JPH02208332A - 高分子多孔体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な構造を有する高分子（セルロースを除
く）多孔体の製造法に関する。より詳細に述べると、触
媒、酵素、医薬品の担体やイオン交換体、吸着体の原料
及び細胞培養用マイクロキャリア等に好適な構造を持つ
高分子多孔体の製造方法に関する。

〔従来の技術〕

高分子の微小粒子は、ゲル濾過クロマトグラフィー（Ｇ
ＰＣ）用の充填材等として広く利用されている。加えて
、各種官能基を容易に導入できる場合は多種多様なイオ
ン交換体やアフィニティークロマトグラフィーの基材と
して広い応用範囲を持っている。特に近年、生化学や遺
伝子工学の発展に伴い生体内微量蛋白質の分離精製分野
における需要が大幅に拡大しつつある。現在市販されて
いる高分子粒子の中には多孔性粒子と称するものもある
が、それは主に、ＧＰＣの排除限界分子量を調節したり
粒子の密度を制御するために、極めて微細な孔径の多孔
構造を持たせているものなので、実質的にその孔径は最
大でせいぜい１μｍ程度のものである。

一方、孔径の大きな高分子構造体としてスポンジが知ら
れているが、その孔径は数百ｐｍ以上で、通常は数ｍｍ
単位の孔が開いている。

一般に、高分子の多孔体をつくるには、高分子溶液ある
いは融液に、目的とする孔径に応じた粒子径を持つ多孔
化材を大量に加え、成形固化したや溶液が一部変質し、
高分子が部分的に析出してしまうこともある。さらに、
多孔体の空隙率を大幅に上げたり連続孔構造にするため
には、高分子溶液や融液に対し大過剰の多孔化材を混入
する必要があるため、流動性低下により微細な成形が極
めて困難になる。また、多孔化材を抜いた後の多孔体は
必然的に強度も大幅に低下する。

このような多孔化材を用いずに高分子多孔体を得る方法
として、水溶性高分子ゲルの高含水性成形物を提供する
目的で、それらの高分子の溶液を、型枠に注型したり、
塗膜とした後、凍結し、解凍することなく真空乾燥する
、いわゆる凍結真空乾燥法により溶液のゲル構造を固定
する常套手段を用いて、ゲル成形体を得る提案がある（
例えば、ポリビニルアルコールを用いる方法が特開昭５
７１３０５４３号公報、特開昭５７−１５９８２６号公
報に開示され、また可溶化されたコラーゲンを用いる方
法が特開昭５６−２３８９６号公報に開示されている）
。このような凍結真空乾燥法による生成物も多孔性と称
することがあるが、ゲルの分子の網目の間の極めてミク
ロな空間を表わす概念であり、本発明の高分子多孔体の
空胞または孔とは全く概念が異なる。

〔発明が解決しようとしている課題〕

従来の高分子ゲルとスポンジの孔径領域の中間にある２
／７Ｉｎ以上の孔径をもつ高分子多孔体は今まであまり
例がなく、製造が困難な領域であった。

また、多孔化材を用いると微細な成形が困難になるし、
発泡剤の使用は、連続孔をつくりにくく、生成物の寸法
安定性に雛があるという問題点がある。

また、ポリマー溶液の単なる凍結乾燥では、溶媒結晶の
成長をコントロールしていないため、孔径の制御が不」
分である。更に、凍結によって、高分子溶液は、溶媒結
晶とその結晶間に濃縮された高分子濃厚相とに相分離す
るが、凍結乾燥によって構造を固定しようとすると、溶
媒結晶部分は溶媒昇華によって孔となって残る。しかし
、高分子濃厚相部分は、はとんど高分子の凝集がないま
ま、保持していた溶媒が昇華によって除去されるので、
溶媒の抜けた跡が微細な孔となって残り、凍結時の厚み
を持つ隔壁構造体となる。したがって、凍結乾燥法で得
られる多孔体は孔間の隔壁を薄くすることが困難となり
、溶媒結晶が抜けて形成される比較的大きな開孔部の容
積比率を大きくすることが難しい。

しかも、溶媒あるいは溶媒中のある成分が昇華しにくい
場合には、凍結乾燥法による構造固定ができないので、
適用できるポリマー溶液は制約される。

従って、本発明の目的は、従来の問題点を解決し、約２
淘より大きい孔が比較的均一に分布し、その空間容積が
極めて高い高分子多孔体を微細成形し得る方法を提供す
るにある。

