JPH02207085A

JPH02207085A - カルバペナム誘導体、その製造方法および使用

Info

Publication number: JPH02207085A
Application number: JP1029303A
Authority: JP
Inventors: Takashi Inayama; 隆稲山; Minoru Kato; 実加藤; Kuniya Sakurai; 邦弥桜井; Kunisuke Izawa; 井沢　邦輔; Tomihisa Ota; 富久太田; Shigeo Nozoe; 野副　重男
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1989-02-08
Filing date: 1989-02-08
Publication date: 1990-08-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【棗上浸ＪＬＬＬｕ本発明は、優れた抗菌力をもつβ−ラクタム系抗生物質
として開発が進められているカルバペネムの製造中前体
として有用な新規カルバベナム誘導体、その製造方法、
ならびにそれを用いるカルバペネム誘導体の製造方法に
間するものである。

【ｉ度且Ｉカルバペネムは従来バクテリアの増殖により生産されて
いる（にａｈａｎら、　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、
３２．Ｉ（１９７９））が、不安定な物質であり、蓄積
量も低く、従ってその工業上有用な製造方法の開発が望
まれている。

合成法としては、−数的には、まず光学活性なβ−ラク
タム環を構築しておいてから、次いで５員環を閉環して
カルバペネム骨格を合成する方法がとられている（亀谷
ら、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ！ｅｓ、［，４６３（１９Ｂ
２）、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３ｊ、Ｒ２９（＋
９８７））、　　また、それらの方法よりも収率がよく
、さらに種々の置換カルバペネム誘導体を合成するうえ
で汎用性の高い方法として、本発明者らはし−ピログル
タミン酸を原料とする方法（静態ら、　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、ｄ、４３０５（１９８８）
）％　Ｍ発シティる。

合物■の場合には脱セレン化が起こるために、それぞれ
困難であり、６位へ新たな置換基を導入するためにはこ
の製造方法は利用し難かった。

Ｌ−ピログルタミンｗ１を原料とする製造方法は以下の
式のように示されろ（式中Ｒは互いに異なっていてもよ
い適当な置換基を表すものとする）が、化合物■を化合
物■へ導くために高価で毒性の強いセレン試薬を必要と
した。また、化合物■または■の段階で６位へ置換基を
導入することは、化合物■の場合には３位の方が活性が
高いために、化ルの本発明者らは前記の問題に鑑みて、　１）セレン試薬を
用いろことなくカルバペナムをカルバペネムへ導く方法
、および、２）カルバペナムの６位へ新たな置換基を導
入する方法、を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、一般
式（Ｉ）：で示されるカルバペナム誘導体のイオウａ換基部分が塩
基にたいして安定であり、Ｒ４またはＲ５が水素原子で
ある場合にそれを新たな置換基で置換し得ろこと、およ
び、（１）の酸化、脱スルフェン酸で示されるカルバペ
ネム誘導体が得られることを見いだし、この知見に基づ
いて本発明を完成するに至った。ただし式中Ｒ１は炭素
数１ないし６のアルキル基：　アリル基：　メチル基、
メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで置換され
ていてもよいベンジル基：　ジフェニルメチル基のいず
れかを、Ｒ２は炭素数１ないし６のアルキル基：　メチ
ル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで置
換されていてもよいフェニル基；　ベンジル基；ピリジ
ル基のいずれかを、Ｒ’は水素原子；　メチル基；　炭
素数１ないし・４のアルコキシ基で置換されたメチル基
；　保護されていてもよいヒドロキシメチル基のいずれ
かを、Ｒ４，Ｒ５は互いに異なっていてもよくそれぞれ
水素原子；　置換されていてもよい低級アルキル基；　
アリル基；　低級アシル基；ヒドロキシル基：炭素数１
ないし４のアルコキシ基：　フッ素原子；　保護されて
いてもよいアミノ基のいずれかを、それぞれ表す。

本発明に関する反応工程は以下の式のように示されろ。

ただし式中Ｒ１は炭素数１ないし６のアルキル基；　ア
リル基；　メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基
のいずれかで置換されていてもよいベンジル基；　ジフ
ェニルメチル基のいずれかを、Ｒ２は炭素数１ないし６
のアルキル基；　メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニ
トロ基のいずれかで置換されていてもよいフェニル基；
　ベンジル基；　ピリジル基のいずれかを、　　Ｒ３は
水素原子；　メチル基；　炭素数１ないし・４のアルコ
キシ基で置換されたメチル基；保護されていてもよいヒ
ドロキシメチル基のいずれかを、Ｒａ、　　Ｒｓは互い
に異なっていてもよくそれぞれ水素原子；　置換されて
いてもよい低級アルキル基：　アリル基：　低級アシル
基：　ヒドロキシル基：　炭素数１ないし４のアルコキ
シ基；フッ素原子；　保護されていてもよいアミノ基の
いずれかを、Ｒ６は水素原子；　メチル基のいずれかを
、Ｒ７は水素原子；　メチル基のいずれかを、Ｒ９は炭
素数１ないし６のアルキル基；　ベンジル基；ｐ−ニト
ロベンジル基のいずれかを、Ｒ１１は置換されていても
よい低級アルキル基；　アリル基；　低級アシル基のい
ずれかを、Ｘは脱離基を、それぞれ表す。

ここでいう炭素数１ないし６のアルキル基とは直鎖状の
みならず分枝状または環状であってもよい。すなわちそ
の例としてメチル基、エチル基、１−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−アミル基、シクロヘキシ
ル基等が挙げられる。

また、上記の保護されていてもよいヒドロキシメチル基
における保護基、および特許請求の範囲第２項にいうと
ころのヒドロキシル保護基は合成化学において慣用され
るものを示しており、例えばトリメチルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、アリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基等が挙げられる。

第１工程はカルバベナム誘導体（ｎ）より本発明のカル
バベナム誘導体（１）を製造する段階である。

本工程は、低温において（■）に塩基を作用させ、続い
て以下の３式：％式％：（式中Ｒ２は炭素数１ないし６のアルキル基：　メチル
基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで置換
されていてもよいフェニル基：　ベンヅル基；ピリジル
基のいずれかを表す。）のいずれかで示されるスルフェニル化剤を反応させろこ
とにより行われる。ここでいう低温とは（ＩＩ）の種類
によって変化するが、例えば−７０゛Ｃないし０゛Ｃで
ある。また塩基としては例えばリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムへキサメチルジシラジド、カリウムｔ
−ブトキシド等が用いられる。

反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ヅエチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、等
あるいはそれらの混合物が用いられろ。Ｒ２としては各
種低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル
基を用いることがてき、スルフェニル化剤としてはジア
ルキルジスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ジベン
ジルジスルフィド、ジピリジルジスルフィド、チオスル
ホン酸エステル、塩化０−ニトロベンゼンスルフェニル
等を挙げることができるが、後述する第５工程をより円
滑に進めるためにはＲ２はフェニル、０−二トロフェニ
ル等のフェニル基の方が好まし・い。

