JPH0220625B2

JPH0220625B2 -

Info

Publication number: JPH0220625B2
Application number: JP57211286A
Authority: JP
Inventors: Masaji Oono
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-12-03
Filing date: 1982-12-03
Publication date: 1990-05-10
Also published as: JPS59101445A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体
の新規な製造方法に関する。

近年、β−ラクタム系抗生物質における新らし
い基本骨格を持つ化合物として、単環性β−ラク
タム化合物、すなわち、モノバクタムと呼ばれる
一群の化合物が注目されている。モノバクタム
は、一般に、下記式式中、R′はアシル基を表わし、R″は水素原子
又は有機残基を表わす、で表わされるが、この化合物の有力な製法の一つ
は、複雑な操作によつて得れる下記式式中、R″は前記の意味を有する、の３−アミノ−２−アゼチジノン誘導体を経由す
る合成方法である（特開昭56−125362号公報参
照）。

本発明者は、モノバクタムの重要な合成中間体
である３−アミノ−２−アゼチジノン誘導体の製
法について種々研究を重ねた結果、下記式（）式中、R′は低級アルキル基を表わし、R²はア
ミノ保護基であり、R³は水素原子又はメチル基
を表わす、の化合物をトリフエニルホスフイン及びアゾジカ
ルボン酸ジアルキルエステルの存在下にアジ化水
素で処理すると、２位のラセミ化が全く起こら
ず、下記式（）式中、R¹、R²及びR³は前記の意味を有する、のアジド化合物が好収率で生成すること、次いで
このアジド化合物を還元することにより下記式
（）式中、R¹、R²及びR³は前記の意味を有する、の２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体が好収率
で得られ、且つ、この化合物は前記式(A)の３−ア
ミノ−２−アゼチジノン誘導体の合成における極
めて有利な中間体となる事を見出した。さらに、
前記式（）の化合物においてR³がメチル基を
表わす場合の光学活性化合物を用いた場合は、２
位のラセミ化が起らず且つ３位の立体配置の反転
した光学活性の式（）のアジド化合物が得られ
る事を見出した。

しかして、本発明によれば前記式（）の２，
３−ジアミノプロピオン酸誘導体の新規な製造方
法が提供される。

本発明方法は、公知アジド化方法で光学活性な
式（）の化合物をアジド化するとラセミ化を起
すのに対し、本発明方法に従いアジド化を行うと
全くラセミ化を起すことなしに、目的とする光学
活性な化合物が得られるという優れた利点を有す
る。

しかして、本発明の方法における出発原料の前
記式（）の化合物としては、好適には、光学活
性な化合物、すなわちＮ−保護−Ｌ−（又はＤ−）
トレオニン低級アルキルエステル又はＮ−保護−
Ｌ−（又はＤ−）セリン低級アルキルエステルを
用いることができる。これらの化合物に本発明の
方法を適用して得られる前記式（）のアジド化
合物及び前記式（）の２，３−ジアミノプロピ
オン酸誘導体もまた、光学活性な化合物である。

本発明の方法において用いられる化合物中、
R¹によつて表わされる「低級アルキル基」には、
メチル、エチル基等の炭素原子数４個以下のアル
キル基が包含され、一方、R²によつて表わされ
る「アミノ保護基」としては、tert−ブトキシカ
ルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニ
ル、トラフルオロアセチル基等の温和な条件下に
離脱しうる通常のアミノ保護基が挙げられる。

本発明の方法によれば、先ず前記式（）の化
合物がアジド化される。

本アジド化は、トリフエニルホスフイン及びア
ゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下にア
ジ化水素を作用させることにより行うとができ
る。

反応は、通常不活性有機溶媒中、例えばテトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化
メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、好ましくはテトラヒドロフラン、エチルエー
テル等の中において行うとができる。反応温度は
臨界的ではないが、一般に−78〜50℃、好ましく
は−20℃〜室温が挙げられる。

上記アジド化反応において、式（）の化合物
に対するアジ化水素の使用量は一般に、式（）
の化合物／モル当りアジ化水素を少なくとも１モ
ル、好ましくは1.5〜2.5モルの範囲内で使用する
のが有利であり、また、トリフエニルホスフイン
及びアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの使用
量はアジ化水素とほぼ等モル量で使用するのが好
ましい。