〔課題を解決するための手段〕

さきに、本発明者は、セルロース多孔体について、上記
と同様な目的を達成する製造方法を開発したく特願昭６
２−１９８２８５　）が、この方法が他の高分子多孔体
の製造にも有効なことを見出した。

本発明の高分子多孔体の製造方法は、高分子溶液を望み
の形状に成形しつつ溶液の固化温度以下に冷却して凍結
させ、次いで溶媒を抽出除去するかまたは溶媒能力を失
わせることを特徴とする方法である。

本発明の高分子多孔体の製造方法の特徴は下記の３つに
要約される。

第１に、高分子溶液が凍結固化する際、溶媒またはその
構成成分（以下、「溶媒等」と記す）の微結晶が多数形
成され、溶解していた高分子が溶媒微結晶間隙に濃縮分
離する一種の相分離現象を多孔化手段として利用してい
ること。

第２に、凍結時の温度と時間をコントロールして孔径を
制御できること。

第３に、多孔化構造を固定化する際、凍結乾燥法とは異
なり溶媒微結晶間隙にあった高分子濃縮部分の高分子溶
解能力を失わせ脱溶媒を伴う収縮凝固をさせることであ
る。

上記のような特徴に基づいて、本発明の方法により得ら
れる高分子多孔体は極めて薄い膜で隔てられた孔径が２
＃Ｉより大きい多数の空胞をもっている。

本発明方法により得られる高分子多孔体は、その好まし
い態様の一つとして、連通した空胞の連続孔が表面から
実質的に垂直に内部に達する構造をもつものがある。

本発明の方法により得られる高分子多孔体の空胞を隔て
る膜の厚さは高分子溶液の濃度、空胞径等によって異な
るが、空胞径の１／４以下、好ましくは１／１０以下で
あり、場合によっては１／３０以下のものさえ可能であ
る。

また、高分子多孔体の空胞の大きさは、径が約２μｍよ
り大きく、好ましくはその大部分が５７／ｍ以上、更に
好ましくは１０／／ＩＩＩ以上である。これより小さい
ときは、高分子多孔体中での流体や物質の自由な移動が
実現されず、その用途は制約される。

空胞の大きさの上限は、特に制限されるものではなく、
使用目的や粒子の強度等から選ばれて良いが、通常５０
０μ以下、好ましくは２０ｈｍ以下に選ばれることが多
い。

空胞隔膜の構造に関しては、冬空胞を互いに連結するた
めの連結口が開口されているべきこと以外は特に制限さ
れるものではないが、該開口の大きさは、空胞の径に比
べ余り小さすぎないことが好ましく、およそ空胞径の１
／３０程度以上が望ましい。開口があまりに大きすぎる
と粒子構造体の強度が不足して使用時の破壊につながり
好ましくないため、空胞径の約３／４程度以下、特に約
２／３程度以下であることが望ましい。

隔膜には上記の大口径の開口部の他に、更に微細な孔構
造がみられることもあるが、特に発明の目的を害さぬか
ぎり、むしろ望ましい実施態様である。

高分子多孔体を構成する膜は、実質的に高分子（セルロ
ースを除く）より形成されている。ここで、高分子とは
、ゴム、多糖類、タンパク質、水溶性合成高分子、有機
溶媒可溶性合成高分子が好ましいが、特に限定はなく、
無機高分子でも、凍結温度を持つ溶媒に可溶であれば、
本発明の範ちゅうに含める。