なお、第１工程で原料となる（ｎ）は本発明者らが既に
間発し・た方法（静態ら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ、智、４３０５（＋９８８））によりＬ
−ピログルタミン酸誘導体から容易に製造することがで
きる。

第２、第３、第４工程はカルバペナム誘導体（ｍ）より
カルバペナム誘導体（ＩＶ　）、（ｖ　）、（ｖｔ　＞
をそれぞれ製造する工程である。　　ここで原料となる
（ｍ）および生成物である（ｒＶ　）、（Ｖ　）、（Ｖ
ｌ　）はいずれも本発明のカルバペナム誘導体（１）の
特殊な場合であり、すべて本発明の範囲に含まれろ、第
２、第３、第４工程は、いずれもカルバペナム誘導体（
ｍ）に低温において塩基と求電子剤を反応させることに
より行われる。温度、塩基および反応溶媒については第
１工程と同様のものが用いられるが、Ｒ４の種類に応じ
て塩基として水素化ナトリウム等、溶媒とし・てエタノ
ール等も用いられる。

第２工程においては式：（式中Ｒ１１ｌは置換されていてもよい低級アルキル基
；アリル基；　低級アシル基のいずれかを、Ｘは脱離基
を、それぞれ表す、）で示される求電子剤が用いられ、これには例えばヨウ化
メチル、臭化アリル等のハロゲン化物、スルホン酸アル
キルエステル、塩化アセチル等のカルボン酸ハロゲン化
物、無水酢酸等の酸無水物、Ｎ−７セチルイミダゾール
、酢酸ｐ−ニトロフェニル等のいわゆる活性エステル、
等が挙げられる。すなわち脱離基Ｘの例としては塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ニ
トロフェニル基、イミダゾリル基等が挙げられろ。

第３工程では式：％式％（式中Ｒ６は水素原子またはメチル基を、Ｒ７は水素原
子またはメチル基を、それぞれ表す、）で示されるカル
ボニル化合物が求電子剤として用いられ、これはホルム
アルデヒド、アセトアルデヒドまたは７セトンである。

第４工程では式：％式％（（式中Ｒ９は炭素数１ないし６のアルキル基、ベンジル
基またはｐ−ニトロベンジル基を表す、）で示されるア
ゾジカルボン酸エステルが求電子剤として用いられ、こ
れには例えばメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジル
エステル等が挙げられるが、後に脱保護してヒドラジノ
基あるいはアミノ基へと導くためにはｔ−ブチルエステ
ル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステルが
望ましい。

第５工程はカルバペナム誘導体（１）からカルバペネム
誘導体（■）を製造する工程である。　　本工程はカル
バペナム誘導体くりに酸化剤を作用させ（１）のイオウ
原子を酸化してスルホキシドとする第１段階と、続いて
これを脱スルフェン酸させる第２段階よりなる。

第１段階の酸化剤としては、スルフィドをスルホキシド
に酸化するために一般に使用される酸化剤、すなわち過
酸化水素、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、慣−クロロ過安
息香酸等が使用できるが、後述するような第１段階と第
２段階の単一槽連続反応のためには暴−クロロ過安、！
Ｉ、香酸等の有機過酸が好まし・い、酸化反応の温度は
一７８’Ｃないし５０”Ｃ１好ましくは一４０’Ｃない
しｏ’ｃとすることができる。

第２段階の脱スルフェン酸反応は、スルホキシドの種類
によっては室温で放置するだけで進行するが、−数的に
はジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の不活性溶媒中で加熱することにより行わ
れろ、この際に、亜リン酸トリメチル等のスルフェン酸
捕獲剤を共存させることにより収率が向上することが多
い、中間体のスルホキシドを単離することは必ずし・も
必要ではなく１例えば第１段階をクロロホルム中復−ク
ロロ過安息香酸を用いて行えば、そのまま引き続いて同
一反応槽中で第２段階を行うことができる。

以上の第１ないし第５工程いずれの場合も反応終了後は
通常の精製方法、例えば抽出、洗浄、再結晶、クロマト
グラフィ等により目的物を得ることができるが、中間体
という性質上、高純度に精製することは必ずしも必要で
はない。

カルバペネム誘導体（■）は例えば参考例に示したよう
な方法により２位にイオウ置換基を有するカルバペネム
へと導かれる。したがって本発明のカルバペナム誘導体
（１）、ならびに（１）から本発明の方法によって製造
されるカルバペネム誘導体（■）の有用性は明らかであ
る。

１立１以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

なお、以下の実施例中では次のような略号を用いた。ま
た、プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ２）は特記
しない限りクロロホルム−ｄを溶媒としてテトラメチル
シランを内部標準とするδ値で示した。

Ｍｅ＝メチルＥｔ：　エチルＰｈ：フェニルＺ：ベンジルオキシカルボニルＢｏｃ：　ｔ−ブチルオキシカルボニルＴＨＦ：テトラ
ヒドロフラン実施ｌＮ１１）ジイソプロピルアミン（０，７８ｍ１．５．６ｓｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下０
°Ｃでｎ−ブチルリチウム（１，４３Ｍヘキサン溶液、
　３．２ｍｌ、　４．０ｍｍｏｌ）を滴下し１０分間か
くはんした。　このｉｔＩ液を一７０°Ｃに冷却し、（
３Ｓ、５Ｒ）−８−エチル−１−カルバベナム−３−カ
ルボン酸メチル（６位に間して１：１．９１０ｍｇ、　
　４．６１■■ｏｌ）のＴ）ＩＦ（Ａｍｌ）溶液を滴下
し２０分間かくはんした。

続いて同温でジフェニルジスルフィド（１，２１ｇ。

５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（Ａｍｌ）溶液を滴下し３５
分間かくはんした。３０Ｘ塩化アンモニウム水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（Ｌｏｂａｒ　　Ｓｉｌ
。

５ｉｚｅＣ，酢酸エチル−ヘキサンｌ：４−１　：３）
に付し、表記化合物の４種の異性体（３：２ニア：２．
７６７！１ｇ、　５４ｚ）を得た。

ＭＲ異性体１　（５，６−ｃｉｓ〉：０．９６（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

１．４３１．７８（２Ｈ，！＋）、　　１．８４−２．
０６（２Ｈ，ｍ）、２．３ｉ（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１３
．−８．８．１，６．９８２）、　　　２．５６（ｌ）
ｌ。

ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８．７．８，５．４Ｈｚ）、　　３
．１７（ＩＨ，ｄｄｒｌ。