上記反応に使用しうるアゾジカルボン酸ジアル
キルエステルとしては、例えば、アゾジカルボン
酸ジエチルが挙げられる。

これにより、前記式（）のアジド化合物が好
収率で生成し、この化合物は次いで還元すること
より前記式（）の化合物に変えることができ
る。

還元は、通常、不活性有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール類；酢酸エチル
等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；酢酸等の有機酸類；ジメチルホルムアミド
等のアミド類等の中で、触媒の存在下に水素を作
用させることにより行うことができる。反応温度
は臨界的ではないが、通常室温で十分であり、一
方圧力は常圧、加圧のいずれでもよい。用いうる
触媒としては、通常の水素添加触媒、例えばパラ
ジウム−炭素、パラジウム黒、白金、ロジウム等
を挙げることができる。

かくして、目的とする前記式（）の２，３−
ジアミノプロピオン酸誘導体が生成し、このもの
は常法に従い、例えば過、抽出、再結晶、クロ
マトグラフイー等により、反応混合物から分離、
精製することができる。

以上に述べた本発明の方法によれば、光学活性
な前記式（）の２，３−ジアミノプロピオン酸
誘導体が好収率で得られる。この目的化合物にお
いてR³がメチル基を表わす場合は新規な化合物
であり、前述しつように３−アミノ−２−アゼチ
ジノン誘導体を製造する為の中間体として極めて
有用である。

例えば、本発明の方法によつて製造される下記
式（Ｉ−ａ）式中、R¹は前記の意味を有する、の化合物を、不活性有機溶媒、例えばエチルエー
テル中でトリメチルシリルクロリドの如きシリル
化剤で処理し、次いでグリニヤ試薬、例えばtert
−ブチルマグネシウムクロリドのエチルエーテル
溶液を作用させて閉環反応を行い、得られる下記
式の化合物から、例えば80％酢酸により、トリチル
基を離脱させることにより３−アミノ−４−メチ
ル−２−アゼチジノンを高収率で得ることができ
る。この化合物は、前述した如くモノバクタムを
合成する際の重要な中間体の１つであり、スルホ
ン化及びアシル化を行うことにより、公知のモノ
バクタムに変換することができる。

なお、本発明の方法において中間体として生成
する前記式（）のアジド化合物もまた、新規な
化合物であり、本発明方法を実施する際の重要な
中間体である。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ (a) アルゴン雰囲気下にＬ−トレオニンメチルエ
ステル塩酸塩4.66ｇをジクロルメタン50mlに懸
濁させ、トリフエニルメチルクロリド11.45ｇ
及びトリエチルアミン9.6mlを加え室温で一晩
撹拌した。反応液を水洗し減圧下溶媒を留去し
て油状残渣を得た。油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ジクロルメ
タン；ベンゼン＝２：１）に付し、Ｎ−トリチ
ル−Ｌ−トレオニンメチルエステルを粘稠な油
状物として得た。収量8.92ｇ。

NMR（CDCl₃）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
2.94（1H，ｍ），3.14（3H，ｓ），3.38（1H，ｍ），
3.76（1H，ｍ），7.30（15H，ｍ） (b) Ｎ−トリチル−Ｌ−トレオニンメチルエステ
ル4.42ｇ及びトリフエニルホスフイン6.72ｇを
テトラヒドロフラン60mlに溶解し、3.18Nアジ
化水素−ベンゼン溶液7.4mlを加え、−70℃で撹
拌した。この混合物に、アゾジカルボン酸ジエ
チル4.1ｇのテトラヒドロフラン溶液25mlをゆ
つくり滴下し、温度が自然に０℃に上昇した
後、更に２時間氷冷下撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒；ジクロルメタン：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）に対し、（2S，3B）−２−トリ
チルアミノ−３−アジド酪酸メチルエステルを
得た。

NMR（CDCl₃）：1.22（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
2.94（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），3.18（3H，ｓ），
3.46（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），3.82（1H，ｍ），
7.34（15H，ｍ） (c) 上で得た（2S，3B）−２−トリチルアミノ−
３−アツド酪酸メチルエステルを酢酸エチル20
mlに溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを加えて
水素雰囲気下、室温で、一晩激しく撹拌した。
反応液を過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ジク
ロルメタン、次いでジクロルメタン：メタノー
ル＝20：１）に対し、（2B，3B）−２−トリチ
ルアミノ−３−アミノ酪酸メチルエステル2.92
ｇを白色結晶として得た。融点89−92℃。

