重復，10H）、2.38（d.，2H， −CH2 −オキソゾリン）、2.57〜2.86（m.，
【式】オキサゾリン）、3.32（s.， −OCH3）および3.36（d.，【式】） （重復，5H） 実施例 11 （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノヘキサン酸 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに（−）−２−｛（2S）
−２−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノブチル｝−４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリンを用いて無定形粉末状の上記標記化合
物の塩酸塩を得た。収率80％ NMR（D2O）δDSS ppn；1.76（t.，3H，ＣH3 −CH2
−）、1.03〜1.46（m.，2H，CH3 CH2 −）、1.50〜
1.83（m.，2H，【式】）、2.76（oct.， 2H，−CH2COOH）、3.43（s.，OCH3）および3.30
〜3.58（m.，【式】）（重復， 3H）、3.88（oct.，2H，−CH2 OCH3）、7.46（s.，
5H，Ph） 上記化合物をイオン交換樹脂IR−120を用いる
イオン交換（溶出溶媒；1.5Nアンモニア水）に
より油状の遊離酸が得られた。収率93％ NMR（D2O）δDSS ppn；0.73（t.，3H，−CH2CH3，
1.02〜1.73（m.，4H，−CH2 CH2 CH3）、2.46（oct.，
2H，−CH2COOH）、3.11〜3.37（m.，1H，
【式】）、3.43（s.，3H，OCH3）、 3.87（oct.，2H，−CH2OCH3）、7.46（s.，5H，
Ph） Mass（EI）ｍ／ｚ；266（MH+） 実施例 12 （＋）−（Ｓ）−３−アミノヘキサン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（IR）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（−）−
（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノヘキサン酸、塩酸塩を用いて
（＋）−（Ｓ）−３−アミノヘキサン酸を得た。収率
89％ 融点；199.5〜200℃（分解） 〔α〕23 D＋34.9゜（Ｃ＝8.46，水） NMR（D2O）δDSS ppn；0.90（t.，3H，CH3 CH2CH2
−、1.14〜1.76（m.，4H，CH3 CH2 CH2−）、2.39
（oct.，2H，−CH2 COOH）、3.30〜3.62（m.，1H，
【式】） メタノール−ジエチルエーテルからの再結晶品
は融点；204〜205℃（分解）および〔α〕21 D＋
3.65（Ｃ＝2.19，水）を有する。文献〔Ber.，66，
591（1933）〕値は融点；205〜207℃、〔α〕17 D＋
35.6（Ｃ＝8.40，水）であることから、上記の製
品は極めて光学純度の高いものであることが分か
つた。 実施例 13 （−）−（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシルメチレン−
２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン（−）
−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミ
ン3.02ｇ（20mモル）を乾燥ベンゼン50mlに溶か
し、これに氷冷下窒素ガス気流下撹拌しつつシク
ロヘキサンアルデヒド20mMおよび無水硫酸マグ
ネシウム12.05ｇ（100mモル）を加え、６〜10時
間撹拌した。その間除々に室温に戻した。反応
後、硫酸マグネシウムを去し、減圧濃縮して油
状の（−）−（Ｒ）−シクロロヘキシルメチレン−
２−メトキシ−１−フエニルエチルアミンを定量
的に得た。 〔α〕20 D−26.6゜（Ｃ＝2.22，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.00〜2.50（ｍ，11H，
【式】）、3.34（s.，3H，OCH3）、3.61 （d.，2H，−CH2OCH3）、4.26（t.，1H，＝Ｎ−CH
Ｈ）、7.16〜7.52（m.，５，Ph）、7.59（d.，1H，
−ＣＨ＝Ｎ−） 実施例 14 （−）−（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−メトキ
シ−１−フエニルエチルアミン 実施例13において、シクロヘキサンアルデヒド
の代りにベンツアルデヒドを用いて定量的に油状
の標記化合物を得た。 〔α〕20 D＋66.5゜（Ｃ＝3.23，ヘキサン） IR（film）；1650cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；3.30（s.，3H，−OCH3）、
3.69（d.，2H，−ＣH2 OCH3）、4.49（t.，1H，＝Ｎ
−ＣＨ−）、7.1〜7.8（m.，10H，Ph×２）、8.27
（s.，1H，−CH＝Ｎ−） 実施例 15 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル｝−４，４−ジメチル−２−オキ
サゾリン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（−）−（Ｒ）−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチレン−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンを用いて、油状の上記標記化合物を
得た。収率96％。 〔α〕20 D−61.6゜（Ｃ＝0.97，ヘキサン） IR（film）；1662cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.6〜2.20（m.，11H，
【式】）1.25〜1.26（各s.，6H， 【式】）、2.43（m.，2H，−CH2 −オキサゾ リン環）、2.36〜2.64（m.，1H，
【式】）3.33（s.，3H，−OCH3）、 3.37（d.，2H，−ＣH2 OCH3）、3.88（s.，2H、
【式】）4.30（t.，1H，−CH−Ph）、7.12〜 7.60（m.，5H，Ph） 実施例 16 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−フエニル
エチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（−）−（Ｒ）−Ｎ−ベンジ
リデン−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミ
ンを用いて、定量的に油状の上記標記化合物を得
た。 〔α〕20 D−12.8゜（Ｃ＝4.28，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.10，1.18（各s.，6H，
【式】）2.64（oct.，2H−ＣH2 −オキサゾ リン）、3.33（s.，3H−OCH3）、3.48（d.，2H，−Ｃ
H2OCH3）、3.80（s.，2H，【式】）、3.90 （d.d.，1H，PhCH）、4.08（t.，1H，
【式】）、7.1〜7.3（m.，10H， Ph×２） 実施例 17 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに各々実施例15および
16で得たオキサゾリン化合物を用いて、下記の化
合物を得た。 （−）−（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−シクロヘキシル
プロピオン酸・塩酸塩、無定形粉末 収率；36％ 〔α〕20 D−12.1゜（Ｃ＝0.66，水） NMR（D2O）δDSS ppn；0.6〜2.0（m.，11H，
【式】）2.79（oct.，2H，−ＣH2 COOH）、 3.24〜3.52（m.，1H，【式】）、3.46 （s.，3H，−OCH3）、3.68〜4.20（m.，2H，−
CH2OCH3）、4.70（d.d.，1H，−CH−Ph）、7.45
（s.，5H，Ph）（−）−（3S）−３−〔（IR）−２−メ
トキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−３−フエ
ニルプロピオン酸・塩酸塩、無定形粉末 収率；82％ 〔α〕20 D−16.6゜（Ｃ＝2.56，水） NMR（D2O）δDSS ppn；3.20（oct.，2H，−
CH2COOH）、3.45（s.，3H，−OCH3）、3.8〜4.1
（m.，2H，−ＣH2 OCH3）、4.53（d.d.，1H，−CH
CH2COOH）、4.74（d.d.，1H，Ph−ＣＨ−）、7.2
〜7.5（m.，10H，Ph×２） 実施例 18 （＋）−（Ｓ）−３−アミノ−３−シクロヘキシ
ルプロピオン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（IR）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（−）−
（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン
酸・塩酸塩を用いて結晶状の（＋）−（Ｓ）−３−
アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸を得
た。 収率70％ 融点；238〜239℃ 〔α〕D＋35.8゜（Ｃ＝1.0，水） NMR（D2O）δDSS ppn；0.6〜2.0（m.，11H，
【式】）、2.49（oct.，2H−ＣH2 COOH）、 3.16〜3.52（m.，1H，−CHCH2COOH） 実施例 19 （＋）−（Ｓ）−３−アミノ−３−フエニルプロ
ピオン酸 （−）−（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−フエニルプロピ
オン酸・塩酸塩200mg（0.60mモル）を50％含水
エタノール10mlに溶かし、これに10％Pd／C200
mgを加え、激しく撹拌しながら室温で２日間水素
添加した。反応後、触媒を去し、母液を減圧濃
縮した。残渣をフラツシユ・クロマトグラフイー
〔シリカゲル60メルクArt9385，展開溶媒クロロ
ホルム−メタノール（１：１）〕により精製して
標記化合物の塩酸塩30mgを得た。これをDowex
（50W×2100〜200メツシユ）で処理して遊離酸を