Ｊ＝９．３，７．２．５．４Ｈｚ＞、３．７５（ＩＨ，
ｍ）、３．７８（：０１、ｓ）、７．２５−７．４（３
Ｈ，ｍ）、７．５−７．６（２Ｈ，ｍ）異性体２　（５
，６−ｔｒａｎｓｃｌ、０２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５
Ｈｚ）１．６１．９５（３）１．ａ＋）、２．０−２．
１２（ＩＨ，ｍ）、２．４８（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝
１３．８，７．５．　４．５Ｈｚ）、　　　２．７６（
１Ｎ。

ｄｄｄ、　　ｊ＝＋３．８，９．５，６．８　　Ｈ２）
、２．９１（ＩＨ，ｄｄｄ。

Ｊ”８．４，６．３，２．７）１２）、３．５２−３．
５’Ｊ（１１）＋３．５４（Ｓ＞（４Ｈ）、７．２５−
７．４（３８，ｗ＋）、７．６−７．７５（２）１．ｍ
）異性体３　（５，６−ｔｒａｎｓ）：０．９９（３Ｍ
、　ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．６２−１．９２（３Ｈ
，謬）、　　　２．０２−２．１７（１）１．ｍ）。

２．３５（１Ｎ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７．９．６．６．
９Ｈ２，）、　　　２．６７（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１３
．７．８．０．３．９Ｈｚ）、、２．８６（１１゜ｄｄ
ｄ、Ｊ＝７．４，６．３．２．３Ｈｚ）、３．３１（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．０．６．３，２．３Ｈｚ）、３．
７０（３Ｈ，Ｓ）、７．２５−７．４（３１１，ｏ＋）
、７．５−７．６５（２Ｈ，ｍ）異性体４　（５，６−
ｃｉｓ）：１．０２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

１．４８−　１．９５（４Ｈ，ｍ）、　　２．４１（１
）１．　　ｄｄｄ、　　Ｊ＝１３．８゜７．４，５．０
Ｈｚ）、　　　２．７４（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１３
．８，８．０゜６．８Ｈｚ）、３．２０（ＩＨ，ｄｄｄ
、Ｊ＝９．７，７．３，５．３Ｈｚ）、３．５５（３Ｈ
，９＞、３．８８（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．５，６．９
゜５．３Ｈｚ）、７．２５−７．４（３Ｈ，＋ｓ）、７
．６−７．８（２Ｈ，ｍ）２）ジイソプロピルアミン（
１，４０＋ａ１．１．０＋１Ｊａｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｓ＋　１　）？ｒＩ液にアルゴン雰囲気下−７０°Ｃ
でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液、　５．
２４ｍ１．８．４ｍｍｏｌ）を滴下し６分間かくはん後
さらに０゛Ｃで１０分間かくはんし・たや　この溶液を
一７０゛Ｃに冷却Ｌｙ、　　（３Ｓ、５Ｒ１６−エチル
−１−カルバベナム−３・カルボンなメチル（６位に間
し・てｌ：１．１．６５５ｇ、　８．３９ａｔｍｏｌ）
のＴＨＦ（４ｓｌ）溶液を滴下し２０分間かくはんした
。　　続いて同温でベンゼンチオスルホン酸Ｓ−フェニ
ルエステル（２，２１ｇ、　８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（３，５ｍ１）溶液を滴下し１５分間かくはんした。

１０ｘ塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に
溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（Ｌｏｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅＣ，酢酸エ
チル−ヘキサン１：４−１：２）に付し、表記化合物の
４種の異性体（３：４：１６：４゜１１０５０ｓ、　４
１％）を得るとともに原料（１９２ｍｇ、　１２１）を
回収した。

実施例２ｏ２Ｍｅｏ２Ｍｅ５Ｒ，６Ｒ−６−シー３・　エニル　　−１−　ルバベ
　ムー３−　ルボン　　　ルジイソプロピルアミン（０，０２５ｍ１．０．１８ｍ５
＋ｏｌ）のＴＩＦ（１ｓｌ）溶液にアルゴン雰囲気下−
６０°Ｃでｎ−ブチルリチウム（１，４３Ｍヘキサン溶
液、　０．１１＋＊１．０．ｌ６ｍｍ。

）を滴下し２０分間かくはんした。　同温で（ＳＲ，６
Ｒ）−６−メドキシー１−カルバペナム−３−カルボン
酸メチル（２９Ｂ、　Ｏ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
ｓｌ）溶液を滴下し２０分間かくはんした。続いて同温
でジフェニルジスルフィド（３５Ｂ、　０．１６＋ｇｏ
＋ｏｌ）のＴＨＦ（１ｓｌ）溶液を滴下し３０分間かく
はんした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し
、減圧下に溶媒を留去し・た。

残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｌｏ
ｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅＡ、酢酸エチル−ヘキサンｌ
：Ｉ）に付し、表記化合物の２種の異性体（８：２．１
０ｍｇ、　２２Ｘ）を得た。

ＭＲ主たる異性体：ｔ、７５−１．９（ＩＨ，ｍ）、　　２
．０−２．１４（ＩＨ，■）、　　２．４１（ＩＨ，ｄ
ｄｄ、　　Ｊ＝＋３．８．　　＋０．６．　６．７Ｈｚ
）、　　２．６６（ＩＮ、　　ｄｄｄ、　　Ｊ＝１３．
８．　８．０．　２．８）１ｚ）。

３．４７（３Ｈ，Ｓ）、　　　３．６３（ＩＨ，ｄｄｄ
、Ｊ＝８．４．６．４゜２．４）１ｚ）、３．７９（３
Ｈ，ｓ）、４．３０（Ｉ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
７．３へ７．４５（３Ｈ，ｗ）、７．５５−７．６５（
２Ｈ，ａｔ）実施例３ｏ２ＭｅＣＯ□Ｍｅジイソプロピルアミン（０，５Ｉｎ＋１．３．６ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（ｌｏｌ）溶液にアルゴン雰囲気下−７０
゛Ｃてｎ−ブチルリチウム（１，４９Ｍヘキサン溶液、
　２．３ＤＩ＋、　３．４１１１１１０１）を滴下し３
分間かくはん後さらに０６Ｃで１０分間かくはんした。

この溶ｉ夜を−７０”Ｃに冷却し、（ＳＲ）−６−エチ
ル−３−カルバルチオ−１−力ルバペナム−３−カルボ
ン酸メチル（３位に間して２：１．９３５ｍ２．３．０
６ｍｍｏｌ）のＴ）ＩＦ（３１）溶液を滴下し２０分間
かくはんした。続いて同温で塩化アセチル（０，３３ｍ
１．４．６ｇ＋＋５ｏｌ）を滴下し１０分間かくはんし
た。２０％塩化アンモニウム水溶液な加えて酢酸エチル
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧
下に溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（Ｌｏｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅｄ、酢
酸エチル−ヘキサン１：４）に付し、表記化合物の２種
の異性体く６位の立体配置は等しい、　３：２．６６３
１１Ｌ　６１Ｈ）を得るとともに原料（１００ｍｇ＋１
１）を回収した。