高分子の具体例をあげると、天然植物系化合物、例えば
、アラビアガム、クィンスシード粘液質、トラガカント
ガム、カラギーナン、アガー、グアガム、カラヤガム、
ローカストビーンガム、ペクチン、ガラクタン、プルラ
ンまたはキサンタンガム、天然動物系化合物、例えば、
ゼラチン、カゼイン、カゼインカリウム塩、カゼインナ
トリウム塩、またはコンドロイチン硫酸ナトリウム塩、
コラーゲン、エスラチン、フィブロイン、キトサン、キ
チン、ヒアルロン酸、澱粉系半合成高分子化合物、例え
ば、カルボキシメチル澱粉、メチルヒドロキシプロピル
澱粉、デキストリン、デキストラン、アルギン酸系半合
成高分子化合物、例えば、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステルまたはアルギン酸塩、合成高分子化合物、
例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン
、ポリビニルエチルエーテル、カルボキシビニルポリマ
、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリスチレン
、ポリ塩化ビニノベポリ酢酸ビニル、ポリアクリロニト
リル等またはそれらそれぞれのモノマーと他のビニルモ
ノマーとの共重合体等、ポリアミド、ポリエステノペポ
リアラミド等の縮合重合体、およびエポキシ反応物、お
よびポリウレタンその他の付加重合体等がある。それら
の誘導体、塩、架橋体、ブレンドも含まれ、高分子は特
に制限されるものではない。

多孔体を形成する高分子はこれら高分子原料を後述の方
法で溶解し、再析出または再生させたものであって、そ
れらの平均分子量は特に制限されるものではない。また
、ポリマー中に金属、無機物、有機物、気体が混在して
いても、それが本発明の目的を損なわない限り許される
。

多孔体の形状や大きさも特に限定されるものではない。

多孔体が粒子の場合、形状は通常、球形、長球形ないし
は偏平球形から選ばれるが、特殊なものとしては、円柱
形、円筒形、鞍形など充填効果を高める形状とすること
も許される。大きさも用途によって任意に選定されて良
く、通常５〜５００μ径、場合によっては５＋ｎｍ径以
上のものさえ可能である。繊維状やフィルム状とするこ
とさえも可能である。

本発明の方法では、製造時に高分子溶液には多孔化材な
どの異物を入れる必要がないため、微小な均一径の液滴
を容易に作ることができ、粒径コントロールを任意に行
なうことができる。空胞の径と形状は基本的に溶液中の
溶媒等が凍結固化する際に形成する溶媒等の結晶の大き
さと形状により決まる。従って、高分子溶液の種類、温
度などの凍結固化条件を変化させることにより空胞の形
状及び孔径を調整することができる。

高分子多孔粒子の形状と粒径は高分子溶液の種類、高分
子濃度、溶液の粘度などでコントロールできるし、また
溶液を液滴にする方法によっても任意に粒子の形状と大
きさをコントロールできる。

液滴にする方法には溶液を気体中に噴霧するスプレーノ
ズル法、流動体中への溶液吐出法、エマルジョン分散法
などがあるが、これらに限定されるものではない。

多孔体が糸の場合、断面形状は通常、円形、三角形、六
角形等の多角形、偏平多角形、偏平円形、中空状、田型
状のものから選ばれるが、この範囲に限定されるもので
はない。糸径も用途によって任意に選定されて良く、通
常５〜５００ツノｍ径、場合によっては５ｍｍ径以上の
ものさえ可能である。糸径は糸長方向に均一である必要
はなく、糸長も任意であることは言うまでもない。

多孔体がフィルムの場合、膜厚は用途によって任意に選
定されて良く、通常５〜５００／１ｍ厚、場合によって
は５ｎｒ＋ｎ以上のものさえ可能である。膜厚は均一で
ある必要がなく、使用目的に応じてむしろ凹凸をつける
ことも好ましい実施態様となり得る。さらに、チューブ
状、ハニカム状、その他の任意の形態にすることも可能
であることは容易に理解されよう。

糸、フィルム、ハニカム、中空糸、チューブ等への成形
には、通常のノズルやグイからの押出し法、型枠への注
入法等があるが、これらに限定されるものではない。ま
た、適当な工程で延伸、展伸、切断することも可能であ
る。

凍結は、高分子溶液を任意の温度に調節した媒体中に導
入することによっておこなう。高分子溶液と非反応性か
つ非混和性の液体あるいは気体中であればほぼ均一に凍
結する。また、該溶液と混和性の液体中であれば、いび
つな形状で凍結するし、反応性の気体あるいは液体中で
あれば、粒子の表面部分だけを反応・改質したうえ凍結
することができる。例えば、高分子溶液と混和性の液体
あるいは気体中で凍結させると、凍結温度に達する前に
、接触界面にのみ該液体あるいは気体が浸透するため、
表面を覆う膜状に高分子が析出する。