得た。 融点；238〜240℃ 〔α〕D＋7.1゜（Ｃ＝0.8，水） NMR（D2O）δDSS ppn；2.86（d.ABq.2H，CH2）、
4.64（t.，1H，CH）、7.47（s.，5H，Ph） 文献値１〔Ber.，43，2070（1910）〕 融点；234〜235℃，〔α〕D＋6.9゜（水） 文献値２〔J.Am Chem.Soc.，86，725（1964）〕 融点；232〜233℃，〔α〕D＋10.6゜（Ｃ＝65，水） 参考例 ４ （＋）−（Ｓ）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン 参考例１〜２において、（−）−（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−フエニルエタノールの代りに（＋）−
（Ｓ）−２−アミノ−２−フエニルエタノールを用
いて（＋）−（Ｓ）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンを得た。 〔α〕D＋48.05゜（Ｃ＝4.61，ベンゼン） 沸点；79〜81℃／４mmHg NMR（CDCl3）；参考例３の標記化合物と全く
同一である。 実施例 20 （＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン） −２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン （＋）−（Ｓ）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ルアミン3.02ｇ（20mモル）を乾燥ベンゼン50ml
に溶かし、これに氷冷下窒素ガス気流下撹拌しな
がらイソバレルアルデヒド20mモルおよび無水硫
酸マグネシウム12.05ｇ（５倍モル）を加え、室
温で６〜10時間撹拌した。反応後、脱水剤を去
し、減圧下40℃以下でベンゼンを留去して油状の
（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−
メトキシ−１−フエニルエチルアミンを定量的に
得た。 〔α〕20 D＋30.7゜（Ｃ＝2.73，ヘキサン） NMR（CDCl2）；実施例１の標記化合物と全く
同一である。 実施例 21 （＋）−２−｛（2R）−２−〔（1S）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−４−メチルペ
ンチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン ２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリン
1.0ml（0.89ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（25
ml）溶液に、−70〜−75℃に冷却下撹拌しつつ乾
燥窒素ガス気流下1.55Mブチルリチウム／ヘキサ
ン溶液5.0mlをシリンジを通して15分間で滴下し、
30分間撹拌した。これに（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−
メチルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチルアミン7.15mモルの乾燥テトラヒドロフ
ラン（15ml）溶液を30間で加え、−65〜−60℃で
6.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液とジエチルエーテルの混液に注ぎ、抽出
した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、前
のエーテル層と合せて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して油状の
標記化合物を得た。収率95％。 〔α〕D＋89.6゜（Ｃ＝3.52，ヘキサン） IR（film），1675cm-1 NMR（CDCl3）；実施例５の標記化合物と全く
同一である。 実施例 22 （＋）−２−｛（2R）−２−〔（1S）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル−４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン 実施例21において、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（＋）−（Ｓ）−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチレン−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンを用いて油状の標記化合物を得た。
収率90％。 〔α〕D＋60.0゜（Ｃ＝0.96，ヘキサン） IR（film），1665cm-1 NMR（CDCl3）；実例15の標記化合物と全く同
一である。 実施例 23 （＋）−２−｛（2R）−２−〔（1S）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−フエニル
エチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン 実施例21において、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（＋）−（Ｓ）−Ｎ−ベンジ
リデン−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミ
ンを用いて油状の標記化合物を得た。収率98％。 〔α〕D＋13.9゜（Ｃ＝23.7，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）；実施例16の標記化合物と全く
同一である。 実施例 24 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに各々実施例21，22お
よび23で得たオキサゾリン化合物を用いて、下記
の化合物を得た。 （＋）−（3R）−３−（〔（1S）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−５−メチルヘキサン
酸・塩酸塩・無定形粉末。 収率80％。 〔α〕D＋26.7゜（Ｃ＝1.41，水） NMR（D2O）；実施例３で得た標記化合物の塩
酸塩と全く同一である。 （＋）−（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−シクロヘキシル
プロピオン酸・塩酸塩。無定形粉末。 収率；78％。 〔α〕D＋10.2゜（Ｃ＝1.03，水） NMR（D2O）；実施例17で得た（−）−（3S）−
３−〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸・
塩酸塩と全く同一である。 （＋）−（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−フエニルプロピ
オン酸・塩酸塩。無定形粉末。 収率；91％。 〔α〕D＋15.6゜（Ｃ＝2.04水） NMR（D2O）；実施例17で得た（−）−（3S）−
３−〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノ−３−フエニルプロピオン酸・塩酸塩
と全く同一である。 実施例 25 （−）−（Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘキサ
ン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（1R）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（＋）−
（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−５−メチルヘキサン酸・塩酸塩
を用いて、標記化合物を得た。結晶形。 収率；77％。 融点；238〜239℃（分解） 〔α〕D−29.8゜（Ｃ＝1.0，水） NMR（D2O）；実施例７で得た（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−５−メチルヘキサン酸と全く同一で
ある。 実施例 26 （−）−（Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘキシ
ルプロピオン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（1R）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（＋）−
（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン
酸・塩酸塩を用いて、結晶状の標記化合物を得
た。 収率；87％。 融点；240〜241℃（分解） 〔α〕D−35.8゜（Ｃ＝1.0，水） NMR（D2O）；実施例18で得た（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸と
全く同一である。 実施例 27 （−）−（Ｒ）−３−アミノ−３−フエニルプロ
ピオン酸 実施例19において、（−）−（3S）−３−〔（1R）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−３
−フエニルプロピオン酸・塩酸塩の代りに（＋）
−（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチル〕アミノ−３−フエニルプロピオン酸・
塩酸塩を用いて結晶状の標記化合物を得た。 融点；238〜240℃（分解） 〔α〕D−7.4゜（Ｃ＝0.9，水） NMR（D2O）；実施例19で得た（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−３−フエニルプロピオン酸と全く同
一である。 文献値〔Ber.，43，2070（1910）〕 融点；234〜235℃（分解） 〔α〕7.5°（水）。
する。 光学活性なα−アミノ酸の不斉合成法に関する
研究は数多く報告されているが、β−アミノ酸の
不斉合成に関する報告は少ない。従来、β−アミ
ノ酸の一般的合成法としては、例えばα，β−
不飽和のカルボン酸またはそのエステルあるいは
ニトリルなどにアミノ基を求核的に付加させる方
法〔例えばJ.Am.Chem.Soc.，67，1414（1945）〕
では光学活性体を得ることは期待できないアミ
ノ基が保護されたα−アミノ酸からArndt−
Eistert反応によつて誘導する方法〔例えばJCrg.