　Ｍ　Ｒ異性体１　：０．７８（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、　１．７２−２．１５（４Ｈ，ａｔ）、　２．２
８（３Ｈ，ｓ）、　　２．３７（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ
＝１３．９．９．０．　ｅ、９ｏｚ）、　２．５９（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、　Ｊ＝１３．９゜８．０．４．２Ｈ２）、
　３．８０（３）１．　Ｓ）、　４．０８（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝８．１．６．６）１ｚ）、　　７．３−７．４
５（３８，ｌ）、　　７．５−７．６（２）１．　ｍ）異性体２　：０．８４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）
、　１．７５−２．２１（４Ｈ，ｍ）、　２．３４（３
Ｈ，ｓ）、　　２．４７（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１３
．９．７．１．３．Ｈｚ）、　２．７６（ＩＨ，ｄｄｄ
、　Ｊ＝１３．！Ｊ。

９．８．６．７Ｈｚ）、　３．５２（３Ｈ，ｓ）、　４
．２８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．７．６．６８２）、　
７．３−７．４５（３Ｈ，ｍ）、　　７．６−７．７５
（２Ｈ，ａｔ）実施例４ＣＯ□ＭｅＣＯ□Ｍｅジイソプロピルアミン（０，０８９ｍ１．０．６３ｍｍ
ｏｌ）のＴＩＦ（３ｉ１）溶液にアルゴン雰囲気下Ｏ０
Ｃでｎ−ブチルリチウム（１，４３Ｍヘキサン溶ｎ、　
０．３７ｍ１．０．５３ｍｍｏｌ）を滴下し１０分間か
くはんした。この溶１夜を一６５’Ｃに冷却し、（５Ｒ
）−６−エチル−３−フエニルチオート力ルバペナム−
３−カルボン酸メチル（３位に間して？７：２３゜１６
１ｍｇ、　０．５２７ｍ１ｌｏｌ）のＴＨＦ（１，５ｍ
１）溶液を滴下し２０分間かくはんした。続いて同温で
アセトアルデヒド（０，０３６ｏ＋１．０．６４ｍｍｏ
ｌ）を滴下し１００分間かくはんした。酢ｔｉ　（０，
０６１ｍ１．１．１ｍｍｏｌ）を加えて１５分間かくは
んした後、２ｏｚ塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸
エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し
、減圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲル力５ｉ６０５ｉｚｅ、Ａ、酢酸し、表記化合物のｍｇ、　４７１）を得るとた。

ラムクロマトグラフィ（Ｌｏｂａｒエチル−ヘキサンｌ：３−１：ｌ）に付５橿の異性体（
１：４：１８：２：８．　８６ともに原料（３０ｍｇ、
　１９Ｘ）を回収しＭＲ異性体１　：１．０５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ＞
、　　１．１７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ：６．３）！ｚ）、　　１．４９−１．６５（１
）１．ｍ）、　　　ｆ、８−２．ｆ４（３）１．ｍ）、
２．４５（ＩＬ　　ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　　　２．
５２（Ｉ）ｌ。

ｄｄｄ、Ｊ＝１４１）、７．４，４．５Ｈｚ）、　　　
２．７１（１）１．ｄｄｄ。

Ｊ：１４．０．９．２．６．８Ｈｚ）、　　　３．５４
（３Ｈ，ｓ）、　　　３．６４（Ｈｌ、ｄｄ、Ｊ＝８．
１，６．９８２）、　　　４．２４（ＩＨ，Ｑｄ、Ｊ＝
６．３，２．４Ｈｚ）、７．２５−７．４（３Ｈ，ａ＋
）、７．６−７．７（２Ｈ＋　　ｍ）異性体２　：０．９７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、　　１．２２（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　　　１．４６−１．６（ＩＨ
，！＋）、　　　１．６３・２．０（４Ｈ，ｍ）、２．
２９−２．４２（ＩＨ，＋ｍ）、２．５４−２．６７（
ＩＨ。

ｍ）、　　　３．５５（１）１．　　ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、　　　３．７９（３Ｈ，ｓ）。

４．１０（１）１．　　■）、７．２５−７．４（３Ｈ
，ｌ）、　　　７．５５−７．６５（２Ｎ、　　ｍ）異性体３：０．９２（３Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
　　１．３３（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　　　１．６４（ＩＮ、　　ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　　１．６７−１．８（２）１．ｍ
）、　　　１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ）、　　　２．
２９−２．４２（ＩＨ，ｍ）、２．５２−２．６６（１
）１．ｍ）、３．６６（Ｉ）１．ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．０２（ＩＨ，ｍ）、７．
２５−７．４（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６５（２Ｈ
，ｍ）異性体４：１．０６（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７．
５８２）、　　１．２５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝［３，３Ｈｚ）、　　１．５−２．０（５Ｈ，
ｍ）、２．４１−２．５（ＩＨ、ｆｆ１）、　　　２．
６７−２．７８（Ｉ）Ｉ、ｍ）、　　　３．５３（３Ｈ
，ｓ）。

３．８０（ＩＨ，ｔｔ　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２０
（１）１．ｍ）、？、２５７．４（３Ｎ、ｍ）、７．６
−７．７（２Ｈ，ｍ）異性体５：０．９９（３Ｎ、　ｔ
、　Ｊ＝７．５１１２）、　　１．４０（３Ｈ。

ｄ、Ｊ”６．３）１ｚ）、　　１．７−２．０３（！Ｊ
、ｍ）、　　　２．４２−２．５３（ｌ）Ｉ、ｍ）、２
．６５−２．７９（ＩＨ，ｍ）、　　３．５３（３Ｌ　
　ｓ）。

３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ）、４
．０６（ＩＨ，＋ｎ）。

７．２５−７．４（３８，ｍ）、　７．６−７．７（２
）１．　ｍ）５Ｒ−６−１，２−ビ　　を−・′　　ル
ボニルジイソブロビルアミン（０，０８８ｎ＋Ｉ、　０
．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍり溶液にアルゴン雰囲
気下０゛Ｃてローアチルリチウム（１，４３Ｍヘキサン
溶液、　０．３７ｗ＋Ｉ、　０．５３ｍｍｏｌ）を滴下
し・１０分間かくはんした。この溶液を一７０’Ｃに冷
却し、（ＳＲ１６〜エチル−３−フェニルチオ−！−力
ルバペナムー３−カルボン酸メチル（３位に間してＩＦ
！、１６０ｍｇ、、　０．５２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１，５ａ＋Ｉ）溶液を滴下し・２０分間かくはんした。