MASS：M⁺374 IR（KBr）：3390，3310，1730cm^-1 NMR（CDCl₃）：0.98（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz）1.52
（2H，ｓ），2.84（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），3.15
（3H，ｓ），3.29（2H，ｍ），7.32（15H，ｍ）実施例２ (a) Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンメ
チルエステル564mg及びトリフエニルホスフイ
ン1012mgをテトラヒドロフラン８mlに溶解し、
2.5Nアジ化水素−ベンゼン溶液1.5mlをアルゴ
ン雰囲気下に加えた。撹拌下、この混合物にア
ゾジカルボン酸ジエチル672mgのテトラヒドロ
フラン２ml溶液をゆつくり滴下した。室温で２
時間撹拌を続けた後減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ベ
ンゼン→ベンゼン：ジクロルメタン＝５：１）
で精製して、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３アジドプロピオン酸メチルエステ
ル355mgを得た。

(b) （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−アジドプロピオン酸メチルエステル103
mgをメタノール３mlに溶解し、５％パラジウム
炭素10mgを加え水素雰囲気下２時間激しく撹拌
した。反応液を過し、減圧濃縮して、（Ｓ）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アミ
ノプロピオン酸メチルエステル89mgを得た。

融点139−140℃、〔α〕²⁰ _D−38.3（Ｃ＝1.08，
CH₃OH）。

物性の確認は以下のようにして行つた。

上で得たアミン体89mgをジオキサン４mlに溶解
し、ベンジルオキシカルボニルクロリド102mg及
びトリエチルアミン61mgを加え、室温で一晩撹拌
した。反応液を水にあけ、ジクロルメタンで抽出
し、飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮の後、シリカ
ゲルカラムクロマトグライー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：エチルエーテル＝１：１）で精製して、（Ｓ）
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル
エステル125mgを得た。この化合物はNMR，IR
が標品と一致した。〔α〕_D−9.19゜（Ｃ＝1.19，
CH₃OH）。

参考例アルゴン雰囲気下、（2S，3S）−２−トリチル
アミノ−３−アミノ酪酸メチルエステル2.41ｇの
エチルエーテル溶液40mlに、氷冷撹拌下、トリメ
チルシリルクロリド838mgのエーテル１ml溶液及
びトリエチルアミン781mgのエーテル１ml溶液を
順次滴下した。室温で１時間撹拌した後、アルゴ
ン雰囲気下、析出したトリエチルアミン塩酸塩を
去し、液を氷冷下撹拌した。これにｔ−ブチ
ルマグネシウムクロリド−エーテル溶液6.06ml
（8.36m molのｔ−ブチルマグネシウムクロリド
を含む）を滴下し、氷冷下に一晩撹拌を続けた後
飽和化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒；ジクロルメタン：エー
テル＝10：１）に付し、抽状物1.41ｇを得た。エ
ーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、（3B，
4B）−３−トリチルアミノ−４−メチル−２−ア
ゼチジノン1.29ｇを白色結晶として得た。

融点170−173℃ MASS：M⁺342 〔α〕²⁰ _D−207.5゜（Ｃ＝2.03，CHCl₃） IR（KBr）：3390，3350，3260，1755cm^-1 NMR（CDCl₃）：0.38（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz），
2.76（1H，broad ｓ），3.02（1H，dq，Ｊ＝６，
2Hz），3.60（1H，ｍ），6.05（1H，ｓ），7.32
（15H，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、R¹は低級アルキル基を表わし、R²はア
ミノ保護基であり、R³は水素原子又はメチル基
を表わす、の化合物を、トリフエニルホスフイン及びアゾジ
カルボン酸ジアルキルエステルの存在下にアジ化
水素で処理し、得られる式式中、R¹、R²及びR³は前記の意味を有する、の化合物を還元することを特徴とする式式中、R¹、R²及びR³は前記の意味を有する、の化合物の製造方法。２ R²がtert−ブトキシカルボニル又はトリチル
基である特許請求の範囲第１項記載の方法。