Chem.，16，1308（1951）〕では入手し得る光学活
性なα−アミノ酸の種類が限られている。β−
ラクタム化合物の加水分解による方法〔例えばJ.
Org，Chem.，37，3286（1972）〕では光学純度が
低いものしか得られない。最近、光学活性なシ
ツフ塩基からReformatsky反応を利用する合成
法が報告された〔Chem.Pharm.Bull.，26，260
（1978）〕が、光学純度が低く、満足すべき方法と
は言い難い。 近年、抗菌活性の強い単環β−ラクタム化合
物、例えばスルフアゼシン〔Nature，289（12），
590（1981）〕、モノバクタム類〔Nature，291
（11），489（1981）〕が天然から発見され、また合
成品としてSQ26776〔R.B.Sykes etal，第12回国
際化学療法学会、ローレンス，イタリア（1981）〕
が発表され、化学療法剤としての有用性が注目さ
れている。 β−アミノ酸は分子内脱水縮合により容易に単
環β−ラクムに誘導することができ、〔例えば、
Heterocycles，12，1301（1979）、Tetrah−edron
Letters，1980，730，J.Am Chem.Soc.，102，
6161（1980）、J.Am.Chem.Soc.，103，2406
（1981）など〕、SQ26776などの重要な合成中間体
を提供し得るものである（特開昭56−125362号〕。 しかしながら、β−ラクタム環の置換基の立体
配置、光学異性は抗菌力などの生物活性に大きな
影響を与えることは周知の事実であり、望みの立
体異性、光学異性を有するβ−ラクタムを得るた
めには、光学純度の高いβ−アミノ酸を合成する
必要がある。 そこで、本発明者は光学活性なシツフ塩基を用
いる方法に着目し、種々研究を続けた結果、光学
活性なシツフ塩基にカルバニオンとしてリチオオ
キサゾリン化合物の付加反応を行うと、極めて高
い立体選択性のあるβ−アミノオキサゾリン化合
物が得られ、これを酸加水分解し、次いで水素化
分解することによりβ−アミノ酸が極めて高い光
学純度で得られることを知つた。本発明は上記の
知見に基いて完成されたものである。 本発明は、式 （式中、Ｒは脂肪族基、芳香族基、芳香脂肪族
基、脂環式基または複素環式基を示し、＊Ｃは光
学活性の不斉炭素原子を意味する）で表わされる
光学活性β−アミノ酸の製造に際し、式 （式中、Phは置換基を有していてもよいフエニ
ル基を示し、＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で
表わされるアミノ化合物を式 Ｒ−CHO 〔３〕 （式中、Ｒは前記と同じ基を意味する）で表わさ
れるアルデヒドと反応させることにより得られる
式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し、
＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で表わされるシ
ツフ塩基を式 で表わされるリチオオキサゾリン化合物と反応さ
せて、式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し＊
Ｃは前記と同じ意味を有する）で表わされる化合
物を得、該化合物〔６〕を酸加水分解し、得られ
た式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し、
＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で表わされる化
合物を還元により脱α−メトキシメチル−ベンジ
ル化することを特徴とする光学活性β−アミノ酸
の製造法であり、化合物〔６〕を酸加水分解し、
得られた化合物〔７〕を還元により脱α−メトキ
シメチル−ベンジル化することを特徴とする光学
活性β−アミノ酸の製造法、化合物〔７〕を還元
により脱α−メトキシメチル−ベンジル化するこ
とを特徴とする光学活性β−アミノ酸の製造法も
包含される。 上記のアミノ化合物〔２〕は、光学活性のフエ
ニルグリシンを有機溶媒中LiAlH4で還元して、
式 （式中、Phは前記と同じ基を意味し＊Ｃは前記
と同じ意味する）で表わされるアミノアルコール
を得、このアミノ基を適当なアミノ保護し、その
水酸基をＯ−メチル化し、次いでアミノ保護基を
脱離することにより得られる。例えば、前記アミ
ノアルコールに炭酸カリ水溶液の存在下無水酢酸
を反応させてアミノ基をアセチル基で保護し、得
られた光学活性アセチルアミノアルコールに有機
溶媒中NaHを反応させた後、ヨー化メチルでＯ
−メチル化し、次いでアセチル基を塩酸で加水分
解する方法が好ましい一例である。 上記シツフ塩基〔４〕は、アミノ化合物〔２〕
をアルデヒド〔３〕と反応させることにより得ら
れる。 上記の反応は、アミノとアルデヒドからシツフ
塩基を形成する公知の方法により行われる。通常
ベンゼンなどの不活性有機溶媒中、脱水剤の存在
下で行われる。 上記のアルデヒド〔３〕としては分岐を有して
いてもよい低級脂肪族アルデヒド、ベンツアルデ
ヒドまたはシクロアルカンアルデヒドが挙げられ
る。 次に、上記の反応により得られるシツフ塩基
〔４〕にリチオオキサゾリン化合物〔５〕を反応
させるのである、通常乾燥有機溶媒中−45〜−80
℃の冷却下で行われる。リチオオキサゾリン化合
物〔５〕は予めブチルリチウムなどの低級アルキ
ルリチウムのヘキサンの如き乾燥有機溶媒の溶液
を２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリンの
乾燥有機溶媒、例えばテトラヒドロフランの溶液
中反応させて得られた反応液に前記シツフ塩基
〔４〕の乾燥有機溶媒の溶液を加て反応させるこ
とにより得られる。 このようにして得られた化合物〔６〕を反応液
から採取するには、反応液に水性溶液を加え非親
水性有機溶媒で抽出することにより行われる。 次に、化合物〔６〕を加水分解して化合物