続いて同温でアゾジカルボン酸ジｔ−ブチル（１４５ｍ
ｇ、　０．６３ｗａ＋ｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を
滴下し４分間かくはんした。酢酸（０，０７５ｍ１．１
．３ｍｏ＋ｏｌ）を加えて７分間かくはんした後、３ｏ
ｚ塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し・、減圧下に溶
媒を留去した。残留物を中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィ（Ｌｏｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅｄ、酢酸エチ
ル−ヘキサンｌ：３）に付し、表記化合物（５５ｍｇ、
　１９％）を得るととモニ原Ｉｔ　（１００ｏ＋ｇ、　
６３Ｘ）を回収Ｌ・た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ１，０３（３Ｈ，ｂｒ−ｔ、Ｊ＝７．２）１２）、　　
　１．３５−１．５５（＋８Ｈ。

ｂｒ−ｓ＋ｓ）、１．７５−２．０５（４Ｌ　　ｂｒ）
、２．２４−２．３９（ＩＨ、ｂｒ−ｍ）、　　２．４
８−２．６２（ＩＨ，ｂｒ−ｍ）、　　３．７５（３Ｈ
。

ｂｒ−ｓ）、４．１−４．３（ＩＨ，ｂｒ）、６．２−
６．６（ＩＨ，ｂｒ）。

７．２５−７．４（３Ｈ，ｂｒ−ｍ）、　７．５−７．
７５（２Ｈ，ｂｒ）実施例６ジイソプロピルアミン（０，０５６ｍ１．０．４０ｍａ
＋ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下Ｏ
′ｃでｎ−ブチルリチウム（１，４３Ｍヘキサン溶液、
　０．２３ｍ１．０．３３ｍｗｏｌ）を滴下し１０分間
かくはんした。この溶液を一７０″′Ｃに冷却し、　　
（５Ｒ）−６−エチル−３−フェニルチオ−１−カルバ
ペナム−３−カルボン酸メチル（３位に関して？７：２
３゜１００ｍ３．０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ
）溶液を滴下し２０分間かくはんした。続いて同温でア
ゾジカルボン酸ジベンジル（８０ｍｇ、　０．２７ｍＩ
ＩＩｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下し３分間かく
はんした。酢Ｍｌ　＜０．０４７１．０．８２ｍａｒｏ
ｔ）を加えて５分間かくはんした後、３ｏｚ塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した。

残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｌｏ
ｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅｄ、酢酸エチル−ヘキサン１
：３）に付し、表記化合物の２種の異性体（７：２、８
３Ｂ、　４２Ｋ）＠　’４　ルトトモニｗ、料（３２Ｂ
、　　３２Ｘ）Ｇ回収し・た。

　Ｍ　Ｒ異性体１　：１．０＋（３Ｈ，ｂｒ−ｔ、　Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、　　１．７−２．２Ｃ４８，ｂｒ）、　　　２
．２−２．４（ＩＩｌ、　　ｂｒ−ｍ）、　　　２．４
５−２．６５（ＩＨ，ｂｒ−ｍ）、３．７６（３Ｌ　　
ｂｒ−ｓ）、４．０−４．３（ＩＨ，Ｍ）、４．９−５
．３（４Ｈ，ｂｒ−ｍ）＋　　６．７−７．０（Ｉ）Ｉ
。

ｂｒ）、７．０−７．８（＋５Ｌ　　ｂｒ−ａ＋）異性
体２　：１．０５−１．１５（３Ｈ，ｂｒ）、　　１．
７−２．１（４Ｌｂｒ）、２．２５・２．４５（ＩＨ，
ｂｒ−ｍ）、２．０−２．８（ＩＨ，ｂｒ−ｍ）、　　
　３．４８（３）１．ｂｒ−ｓ）、　　　４．２−４．
４（ｌ）１．ｂｒ）。

４．９−５．３（４Ｈ，ｂｒ）、　　　６．５−７．０
（１）１．ｂｒ＞、　　　７．０−７．８（１５Ｈ，ｂ
ｒ−ｍ）実施例７（ＳＲ，６Ｒ）−６−エチル−３−カルバルチオ−１−
力ルバベナム−３−カルボン酸メチル（３位に関して？
７：２３゜１００ｍｇ、　０．３３ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（２１）溶液に０＆ＣでＩ−クロ口過安息香１
９（６０ｍｇ、　０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（ｌｓり溶液を滴下し１時間かくはんした。

次にトリエチルアミン（０，０７２ｍ１．０．５２ｍ１
ｏｌ）と亜リン酸トリメチル（０，０４７ｍ１．０．４
０ｍｍｏｌ）を加えてアルゴン雰囲気下で４．２時間還
流加熱し・た。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ（
ＬｏｂａｒＳｉ６０５ｉｚｅ、Ａ、酢酸エチル−ヘキサ
ン１：４−２：Ｉ）に１寸し、表記化合物（３８ａ＋ｇ
、　５９％）を得るとともに原料（１９ｇ＋３．１９１
）を回収した。

　ＭＲ１，０６（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　　１
．７２−１．９９（２Ｈ，ｍ）。

２．７７（Ｉｌｌ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝１９．２．８．１
．２．７Ｈｚ）、　　２．９３（１）１．　ｄｄｄ、　
Ｊ＝１９．２．１０．０．３．０）１ｚ）、　３．１３
（ＩＮ。

１１）、　　３．８４（３Ｈ，ｓ）、　　４．００（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、　Ｊ＝ＩＯ，０゜８．１．３．０Ｈｚ）、
　　６．４６（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝３．０．２゜７゜
０．６）１ｚ）実施例８（ＳＲ）−０−エチル−６−（Ｉ−ヒドロキシエチル）
−３−フェニルチオ−１−カルバベナム−３−カルボン
酸メチル（３位および６位に間して１種、８位に間して
９：ｌ。

１０９ｍｇ、　０．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３
１）溶ｉ夜にｏ’ｃで慣−クロロ過安息香酸（６８ｍｇ
、　０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１１）溶液を
滴下し１時間かくはんし・た。次にトリエチルアミン（
０，０６０ｍ１．０．４３ｍｍｏｌ）と亜リン酸トリメ
チル（０，０５Ｉｎ＋１．０．４４ｎ＋ｍｏｌ）を加え
てアルゴン雰囲気下で５０分間還流加熱した。酢酸エチ
ルで希釈して水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（Ｌｏｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅ、Ａ
、酢酸エチル−ヘキサン１：２−２：３）に付し、表記
化合物の２種の異性体（１０：Ｉ、　５０Ｂ、　６０％
）を得た。