結果として、表層のみ膜で覆われた高分子多孔体が得ら
れる。

この方法において凍結を実施するに際し、凍結温度は溶
媒等が凍結する温度より低ければ、特に制限されるもの
ではない。しかしながら、多孔体の空胞径を決定する溶
媒等の結晶の成長の点で重要であり、溶媒等の種類及び
目的とする空胞径から選択される。余りにも低い温度は
、凍結に際し結晶を形成することなく、高分子溶液が溶
液構造に近い状態のまま凍結されてしまい、通常の湿式
凝固したと同様のゲル構造となり、好ましくない場合が
多い。但し、凍結温度の適切な設定により、多孔体表面
のみゲル構造とし、内部を多孔構造にすることが可能で
あり、且つ表面を部分的にゲル被膜で覆い部分的に粒子
内部への連結口を残すこともできる。この様な構造を持
つ多孔粒子は、圧縮時の変形に対し特に高い抵抗力を持
つ。一般には、凍結温度は、溶媒等の凍結温度よりも４
０℃以」１低くは設定されないことが好ましく、通常は
凍結温度よりも０〜２０℃低い範囲に選ばれることが多
い。

さらに、孔径の調節を行なうには、まず高分子溶液をで
きるだけ低温、望ましくは凍結温度よりも４０〜２００
℃低い温度で急速凍結し、その後温度を、凍結温度より
は若干低い温度までの任意の温度に到るまで上昇させ、
その温度で保持する時間をかえると溶媒の結晶成長をコ
ントロールできる。

すなわち、本発明の方法では、孔の形状と大きさは、溶
媒結晶の形と大きさで決まるため、溶媒結晶の成長をい
かにコントロールするかが要点となる。本発明において
は超低温で急速凍結を行なった後、溶媒結晶を成長させ
る温度と時間を任意に設定することにより高分子溶液が
同一でも孔径の制御範囲を持たせることができる。

本発明の方法において、凍結された高分子溶液は、次い
で、高分子を溶解している溶媒を抽出除去するか、その
溶解能を低めて（以下、これらの処理を総称して「溶媒
除去等」という）、固化された高分子多孔体とする。

溶媒除去等の手法としては、通常の高分子溶液の湿式成
形時に用いられる非溶媒による置換稀釈析出もしくは沈
澱、溶媒抽出、または酸アルカリ中和反応、高分子の変
性による溶解能力除去などの凝固方法がそのまま適用で
きる。

溶媒除去等の条件は特に制限されるものではない。通常
は、高分子溶液の凍結温度以下に冷却した凝固浴中に該
高分子溶液凍結体を素早く投入すれば足りるが、この時
の凍結体と凝固浴の温度は、高分子溶液の凍結温度より
１０℃以上低くしておいた方が望ましい。

溶媒除去等を済ませた高分子多孔体は、次いで水または
他の洗浄剤により洗浄され、必要があれば乾燥や液置換
等を施された後、後処理に供される。洗浄や乾燥の条件
についても特に制限されるものではなく、用途に応じた
条件が任意に選ばれて良い。

〔実施例〕

以下、実施例について本発明方法を具体的に説明する。

粒子の径および糸の径は、光学顕微鏡により適当な倍率
に設定して測定した。５０側径以下の微小粒子および表
面の開孔径等は、金スパツタリング処理して走査型電子
顕微鏡（ＳＩＥＭ）で適当な倍率に拡大し観察測定を行
なった。

未乾燥物は液体窒素で急速冷却して構造を保ったまま凍
結した後、０．１トルの真空中で凍結乾燥（凍結乾燥処
理）後、ＳＥＭ観察を行なった。多孔担体内部の開孔径
と膜厚は、上述のように液体窒素で凍結した後、同温度
で割断を行ない、そのまま真空中で乾燥以降の処理を施
しＳＥＭで断面の観掬遣す定を行ない求めた。

粒子径、開孔径等については、それらが真球や真円でな
い場合は、最も短い直径をもって定義した。

比較例１ 分子量３万のポリスチレンをベンゼンに溶解し２％溶液
を得た。この溶液５ｇをポリエチレン袋に入れ脱気後シ
ールして平板上に静置し一１０℃で凍結した。−１０℃
に８時間維持した後、同温度でポリエチレン袋を取り去
り、０．１トルの真空中で凍結乾燥を行なったところ、
厚さ約１ｍｍの多孔フィルムが得られた。