〔７〕を得るのであるが、通常塩酸の如き鉱酸と
加熱することにより行われる。反応液から化合物
〔７〕を採取するのは、反応液をアルカリでアル
カリ性として非親水性有機溶媒で洗浄し、水層を
酸で酸性とした後、減圧乾固し、ジクロロメタン
の如き有機溶媒で処理し、母液はさらに減圧濃縮
し、水に溶解する成分をさらに減圧濃縮すること
により得られる。これをジクロロメタンの如き有
与媒で処理し、乾燥して化合物〔７〕が得られ
る。上記化合物塩酸塩の如き酸で無定形の固体と
して得られるが、遊離酸とする場合には、カチオ
ン交換樹脂によるイオン交換を行なえばよい。 次に、化合物〔７〕を還元により脱α−メトキ
シメチル−ベンジル化して、所望の光学活性β−
アミノ酸を得るのであるが、この還元は、含水ア
ルコール中、Pd／Ｃの如き水素添加触媒の存在
下水素添加することにより得られる。反応条件は
常圧でも、加圧下でもよい。 反応液から光学活性β−アミノ酸を採取するに
は、先ず触媒を除去し、母液を減圧濃縮し、残渣
をイオン交換樹脂、例えばカチオン交換樹脂IR
−120によるイオン交換を行うことにより分離精
製することができる。 次に、参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これにより本発明を限定する
ものではない。 参考例 １ （−）−（Ｒ）−２−アセトアミド−２−フエニ
ルエタノール （−）−（Ｒ）−２−アミノ−２−フエニルエタ
ノール9.62ｇ（0.07モル），〔α〕22 D−26.5゜（Ｃ＝
9.0，メタノール）のジクロロメタン（100ml）溶
液と20％炭酸カリウム水溶液50mlの混合物に氷冷
下撹拌しながら無水酢酸10.72ｇ（0.105モル）を
１時間かけて滴下した。滴下後、氷冷下で15分間
撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応後、ジ
クロロメタン層と水層とを分離し、水層をジクロ
ロメタン40mlで５回抽出た。ジクロロメタン層を
合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をジエチルエーテルで処理した後、
取して無色結晶状の（−）−（Ｒ）−２−アセト
アミド−２−フエニルエタノル12.31ｇ（収率98
％）を得た。 融点；101〜102.5℃ 〔α〕D 22−86.9゜（Ｃ＝1.05，クロロホルム）IR
（Nujol）；1640cm-1 NMR（CDCl3）δppm；1.86（s.，3H）、3.55〜
3.93（m.，bd.，重復）、4.76〜5.02（m.，1H）、
7.18（s.，5H） 参考例 ２ （−）−Ｎ−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチル〕アセトアミド （−）−（Ｒ）−２−アセトアミド−２−フエニ
ルエタノール3.58ｇ（20mモル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン35mlに懸濁し、撹拌下室温中窒素ガス
気流下NaH1.10ｇ（23mモル）と乾燥テトラヒド
ロフラン５mlの混合物を少量づつ加え、10時間撹
拌した。活発にガスが発生し、反応混合物を１時
間撹拌した。これにヨウ化メチル3.4ｇ（24mモ
ル）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を室温で
25分間で滴下しさらに２時間撹拌した。反応混合
物を氷冷したた飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ有機層を分離し、水層をジエチルエーテル15ml
で３回抽出した後、先の有機層と合せ、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して抽状物3.71ｇを得た。これを放置して
結晶化し、ベンゼンから再結晶化して無色結晶状
の（−）−Ｎ−〔（Ｒ）−メトキシ−１−フエニルエ
チル〕アセトアミド2.05ｇ（収率53％）を得た。 融点；85.5〜86.5℃ 〔α〕22 D−80.5゜（Ｃ＝1.22，クロロホルム〕IR
（Nujol）；1640cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.95（s.，3H）、3.28（s.，
3H）、3.57（d.，Ｊ＝5Hz）、5.10（m.，Ｊ＝8Hz，
5Hz，1H）、7.22（s.，5H） Mass（ｍ／ｚ）；194（M+＋１）、193（M+）、148
（M+−CH2OCH3）、106（M+CH2OCH3−CH2＝
Ｃ＝Ｏ） 参考例 ３ （−）−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン （−）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチル〕アセトアミド10.28ｇ（53.2mモル）に
3N塩酸60mlを加え、3.5時間加熱還流した。反応
液を冷却し、ジエチルエーテル25mlで２回洗浄し
た。水層を炭酸カリウム飽和10％水酸化カリウム
水溶液でアルカリ性となし、ジエチルエーテル50
mlで３回抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下エーテルを留去した。残
渣の抽状物を減圧蒸留して無色液状の（−）−
（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン
5.85ｇ（収率73％）を得た。 沸点；77〜78℃／２mmHg 〔α〕17 D−49.4゜（Ｃ＝3.91，ベンゼン）IR
（film）；3380，3310，1590（bd）cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.66（ｓ，bd.，2H）、3.32
（s.，重復）、3.20〜3.56（m.，重復）、4.12（ｄ，d.