ＭＲ異性体１　：１．０４（３Ｍ、　ｔｔ　Ｊ＝７．５）１
２）、　　１．２５（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　１．５−１．６８（ＩＨ，
層）、　１．８６（ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ）＋１．８５
−２．０１（＋＊）（２Ｈ）、　２．７５（ＩＨ，ｄｄ
ｄ、　Ｊ＝１９．６．１０．７．３．０Ｈｚ）、　　２
．８６（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１９．６．８．３．２
．７Ｈｚ）、　３．８３（３Ｈ，Ｓ）、　４．２５（０
１゜ｍ）、　４．３６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝ＩＯ，？、
　８．３Ｈｚ）、　６．４４（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ＝３．
０．２．７Ｈｚ）異性体２　：０．９Ｂ（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、　　１．４０（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ＝６．３８２）、　　　１．６６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　　１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ
）、　　２．７１−２．９１（２Ｈ，ａ＋）、　　　３
．８３（３Ｈ。

ｓ）、　　　４．１２（ｌ）Ｉ、＋ｍ）、　　　４．４
１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．２゜９．０１ｌｚ）、６．
４７（ＩＨ，ｔｏ　　Ｊ＝２．７Ｈｚ）髪」Ｌ房以下の参考例中では実施例で用いたものの他に次のよう
な略号を用いた。

ＰＮＢ：　Ｉ）−二トロベンジルｐＮＺ：　ｌ）−ニトロベンジルオキシカルボニルＤＢ
Ｕ：　１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］づ−ウン
デセンＤＭＦ：　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド参考例１エ　ルー１−　ルバペ　ム−３−ルボ゛　　　ル乾燥雰
囲気下、（５Ｒ）−６−ニチルー６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−カルバー２−ペネム−３−カルボン酸メ
チル（単一異性体＋　２４９ＩＩｇ、純度６８Ｌ　Ｏ，
？Ｉａ＋ｍｏｌ）のジクロロメタン（７１）溶液を一３
０゛Ｃに冷却し、エタンチオール（０，０？５１．１．
ｏｎ＋ｍｏｌ）とＤｅｌｌ（０，０３１ｍ１．　０．２
１ｍｍｏ　ｌ　）を加え、同温度で１５分間、０°Ｃで
１００分間かくはんした。酢酸エチルで希釈し、５ｚク
エン酸水溶漬、５ｚ炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水ＦＩＲ酸ナトリウムで脱水し、
減圧下に溶媒を留去し・て表記化合物の２種の異性体（
１：１．２７６ｍ４．　ＫＪｔ７２ｔ）ヲｌｉＭ黄色粘
Ｈｊｆｆ体とシテ得た。

　Ｍ　　Ｒ異性体１　：１．０６（３Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝７．５８２
）、　１．２６（ｔ、　ｊ＝７．５８２）＋１．２６（
ｄ、Ｊ＝６．３８２）（６）１）、　　　１．４−１．
５４（ＩＨ，＋ｍ）、１．７−１．８６（２）１．＋ｎ
）、　　２．０４（ｉＨ，ｄｄｄ。

Ｊ１４．０．１＋、４，８．６Ｈｚ）、　　　２゜２３
（１）１．ｄｄｄ、　　Ｊ＝１４．０．８．４．２．４
Ｈ２）、２．６３（２ｔｌ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

３．３６（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝Ｉ＋、４，８．４，７．
２Ｈ２）、　　　３．７５（３Ｈ，ｓ）、　　　４．０
９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．６．２．４Ｈｚ）。

４．１５−４．２６（ＩＨ，Ｉｌ＋）、４．６８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）異性体２　：１．０１（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．２７（ｔ、　Ｊニア、
５８２）＋１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３１１２）（６）１
）、　　　　１．５−１．６５（ＩＨ，ｍ）＋　　１．
６８−１．８（２）１．ｍ）、　　　１．９５−２．０
８（ＩＩＩｍ）、２．４２−２．５２（ＩＨ，禦）、　
　２．ｔ３３（２Ｈ，ｑ、Ｊニア、５Ｈｚ）、　　３．
７６（３Ｈ，ｓ）、　　３．７７−３．８８．（２Ｎ、
　　ｎ）、　　４．１５−４．２５（ａ）＋４．２４（
ｄ、Ｊ＝６．３）１ｚ）（２Ｈ）参考例２ｏ２ＰＮＢンジル参考例１で得た（５Ｒ）−６−エチル−２−エチルチオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペナム−
３−カルボン酸メチル（２種の異性体、　ｌ：１．２７
６糟ｇ、純度７２％、　０．６６ｍｍｏｌ）のＴ）ＩＦ
−水（２：Ｉｖ／ｖ、　９．（ｌｏｔ）溶液をｏ６Ｃに
冷却し、かくはんしながら１規定水酸化ナトリラム（０
，７６０ｍ１．０．７６０ｍｍ＋ｏｌ）を４回に分けて
１０分おきに加えた。　　２０’Ｃて１３０分間かくは
んしたｌｌ１ＴＨＦを減圧下に留去し、残留した水溶液
を酢酸エチルで洗った（酢酸エチル洗液からは原料の一
方の異性体（３３ａ＋ｇ、　１７Ｘ）？回収した。）、
ｆｉ正圧下水を留去し、乾燥雰囲気下、残留物（２３０
ｍｇ）にＤＭＦ（７ｎ＋ｌ）と臭化ｐ−ニトロベンジル
（１７０ｍｇ、　０．７９ｍａ＋ｏｌ）を加え、室温で
１４時間かくはんした。酢酸エチルで希釈し、半飽和食
塩水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
し・、減圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（Ｌｏｂａｒ　５ｉ６０５ｉ
ｚｅＢ、酢酸エチル−ヘキサン２：３−１：Ｉ）に付し
、表記化合物の２種の異性体（３ニア、　２２０＋＊ｇ
、純度７４ｚ）を無色粘稠物として得た。

　Ｍ　Ｒ異性体１　：１．０６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５）１ｚ
）、　　！、２０（３）１゜ｔ、　Ｊニア、５Ｈｚ）、
　１．２５（３）１．　ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　　
１．４−１．５５（１１（、ｌ）、　　１．７−１．８
５（２Ｈ，ｌ）、　　２．０３（ＩＨ。

ｄｄｄ、　Ｊ＝１４．０．１１．４．８．７）１２）、
　２．２５（１）１．　ｄｄｄ。

Ｊ＝１４．０．８．１．２．４Ｈｚ）、　２．５９（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５８ｚ）、　　　３．３９（ＩＨ，
ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４．８．１，７．２８２）。