このフィルムに金を蒸着後、走査型電子顕微鏡（ＳＢＭ
＞で表面を観察すると、第１図に示すような多角形状の
孔が開孔していたが、孔間の隔壁の厚さは１０〜４０７
／ｆｆｌもあった。

実施例１ キトサン（東京化成製）３ｇを１．５％塩酸水溶液に溶
解し、キトサン溶液３％の水溶液を得た。

一方、シリコーンオイル（信越シリコーン■社製ＫＦ９
６）　２βを３！ビーカーに入れ、−２０℃で冷却し、
このオイル中に上記キトサン溶液をシリンジで滴下した
ところ、液滴となったキトサン溶液はシリコーンオイル
中をゆっくり沈降していく間に球形になると共に凍結し
て白くなり、ビーカーの底部に達した。このシリコーン
オイル温度を１０℃に上昇させ３０分間放置後、−７℃
の１０％アンモニア水溶液５００ｃｃをビーカーに投入
した。

ビーカーの底部に達したものをヘキサンと水で洗浄した
ところ、直径的５ｍｍのキトサン粒子が得られた。この
粒子は、指で押して圧をかけると変形して内部の水を吐
き出すが、圧を取り除くと形状を直ぐに回復するスポン
ジ機能を有した球形粒子であり、外力による変形によっ
ても破壊されにくい強靭な構造であることが分かった。

この粒子を凍結乾燥した後、粒子表面を走査型電子顕微
鏡で観察したところ、５０〜１００陶の孔が表面に均一
に開孔していた。孔間を隔てる膜は２〜３μ程度であっ
た（第２図参照）。

実施例２ ３０℃に冷却したシリコーンオイル（信越シリコーン側
社製ＫＰ９６　＞を用意し、アルギン酸ナトリウム（東
京化成製）を１％水酸化ナトリウム水溶液に溶解したア
ルギン酸す）　ＩＪウム濃度２％の水溶液を孔径１００
，１７ｍのシリンジで、シリコーンオイル中に押し出し
たところ、糸状に凍結した。シリコーンオイルの温度を
一１２℃に上昇させる、３時間放置した後、−２０℃の
５０％硫酸水溶液中に投入し、−２０℃に１時間保った
のち、アルギン酸系状体を取り出した。

また、シリンジとは別にスリット幅１００卿、スリット
長１５ｃｍのグイから上記のアルギン酸溶液の押し出し
実験を行ない、同様の処理でアルギン酸フィルムを得た
。

水洗後、光学顕微鏡で糸とフィルムを観察したところ、
糸径は１２０加、フィルム厚も１２０μｍで、ともに１
０〜４０声の孔径の孔が表面から均一に開孔しているこ
とが認められた。

また、ＳＥＭで観察したところ、膜で隔てられた径１０
〜４０ｐｍの空胞が集合した形状の糸とフィルムである
ことを確Ｓ忍した。高倍率での観察により、空胞間を隔
てる膜が部分的に開通した連続孔構造を形成している様
子が明らかになった（第３図参照）。隔膜の厚さは１〜
２７／ｆｆｌであった。

〔発明の効果〕

本発明方法により製造される高分子多孔体は、約２／／
ｍより大きい空胞が比較的均一に分布し、その空間容積
が極めて高く、且つ空胞を形成する隔膜が非常に薄いと
いう特長をもっている。

この多孔体は、触媒、酵素、医薬品の担体やイオン交換
体、吸着体の原料、および細胞培養用マイクロキャリア
等に好適である。

【図面の簡単な説明】

第１図は従来の高分子多孔体の一例の表面を示す走査型
電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり、第２図は本発明方法
により得られる高分子多孔体の一例の表面を示すＳＥＭ
写真であり、また、第３図は本発明方法により得られる
高分子多孔体の他の一例の表面を示すＳＥＭ写真である
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 高分子（セルロースを除く）溶液を該高分子溶液の固化
   温度以下に冷却して凍結させ、次いで溶媒を抽出除去す
   るかまたは溶解能力を失わせることを特徴とする、膜で
   隔てられた径が約２μｍより大きい多数の空胞を有し、
   該空砲は隣接した空胞間を隔てる膜の開口部によりたが
   いに連通した連続孔構造を形成している多孔体の製造方
   法。