，
Ｊ＝8Hz，4Hz，1H） 実施例 １ （−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン） −２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン
（−）−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエチル
アミン1.58ｇ（10.5mモル）を乾燥ベンゼン10ml
に溶かし、これに氷冷下窒素ガス気流下撹拌しつ
つイソバレルアルデヒド10.5mモル（0.901ｇ）を
少量づつ加え、次いで無水硫酸マグネシウム４ｇ
を加え、10時間撹拌した。その間除々に室温に戻
した。反応後、脱水剤を去し、減圧下40℃以下
でベンゼン留去して無色に近い液状の（−）−
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−メトキ
シ−１−フエニルエチルアミン2.304ｇを得た。 〔α〕20 D−30.6（Ｃ＝4.03，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.91（d.，Ｊ＝7Hz）、0.94
（d.，Ｊ＝7Hz）（6H）、2.18（d.d.，ＪＡ＝5Hz，
JB＝7Hz，2H）、3.31（s.，〜3H），6.61（d.，Ｊ＝
6.5Hz，2H）、4.27（t.，Ｊ＝6.5Hz，1H）、7.27
（m.，25H）、7.68（t.，Ｊ＝5Hz，1H） 実施例 ２ （−）−２−（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−４−メチルベ
ンチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン ２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリン
0.89ｇ（7.87mモル）の乾燥テトラヒドロフラン
25ml）溶液に−80℃に冷却下撹拌しつつ乾燥窒素
ガス気流下15％ブチルリチウムのヘキサン溶液
4.8ml（7.9mモル）をシリンジを通して15分間で
滴下し、−80℃で30分間撹拌した。これに−60℃
に冷却下撹拌しつつ（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メチ
ルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン7.15mモル（1.568ｇ）7.15mモルの乾
燥テトラヒドロフラン（15ml）溶液を30分間で加
え、−65〜−60℃で6.5時間撹拌した。反応液を飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、有機層と水層
を分離した。水層をジエチルエーテル30mlで３回
抽出し、その抽出液と前の有機層を合わせ、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して微黄色油状の（−）−２−
｛（2S）−２−〔1R）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−４−メチルペンチル｝−４，４
−ジメチル−２−オキサゾリン2.089ｇを得た。 〔α〕D−85.4゜（Ｃ＝3.29，ヘキサン） IR（film）；1665cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.63，0.81（各d.，Ｊ＝
6Hz，〜6H）、12.4（s.，重復）、2.35（d.，Ｊ＝
5.5Hz，2H）、2.7（m.，1H）、3.31（s.，重復）、
3.35（m.，重復）、3.83（s.，2H）、4.04（t.，Ｊ＝
6.5Hz，1H）、7.24（m.，5H） 実施例 ３ （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−５−メチルヘキサ
ン酸 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−４−メチルペン
チル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン
2.96ｇに3N塩酸30mlを加え、４時間加熱還流し
た。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル25ml
で３回洗浄した。水層を40％水酸化カリウム水溶
液でアルカリ性となし、これに炭酸カリウムを加
えて飽和にした後、ジエチルエーテル30mlで３回
洗浄した。水層を3N塩酸で酸性となし、減圧乾
固した。残渣にジクロメタン80mlを加えてつき枠
き、過した。液を減圧乾固し、水50mlに溶か
し、過後、減圧濃縮した。残渣にジクロロメタ
ン80mlを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。五酸化リン上減圧乾燥して、無色
吸湿性無定形粉末状の（−）−（3S）−３−〔（1R）
−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−
５−メチルヘキサン酸・塩酸塩2.437ｇを得た。 〔α〕20 D−26.0゜（Ｃ＝3.15，水） NMR（D2O）δTMS ppn；0.73（d.，Ｊ＝5Hz，6H）、
1.33〜1.60（m.，重復，3H）、2.55〜3.06（m.，
2H）、3.46（s.，重復）、3.69〜4.23（m.，2H）、
7.50（s.，5H） 上記化合物をイオン交換樹脂IR−120を用いる
イオン交換（溶出溶媒；1.5Nアンモニア水）に
より遊離酸が得られた。 融点；106.5〜108.5℃ 〔α〕21 D−41.9゜（Ｃ＝3.15，水） 実施例 ４ （＋）−（Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキサ
ン酸 （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−５−メチルヘキサン
酸・塩酸塩1.3ｇを50％含水エタノール40mlに溶
かし、10％pd／C1.30ｇの存在下、20Kg／cm2の圧
力下、18℃で20.5時間水素添加した。反応後、触
媒を去し、母液を減圧濃縮した。残渣をイオン
交換樹脂1R−120にチヤージし、1.5Nアンモニア
水で溶出するイオン交換を行つて、（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−５−メチルヘキサン酸546ｇを得た。 融点；211.5〜212℃（分解） 〔α24 D＋27.6゜（Ｃ＝2.10，水） エタノールからの再結晶品は融点；222.5〜223
℃（分解）および〔α〕22 D＋29.6゜（Ｃ＝2.20，水）
を有する。文献〔A.Chimiak.Rocz.Chem.，43，
299（1969）〕値は融点；223〜224℃、〔α〕20 D＋
300゜（Ｃ＝２，水）であることから、上記の製品
は極めて光学純度の高いものであることが分る。 実施例 ５ （−）−（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−２−メトキシ
−１−フエニルエチルアミン （−）−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン2.06ｇ（13.7mモル）をペンタン15ml
に溶かし、これに氷冷下蒸留したアセトアルデヒ
ド0.66ｇ（15mモル）のペンタン（15ml）溶液を
滴下した後、次いで無水硫酸マグネシウム４ｇを
加え、氷冷下15時間撹拌した。反応液を過し、
液を10℃以下に保ちながら減圧濃縮して無色油
状の（−）−（Ｒ）−Ｎ−エチリデン−２−メトキ
シ−１−フエニルエチルアミンをほゞ定量的に得
た。 〔α〕18 D−39.5゜（Ｃ＝3.95，ヘキサン） IR（film）；1665cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.98（d.，3H，CH3−
Ｃ）、3.31（s.，3H，OCH3）、3.40〜3.83（m.，
2H，−CH2−Ｏ−）、4.27（d.d.1H，−CH−CH2O
−）、7.12〜7.43（ｍ，5H，Ph）、7.74（q.，1H，−
CH＝Ｎ−） 実施例 ６ （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノプロピル｝−４，
４−ジメチル−２−オキサゾリン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミン7.15mモルの代りに（−）−（Ｒ）−
Ｎ−エチリデン−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン7.15mモルを用い、−65〜−60℃で6.5
時間の代りに−80℃で4.5時間の反応条件で行つ
て、油状の上記標記化合物を得た。 収率；96％ 〔α〕19 D−77.4゜（Ｃ＝2.97，ヘキサン） IR（film）；1660，3320cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.02（d.，3H，ＣH3 −CH
−Ｎ−）、1.24（s.，6H）、2.36（oct.，2H）、2.74〜
3.06（m.，1H，【式】）、3.32（s.，OCH3）、 3.36（d.，−CH2O−，重復，5H）、3.85（s.，2H）、
4.10（d.d.，1H，【式】）、7.14〜7.43 （m.，5H，Ph） 実施例 ７ （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ酪酸 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに（−）−２−｛（2S）