４．０９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．７．　２．４Ｈ２
＞、　　４．１６−４゜２７（Ｉ）１、ａ＋）、４．７
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２）１ｚ）、５．２７（２）１
．ｂｒ−ｓ）、７．５７（２）１．ｄ）、　　８．２３
（２Ｈ，ｄ）異性体２：１．０１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
．５Ｈ２）、　　１．２４（３）１゜ｔ、Ｊ＝７．５８
２）、　　１．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ２）、　
　１．４８−１．６５（ＩＬ　　ｍ）、　　　１．７−
１．８３（２Ｈ，ｍ）、　　　１．９５−２．１（ＩＨ
，ｎ＋）、２．４２−２．５３（ＩＨ，ｍ）、２．５９
（２Ｌ　　ｑ−ｄ。

Ｊ＝７．５．　１．０Ｈｚ）、　　　３．７４−３．８
５（２）１．ｍ）、　　　４．１３−４．２３（Ｉ）１
．Ｉ）、４．２８（Ｉ）１．ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　
　　５．２９（２Ｈ，Ｓ）、７．５５（２Ｌ　　ｄ）、
８．２３（２Ｈ，ｄ）参考例３ｏ２ＰＮＢ参考列２で得た（５Ｒ１６−エチル−２−エチルチオ−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペナム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２ＦＪの異性体３ニ
ア、　１１４ｍｇ。

純度７４Ｌ　０．２０ａｎｏｌ）＋７）ジクａＯメ９　
ン（８ａｌｌ）ｉ６　ｔｆｆを０″Ｃに冷却し、水（０
，０２１ｍ１．１．２ａ＋ｍｏｌ）とピリジン（０，０
５７ｍ１．０．７０ａｎｏｌ）を加えてかくはんしなが
ら、ヨードベンゼンジクロリド（１６２Ｂ、　０．５９
ａｎｏｌ）のジクロロメタン（３１）溶液を滴下した。

同温度で３０分間かくはんし・、　トリエチルアミン（
０，０＋３６ｖ１．０．４７ｍｍｏ　Ｉ　）を加え、さ
らに１０分間かくはんした。酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で洗浄し・、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下に溶媒を留去した。

残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｌｏ
ｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅＡ、酢酸エチル−ヘキサン！
：ｌ−２：ｌ）に付し、　表記化合物のいくつかの異性
体く９７ｍｇ、純度的７ｏｚ）を微黄色粘稠物として得
た。

ｏ２ＰＮＢ５Ｒ−６−二　ルー６−１−ヒ　ロ　シエ　ル　−２−
Ｓアルゴン雰囲気下、参考例３で得た（５Ｒ１２−クロ
ロ−２−エタンスルフィニル−６−ニチルー６−（ｌ−
ヒドロキシエチル）−１−力ルバペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（９７ｍｇ、純度的７０１．０．
１４ｓ＋ｍｏｌ）の［１ＭＦ（４１）溶液を一３５４Ｃ
に冷却し、　　ＤＢＵ（０，０３２ｍ１．　　０．２１
１ＩＩＩＩ０１）を加えて３０分間かくはんした。同温
度で３−（Ｓ）−メルカプ）−ｔ−ｐ−ニトロペンジル
オキシ力ルポニルビロリジン（７０ｍｇ、　０．２５１
１＋ｍｏｌ）のＤＭＦ（０，Ｉｎ＋ｌ　）溶１夜とトリ
エチルアミン（０，０３５ｍ１．０．２５ａｎｏｌ）を
加え、さらに３０分間かくはんした。５ｚクエン酸水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し・、＠圧下に
溶媒を留去した。残留物を中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（Ｌｏｂａｒ　５ｉ６０５ｉｚｅＡ、酢酸エ
チル−ヘキサン２：ｌ−４：Ｉ）に付し、表記化合物（
単一異性体、　７７ｍｇ）を黄色格別物として得た。

ＭＮ　Ｒ１，０７（３Ｈ，ｔ、Ｊニア、４）＋２）、　　　１．
２６（３Ｈ，ｂｒ−ｄ、Ｊ＝６．０Ｈ２）、　　１．５
２−１．６８（ＩＨ，ｍ）、　　　１．８８−２．０８
（３Ｈ。

ｉ）、２．２８−２．４５（ＩＬ　　ｍ）、　　　２．
９８−３．２５（２Ｈ，ｍ）。

３．４３−３．５９（２Ｈ，ｍ）、　　３．５９−３．
７１（１）１．　　層）、３．７１−３．８３（ＩＬｍ
）、　　　３．８３−３．９５（ＩＨ，＠）、　　　４
．２３−４．４２（２）１．ｍ）、　　　５．２０（ｄ
）÷５．２３（Ｓ）（３Ｈ）、　　　５．５２（１）１
．ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、　　　７．５１（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈ２）。

７．８７（２）１．　　ｄ、　　、Ｉ：９Ｈｚ）、　　
８．１８−８．２５（４Ｈ，ｍ）参考例５参考例４で得た（ＳＲ）−６−ニチルー６−（ｌ−ヒド
ロキシエチル）−２−（（Ｓ）−１１）−二トロペンジ
ルオキシ力ルポニルビ口リジン−３−イルチオ）−１−
カルパー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル（７７ｍｇ、　０．１２ｎｕ＋ｏｌ）の０．１ＭｊＪ
ン酸緩’ｒＨｔａ　−ＴＨＦ（５：６ｖ／ｖ、　８．８
ｍ１）溶依にｌｏｔパラジウム炭素（３８ｍｇ）を加え
、室温１気圧の水素下で２．５時間反応させた。パラジ
ウム炭素をろ過により除去し、減圧下にＴＨＦを留去し
、酢酸エチルで洗浄した。減圧下に約２１まで濃縮し、
４°Ｃの雰囲気下でダイヤイオンＨＰ−２０樹脂カラム
クロマトグラフィ（１，５φｘ２３ｃ鰯）に付した。純
水から３０２メタノールで溶出し、紫外光３００ｎｍに
吸収のある分画を集め、減圧下に約１０ａｌまでＳ縮し
、最後に凍結転燥して表記化合物（単一異性体、　３２
ｍｇ、　８２ｍ）を微黄白色固体として得た。

ＩＲ（にＯｒ、ｃｍ−’）１７５５，１５９６．１３８
６　　なと。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０２０，内部標準ＴＳＰ−ｄ、）０．９８
（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　　１．２４（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝０．３Ｈｚ）、　１．６−１．７５（
ＩＮ、　ｍ）、　　１．８２−１．９９（ＩＨ，’ｍ）
。