−２−〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノプロピル｝−４，４−ジメチル−２−
オキサゾリンを用いて吸湿性無定形粉末状の上記
標記化合物の塩酸塩を得た。収量93％ 〔α〕19 D−26.7゜（Ｃ＝3.30，水） NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.43（d.，3H，ＣH3 −CH
−Ｎ−）、2.50〜3.07（m.，2H，−CH2 COOH）、
3.44（s.，OCH3および3.29〜3.58（m.，CH3−ＣＨ
−Ｎ）（重復，4H）、3.61〜3.86（m.，1H，−
CH2OCH3）、4.07〜4.58（m.，2H，重復，
【式】7.32〜7.58（m.，3H， Phの３，４，５−プロトトン）、7.58〜7.85（d.，
2H，Phの２，６−プロトン） 上記化合物をイオン交換樹脂IR−120を用いる
イオン交換（溶出溶媒；1.5Nアンモニア水）に
より油状の遊離酸が得られた。収率96％ 〔α〕19 D−25.1゜（Ｃ＝3.03、水） NMR（D2O）δDSS ppn；1.23（d.，3H，−Ｎ−CH・
CH3）、2.46（oct.，2H，−CH3 −COOH）、3.43
（s.，OCH3）および3.26〜3.56（m.，
【式】）（重復，3H）、3.79（oct.， 2H，−ＯCH3 CH）、4.58（d.d.，1H，−OCH2
【式】）、7.45（s.，5H，Ph）7.45（s.， 5H，Ph） Mass（EI）ｍ／ｚ；238（MH+）、237（M+） 実施例 ８ （＋）−（Ｓ）−３−アミノ酪酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（IR）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（−）−
（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ酪酸・塩酸塩を用いて（＋）−
（Ｓ）−３−アミノ酪酸を得た。収率88％ 融点；209〜209.5℃（分解） 〔α〕21 D−36.5゜（Ｃ＝1.04，水） NMR（D2O）δDSS ppn；1.31（d.，3H，−CH−
CH3）、2.46（d.，2H，−CH2COOH）、3.37〜3.79
（m.，1H，【式】） Mass（EI）ｍ／ｚ；104（MH+），103（M+） メタノールからの再結晶品は融点；211.5〜212
℃（分解）および〔α〕21 D＋37.9゜（Ｃ＝1.04，水）
を有する。文献〔J.Chem.Soc.，1952，3316〕値
は融点；212℃，〔α〕18 D＋38.8゜（Ｃ＝0.48，水）で
あことから、上記の製品は極めて光学純度の高い
ものであることが分る。 実施例 ９ （−）−（Ｒ）−Ｎ−ブチリデン−２−メトキシ
１−フエニルエチルアミン 実施例１において、イソバレリルアルデヒドの
代りにブチルアルデヒドを用いて、定量的に
（−）−（Ｒ）−Ｎ−ブチリデン−２−メトキシ−１
−フエニルエチルアミンを得た。 〔α〕24 D−40.9゜（Ｃ＝4.42，ヘキサン） IR（film）；1665，cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.93（t.，3H，−CH2
CH3）、1.33〜1.81（m.，2H，−CH2，ＣH2 CH3）、
2.13〜2.43（m.，2H，−Ｎ＝CHCH2 −）、3.32（s.，
3H，−OCH3）、3.61（d.，2H，−CH2 CH2 −Ｏ−）、
4.26（t.，1H，【式】）、7.15〜7.42（m.， 5H，Ph）、7.68（t.，1H，−CH＝Ｎ−） 実施例 10 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノブチル｝−４，
４−ジメチル−２−オキサゾリン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（−）−（Ｒ）−Ｎ−ブチリ
デン−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン
を用い、−65〜−60℃で6.5時間の代わりに−78℃
で８時間の反応条件で行つて、油状の上記標記化
合物を得た。収率88％。 IR（film）；1665cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.77（t.，3H，−CH2
CH3）、1.24（s.，オキサゾリンの４，４−ジメチ
ル）および1.10〜1.55（m.，−CH2
【式】（重復，10H）、2.38（d.，2H， −CH2 −オキソゾリン）、2.57〜2.86（m.，
【式】オキサゾリン）、3.32（s.， −OCH3）および3.36（d.，【式】） （重復，5H） 実施例 11 （−）−（3S）−３−〔（1R）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノヘキサン酸 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに（−）−２−｛（2S）
−２−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノブチル｝−４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリンを用いて無定形粉末状の上記標記化合
物の塩酸塩を得た。収率80％ NMR（D2O）δDSS ppn；1.76（t.，3H，ＣH3 −CH2
−）、1.03〜1.46（m.，2H，CH3 CH2 −）、1.50〜
1.83（m.，2H，【式】）、2.76（oct.， 2H，−CH2COOH）、3.43（s.，OCH3）および3.30
〜3.58（m.，【式】）（重復， 3H）、3.88（oct.，2H，−CH2 OCH3）、7.46（s.，
5H，Ph） 上記化合物をイオン交換樹脂IR−120を用いる
イオン交換（溶出溶媒；1.5Nアンモニア水）に
より油状の遊離酸が得られた。収率93％ NMR（D2O）δDSS ppn；0.73（t.，3H，−CH2CH3，
1.02〜1.73（m.，4H，−CH2 CH2 CH3）、2.46（oct.，
2H，−CH2COOH）、3.11〜3.37（m.，1H，
【式】）、3.43（s.，3H，OCH3）、 3.87（oct.，2H，−CH2OCH3）、7.46（s.，5H，
Ph） Mass（EI）ｍ／ｚ；266（MH+） 実施例 12 （＋）−（Ｓ）−３−アミノヘキサン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（IR）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（−）−
（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノヘキサン酸、塩酸塩を用いて
（＋）−（Ｓ）−３−アミノヘキサン酸を得た。収率
89％ 融点；199.5〜200℃（分解） 〔α〕23 D＋34.9゜（Ｃ＝8.46，水） NMR（D2O）δDSS ppn；0.90（t.，3H，CH3 CH2CH2
−、1.14〜1.76（m.，4H，CH3 CH2 CH2−）、2.39
（oct.，2H，−CH2 COOH）、3.30〜3.62（m.，1H，
【式】） メタノール−ジエチルエーテルからの再結晶品
は融点；204〜205℃（分解）および〔α〕21 D＋
3.65（Ｃ＝2.19，水）を有する。文献〔Ber.，66，
591（1933）〕値は融点；205〜207℃、〔α〕17 D＋
35.6（Ｃ＝8.40，水）であることから、上記の製
品は極めて光学純度の高いものであることが分か
つた。 実施例 13 （−）−（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシルメチレン−
２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン（−）
−（Ｒ）−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミ
ン3.02ｇ（20mモル）を乾燥ベンゼン50mlに溶か
し、これに氷冷下窒素ガス気流下撹拌しつつシク
ロヘキサンアルデヒド20mMおよび無水硫酸マグ
ネシウム12.05ｇ（100mモル）を加え、６〜10時
間撹拌した。その間除々に室温に戻した。反応
後、硫酸マグネシウムを去し、減圧濃縮して油
状の（−）−（Ｒ）−シクロロヘキシルメチレン−
２−メトキシ−１−フエニルエチルアミンを定量
的に得た。 〔α〕20 D−26.6゜（Ｃ＝2.22，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.00〜2.50（ｍ，11H，
【式】）、3.34（s.，3H，OCH3）、3.61 （d.，2H，−CH2OCH3）、4.26（t.，1H，＝Ｎ−CH
Ｈ）、7.16〜7.52（m.，５，Ph）、7.59（d.，1H，
−ＣＨ＝Ｎ−） 実施例 14 （−）−（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−メトキ
シ−１−フエニルエチルアミン 実施例13において、シクロヘキサンアルデヒド
の代りにベンツアルデヒドを用いて定量的に油状
の標記化合物を得た。 〔α〕20 D＋66.5゜（Ｃ＝3.23，ヘキサン） IR（film）；1650cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；3.30（s.，3H，−OCH3）、
3.69（d.，2H，−ＣH2 OCH3）、4.49（t.，1H，＝Ｎ
−ＣＨ−）、7.1〜7.8（m.，10H，Ph×２）、8.27
（s.，1H，−CH＝Ｎ−） 実施例 15 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル｝−４，４−ジメチル−２−オキ
サゾリン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（−）−（Ｒ）−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチレン−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンを用いて、油状の上記標記化合物を
得た。収率96％。 〔α〕20 D−61.6゜（Ｃ＝0.97，ヘキサン） IR（film）；1662cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；0.6〜2.20（m.，11H，
【式】）1.25〜1.26（各s.，6H， 【式】）、2.43（m.，2H，−CH2 −オキサゾ リン環）、2.36〜2.64（m.，1H，
【式】）3.33（s.，3H，−OCH3）、 3.37（d.，2H，−ＣH2 OCH3）、3.88（s.，2H、
【式】）4.30（t.，1H，−CH−Ph）、7.12〜 7.60（m.，5H，Ph） 実施例 16 （−）−２−｛（2S）−２−〔（1R）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−フエニル
エチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン 実施例２において、（−）−（Ｒ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（−）−（Ｒ）−Ｎ−ベンジ
リデン−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミ
ンを用いて、定量的に油状の上記標記化合物を得
た。 〔α〕20 D−12.8゜（Ｃ＝4.28，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）δTMS ppn；1.10，1.18（各s.，6H，
【式】）2.64（oct.，2H−ＣH2 −オキサゾ リン）、3.33（s.，3H−OCH3）、3.48（d.，2H，−Ｃ
H2OCH3）、3.80（s.，2H，【式】）、3.90 （d.d.，1H，PhCH）、4.08（t.，1H，
【式】）、7.1〜7.3（m.，10H， Ph×２） 実施例 17 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに各々実施例15および
16で得たオキサゾリン化合物を用いて、下記の化
合物を得た。 （−）−（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−シクロヘキシル
プロピオン酸・塩酸塩、無定形粉末 収率；36％ 〔α〕20 D−12.1゜（Ｃ＝0.66，水） NMR（D2O）δDSS ppn；0.6〜2.0（m.，11H，
【式】）2.79（oct.，2H，−ＣH2 COOH）、 3.24〜3.52（m.，1H，【式】）、3.46 （s.，3H，−OCH3）、3.68〜4.20（m.，2H，−
CH2OCH3）、4.70（d.d.，1H，−CH−Ph）、7.45
（s.，5H，Ph）（−）−（3S）−３−〔（IR）−２−メ
トキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−３−フエ
ニルプロピオン酸・塩酸塩、無定形粉末 収率；82％ 〔α〕20 D−16.6゜（Ｃ＝2.56，水） NMR（D2O）δDSS ppn；3.20（oct.，2H，−
CH2COOH）、3.45（s.，3H，−OCH3）、3.8〜4.1
（m.，2H，−ＣH2 OCH3）、4.53（d.d.，1H，−CH
CH2COOH）、4.74（d.d.，1H，Ph−ＣＨ−）、7.2
〜7.5（m.，10H，Ph×２） 実施例 18 （＋）−（Ｓ）−３−アミノ−３−シクロヘキシ
ルプロピオン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（IR）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（−）−
（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン
酸・塩酸塩を用いて結晶状の（＋）−（Ｓ）−３−
アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸を得
た。 収率70％ 融点；238〜239℃ 〔α〕D＋35.8゜（Ｃ＝1.0，水） NMR（D2O）δDSS ppn；0.6〜2.0（m.，11H，
【式】）、2.49（oct.，2H−ＣH2 COOH）、 3.16〜3.52（m.，1H，−CHCH2COOH） 実施例 19 （＋）−（Ｓ）−３−アミノ−３−フエニルプロ
ピオン酸 （−）−（3S）−３−〔（IR）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−フエニルプロピ
オン酸・塩酸塩200mg（0.60mモル）を50％含水
エタノール10mlに溶かし、これに10％Pd／C200
mgを加え、激しく撹拌しながら室温で２日間水素
添加した。反応後、触媒を去し、母液を減圧濃
縮した。残渣をフラツシユ・クロマトグラフイー
〔シリカゲル60メルクArt9385，展開溶媒クロロ
ホルム−メタノール（１：１）〕により精製して
標記化合物の塩酸塩30mgを得た。これをDowex
（50W×2100〜200メツシユ）で処理して遊離酸を
得た。 融点；238〜240℃ 〔α〕D＋7.1゜（Ｃ＝0.8，水） NMR（D2O）δDSS ppn；2.86（d.ABq.2H，CH2）、
4.64（t.，1H，CH）、7.47（s.，5H，Ph） 文献値１〔Ber.，43，2070（1910）〕 融点；234〜235℃，〔α〕D＋6.9゜（水） 文献値２〔J.Am Chem.Soc.，86，725（1964）〕 融点；232〜233℃，〔α〕D＋10.6゜（Ｃ＝65，水） 参考例 ４ （＋）−（Ｓ）−２−メトキシ−１−フエニルエ
チルアミン 参考例１〜２において、（−）−（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−フエニルエタノールの代りに（＋）−
（Ｓ）−２−アミノ−２−フエニルエタノールを用
いて（＋）−（Ｓ）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンを得た。 〔α〕D＋48.05゜（Ｃ＝4.61，ベンゼン） 沸点；79〜81℃／４mmHg NMR（CDCl3）；参考例３の標記化合物と全く
同一である。 実施例 20 （＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン） −２−メトキシ−１−フエニルエチルアミン （＋）−（Ｓ）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ルアミン3.02ｇ（20mモル）を乾燥ベンゼン50ml
に溶かし、これに氷冷下窒素ガス気流下撹拌しな
がらイソバレルアルデヒド20mモルおよび無水硫
酸マグネシウム12.05ｇ（５倍モル）を加え、室
温で６〜10時間撹拌した。反応後、脱水剤を去
し、減圧下40℃以下でベンゼンを留去して油状の
（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブチリデン）−２−
メトキシ−１−フエニルエチルアミンを定量的に
得た。 〔α〕20 D＋30.7゜（Ｃ＝2.73，ヘキサン） NMR（CDCl2）；実施例１の標記化合物と全く
同一である。 実施例 21 （＋）−２−｛（2R）−２−〔（1S）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−４−メチルペ
ンチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン ２，４，４−トリメチル−２−オキサゾリン
1.0ml（0.89ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（25
ml）溶液に、−70〜−75℃に冷却下撹拌しつつ乾
燥窒素ガス気流下1.55Mブチルリチウム／ヘキサ
ン溶液5.0mlをシリンジを通して15分間で滴下し、
30分間撹拌した。これに（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−
メチルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチルアミン7.15mモルの乾燥テトラヒドロフ
ラン（15ml）溶液を30間で加え、−65〜−60℃で
6.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液とジエチルエーテルの混液に注ぎ、抽出
した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、前
のエーテル層と合せて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して油状の
標記化合物を得た。収率95％。 〔α〕D＋89.6゜（Ｃ＝3.52，ヘキサン） IR（film），1675cm-1 NMR（CDCl3）；実施例５の標記化合物と全く