１．９９−２．１２（ＩＨ，ａ＋）、　２．４２−２．
５８（ＩＨ，ｍ）、　３．０８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１
７．９．１０．７１１２）、　３．１７（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝！？、９．８．６Ｈｚ）、　　３．３−３．４４
（２Ｈ，ａ＋）、　　３．４６−３．５８（ＩＨ，閤）
、　　３．６６（ＩＨ，ｄｄ、　　ｊ＝１２．３．　６
．６Ｈｚ）、　　４．０４（１）１．　　ｍ）、　　４
．１７−４．３１（２Ｍ、　　ｓ）立」ＬΩ］［呆以上より明らかのごとく、本発明により、医薬とし・て
有用なカルバペネムの中間体の製造を従来と比べて有害
な試薬を用いることなくかつ容易に行うことが可能とな
ったのみならず、種々の新規なカルバペネム誘導体、特
に６位置換体の製造が容易となった。故に本発明は産業
上きわめて有用。

である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるカルバペナム誘導体、ただし式中Ｒ＾１は炭
素数１ないし６のアルキル基；アリル基；メチル基、メ
トキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで置換されて
いてもよいベンジル基；ジフェニルメチル基のいずれか
を、Ｒ＾２は炭素数１ないし６のアルキル基；メチル基
、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで置換さ
れていてもよいフェニル基；ベンジル基；ピリジル基の
いずれかを、Ｒ＾３は水素原子；メチル基；炭素数１な
いし４のアルコキシ基で置換されたメチル基；保護され
ていてもよいヒドロキシメチル基のいずれかを、Ｒ＾４
、Ｒ＾５は互いに異なっていてもよくそれぞれ水素原子
；置換されていてもよい低級アルキル基；アリル基；低
級アシル基；ヒドロキシル基；炭素数１ないし４のアル
コキシ基；フッ素原子；保護されていてもよいアミノ基
のいずれかを、それぞれ表す。
（２）Ｒ＾４および／またはＲ＾５が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される有機基である請求項１記載の誘導体。ただし式中Ｒ＾６は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾７
は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾８は水素原子または
ヒドロキシル保護基を、それぞれ表す。
（３）Ｒ＾４および／またはＲ＾５がアセチル基または
ホルミル基である請求項１、２いずれかに記載の誘導体
。
（４）Ｒ＾４またはＲ＾５がメトキシ基である請求項１
ないし３のいずれかに記載の誘導体。
（５）Ｒ＾４またはＲ＾５の保護されたアミノ基が式：
▲数式、化学式、表等があります▼ で示される有機基である請求項１ないし４のいずれかに
記載の誘導体。ただし式中Ｒ＾９は炭素数１ないし６の
アルキル基、ベンジル基またはｐ−ニトロベンジル基を
表す。
（６）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示されるカルバペナム誘導体に塩基と以下の３式：Ｒ＾２ＳＣｌＲ＾２ＳＳＲ＾２Ｒ＾２ＳＳＯ＿２Ｒ＾２のいずれかで示されるスルフェニル化剤を反応させるこ
とを特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるカルバペナム誘導体の製造方法。ただし式中
Ｒ＾１は炭素数１ないし６のアルキル基；アリル基；メ
チル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで
置換されていてもよいベンジル基；ジフェニルメチル基
のいずれかを、Ｒ＾２は炭素数１ないし６のアルキル基
；メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれ
かで置換されていてもよいフェニル基；ベンジル基；ピ
リジル基のいずれかを、Ｒ＾３は水素原子；メチル基；
炭素数１ないし４のアルコキシ基で置換されたメチル基
；保護されていてもよいヒドロキシメチル基のいずれか
を、Ｒ＾４、Ｒ＾５は互いに異なっていてもよくそれぞ
れ水素原子；置換されていてもよい低級アルキル基；ア
リル基；低級アシル基；ヒドロキシル基；炭素数１ない
し４のアルコキシ基；フッ素原子；保護されていてもよ
いアミノ基のいずれかを、それぞれ表す。
（７）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示されるカルバペナム誘導体に塩基と式：Ｒ＾１＾０
Ｘで示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で示されるカルバペナム誘導体の製造方法。ただし式中
Ｒ＾１は炭素数１ないし６のアルキル基；アリル基；メ
チル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで
置換されていてもよいベンジル基；ジフェニルメチル基
のいずれかを、Ｒ＾２は炭素数１ないし６のアルキル基
；メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれ
かで置換されていてもよいフェニル基；ベンジル基；ピ
リジル基のいずれかを、Ｒ＾３は水素原子；メチル基；
炭素数１ないし４のアルコキシ基で置換されたメチル基
；保護されていてもよいヒドロキシメチル基のいずれか
を、Ｒ＾４は水素原子；置換されていてもよい低級アル
キル基；アリル基；低級アシル基；ヒドロキシル基；炭
素数１ないし４のアルコキシ基；フッ素原子；保護され
ていてもよいアミノ基のいずれかを、Ｒ＾１＾０は置換
されていてもよい低級アルキル基；アリル基；低級アシ
ル基のいずれかを、Ｘは脱離基を、それぞれ表す。
（８）Ｒ＾１＾０Ｘが塩化アセチル、無水酢酸またはＮ
−アセチルイミダゾールである請求項７記載の製造方法
。
（９）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示されるカルバペナム誘導体に塩基と式：▲数式、化
学式、表等があります▼ で示されるカルボニル化合物を反応させることを特徴と
する一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示されるカルバペナム誘導体の製造方法。ただし式中
Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項７の定義
と同一であり、Ｒ＾６は水素原子またはメチル基を、Ｒ
＾７は水素原子またはメチル基を、それぞれ表す。
（１０）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で示されるカルバペナム誘導体に塩基と式：Ｒ＾９Ｏ＿
２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ＿２Ｒ＾９で示されるアゾジカルボン酸エステルを反応させること
を特徴とする一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）で示されるカルバペナム誘導体の製造方法。ただし式中
Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項７の定義
と同一であり、Ｒ＾９は炭素数１ないし６のアルキル基
、ベンジル基またはｐ−ニトロベンジル基を表す。
（１１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示されるカルバペナム誘導体を酸化、脱スルフェン酸
させることを特徴とする一般式（VII）：▲数式、化学
式、表等があります▼（VII）で示されるカルバペネム誘導体の製造方法。ただし式中
Ｒ＾１は炭素数１ないし６のアルキル基；アリル基；メ
チル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれかで
置換されていてもよいベンジル基；ジフェニルメチル基
のいずれかを、Ｒ＾２は炭素数１ないし６のアルキル基
；メチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基のいずれ
かで置換されていてもよいフェニル基；ベンジル基；ピ
リジル基のいずれかを、Ｒ＾３は水素原子；メチル基；
炭素数１ないし４のアルコキシ基で置換されたメチル基
；保護されていてもよいヒドロキシメチル基のいずれか
を、Ｒ＾４、Ｒ＾５は互いに異なっていてもよくそれぞ
れ水素原子；置換されていてもよい低級アルキル基；ア
リル基；低級アシル基；ヒドロキシル基；炭素数１ない
し４のアルコキシ基；フッ素原子；保護されていてもよ
いアミノ基のいずれかを、それぞれ表す。