同一である。 実施例 22 （＋）−２−｛（2R）−２−〔（1S）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル−４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン 実施例21において、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（＋）−（Ｓ）−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチレン−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンを用いて油状の標記化合物を得た。
収率90％。 〔α〕D＋60.0゜（Ｃ＝0.96，ヘキサン） IR（film），1665cm-1 NMR（CDCl3）；実例15の標記化合物と全く同
一である。 実施例 23 （＋）−２−｛（2R）−２−〔（1S）−２−メトキシ
−１−フエニルエチル〕アミノ−２−フエニル
エチル｝−４，４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン 実施例21において、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（３−メ
チルブチリデン）−２−メトキシ−１−フエニル
エチルアミンの代りに（＋）−（Ｓ）−Ｎ−ベンジ
リデン−２−メトキシ−１−フエニルエチルアミ
ンを用いて油状の標記化合物を得た。収率98％。 〔α〕D＋13.9゜（Ｃ＝23.7，ヘキサン） IR（film）；1670cm-1 NMR（CDCl3）；実施例16の標記化合物と全く
同一である。 実施例 24 実施例３において、（−）−２−｛（2S）−２−
〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチル〕ア
ミノ−４−メチルペンチル｝−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの代りに各々実施例21，22お
よび23で得たオキサゾリン化合物を用いて、下記
の化合物を得た。 （＋）−（3R）−３−（〔（1S）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−５−メチルヘキサン
酸・塩酸塩・無定形粉末。 収率80％。 〔α〕D＋26.7゜（Ｃ＝1.41，水） NMR（D2O）；実施例３で得た標記化合物の塩
酸塩と全く同一である。 （＋）−（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−シクロヘキシル
プロピオン酸・塩酸塩。無定形粉末。 収率；78％。 〔α〕D＋10.2゜（Ｃ＝1.03，水） NMR（D2O）；実施例17で得た（−）−（3S）−
３−〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸・
塩酸塩と全く同一である。 （＋）−（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１
−フエニルエチル〕アミノ−３−フエニルプロピ
オン酸・塩酸塩。無定形粉末。 収率；91％。 〔α〕D＋15.6゜（Ｃ＝2.04水） NMR（D2O）；実施例17で得た（−）−（3S）−
３−〔（1R）−２−メトキシ−１−フエニルエチ
ル〕アミノ−３−フエニルプロピオン酸・塩酸塩
と全く同一である。 実施例 25 （−）−（Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘキサ
ン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（1R）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（＋）−
（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−５−メチルヘキサン酸・塩酸塩
を用いて、標記化合物を得た。結晶形。 収率；77％。 融点；238〜239℃（分解） 〔α〕D−29.8゜（Ｃ＝1.0，水） NMR（D2O）；実施例７で得た（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−５−メチルヘキサン酸と全く同一で
ある。 実施例 26 （−）−（Ｒ）−３−アミノ−３−シクロヘキシ
ルプロピオン酸 実施例４において、（−）−（3S）−３−〔（1R）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−５
−メチルヘキサン酸・塩酸塩の代りに（＋）−
（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１−フエニル
エチル〕アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン
酸・塩酸塩を用いて、結晶状の標記化合物を得
た。 収率；87％。 融点；240〜241℃（分解） 〔α〕D−35.8゜（Ｃ＝1.0，水） NMR（D2O）；実施例18で得た（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸と
全く同一である。 実施例 27 （−）−（Ｒ）−３−アミノ−３−フエニルプロ
ピオン酸 実施例19において、（−）−（3S）−３−〔（1R）−
２−メトキシ−１−フエニルエチル〕アミノ−３
−フエニルプロピオン酸・塩酸塩の代りに（＋）
−（3R）−３−〔（1S）−２−メトキシ−１−フエニ
ルエチル〕アミノ−３−フエニルプロピオン酸・
塩酸塩を用いて結晶状の標記化合物を得た。 融点；238〜240℃（分解） 〔α〕D−7.4゜（Ｃ＝0.9，水） NMR（D2O）；実施例19で得た（＋）−（Ｓ）−
３−アミノ−３−フエニルプロピオン酸と全く同
一である。 文献値〔Ber.，43，2070（1910）〕 融点；234〜235℃（分解） 〔α〕7.5°（水）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは低級アルキル、フエニルまたはシク
ロアルキル基、Phはフエニル基を示し、＊は光
学活性の不斉炭素原子を意味する）で表される化
合物を還元により脱α−メトキシメチル−ベンジ
ル化することを特徴とする光学活性β−アミノ酸
の製造法。 ２ 式 （式中、Ｒは低級アルキル、フエニルまたはシク
ロアルキル基、Phは置換基を有していてもよい
フエニル基を示し、＊Ｃは光学活性の不斉炭素原
子を意味する）で表される化合物を酸加水分解
し、得られた式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し、
＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物を還元により脱α−メトキシメチル−ベンジル
化することを特徴とする光学活性β−アミノ酸の
製造法。 ３ （式中、Ｒは低級アルキル、フエニルまたはシク
ロアルキル基、Phはフエニル基を示し、＊Ｃは
光学活性の不斉炭素原子を意味する）で表される
シツフ塩基を式 で表されるリチオオキサゾリン化合物と反応させ
て、式 （式中、およびPhは前記と同じ基を意味し、＊
Ｃは前記と同じ意味を有する）で表される化合物
を得、該化合物を酸加水分解し、得られた式 （式中、ＲおよびPhは前記と同じ基を意味し、
＊Ｃは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物を還元により脱α−メトキシメチル−ベンジル
化することを特徴とする光学活性β−アミノ酸の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15403382A JPS5944345A (ja) | 1982-09-06 | 1982-09-06 | 光学活性β―アミノ酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15403382A JPS5944345A (ja) | 1982-09-06 | 1982-09-06 | 光学活性β―アミノ酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944345A JPS5944345A (ja) | 1984-03-12 |
| JPH0220624B2 true JPH0220624B2 (ja) | 1990-05-10 |
Family
ID=15575435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15403382A Granted JPS5944345A (ja) | 1982-09-06 | 1982-09-06 | 光学活性β―アミノ酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5944345A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948820A (en) | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
| DE69524962D1 (de) * | 1994-08-22 | 2002-02-14 | Welfide Corp | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
| BR0306811A (pt) | 2002-01-11 | 2004-10-26 | Sankyo Co | Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero |
-
1982
- 1982-09-06 JP JP15403382A patent/JPS5944345A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5944345A (ja) | 1984-03-12 |
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