JPH02214504A - 光学活性キノキサリン化合物の晶析法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 本発明は、結晶多形化合物の晶析法に関するものであり
、更に詳しくは複数の結晶形を有する有機化合物溶液よ
り所望の結晶形を有する有機化合物の晶析法に関するも
のである。

（ロ）発明が解決しようとする課題 有機化合物の結晶はしばしば複数の結晶形を有すること
があり、これらの化合物を製造する際、条件によっては
工業的に操作が困難な結晶形を有する化合物が生成する
場合がある。

又、これらの化合物を医薬品等として使用する場合、結
晶形により人体内への吸収速度が異なり薬効に大きく影
響する場合がある。

従って、所望の結晶形を有する有機化合物を任意に晶析
する方法が待望されていた。

（ハ）課題を解決するための手段 本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意努力検討し
た結果、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は複数の結晶形を有する有機化合物溶液の
温度を制御することを特徴とする所望の結晶形を有する
有機化合物の晶析法に関するものであり、特に複数の結
晶形を有する有機化合物溶液を、晶析温度に維持した溶
媒中へ添加し晶出させることを特徴とする所望の結晶形
を有する有機化合物の晶析法に関するものである。

本発明の複数の結晶形を有する有機化合物としては、例
えば 一般式（１） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは低級アルキル基を示す
。） で表される光学活性キノキサリン化合物が挙げられる。

光学活性体にはＤ体及びＬ体のキノキサリン化合物が含
まれる。

Ｘであるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、沃
素が挙げられる。

Ｒである低級アルキル基としては、メチル基、エチルＬ
　ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎブチル基、ｉ−
ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。

一般式（１）の光学活性キノキサリン化合物のうち、Ｘ
が塩素原子、Ｒがエチル基の化合物が望ましく、更にＤ
体のＸが塩素原子、Ｒがエチル基の化合物が望ましい。

その他、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ、Ｌ−セリン等が挙げら
れる。

上記溶媒及び複数の結晶形を有する有機化合物溶液を調
製する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒とｎ−へキサン、ｎ−へブタ
ン等の脂肪族炭化水素系溶媒の混合溶媒、ジイソプロピ
ルエーテル、ジブチルエーテル等の脂肪族エーテル系溶
媒、ジクロロエタン、クロロホルム等の含ハロゲン系溶
媒、ジクロロエタン、クロロホルム等の含ハロゲン系溶
媒とｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン等の脂肪族炭化水素系
溶媒の混合溶媒等が使用される。

以下、本発明を一般式（１）の光学活性キノキサリン化
合物のうち、Ｄ体のＸが塩素原子、Ｒ’がエチル基の化
合物〔Ｄ−化合物（１）と略称する。〕を例にとり詳細
に説明する。

Ｄ−化合物（１）はＸ線回折測定により２つの結晶形を
有し、顕微鏡観察によって１つは微細な針状結晶形であ
り、他は板状の結晶形であることが確認された。

又、これら結晶形の差異は示差走査熱量測定により融点
の差異としても確認できた。

２つの結晶形の特徴を下記に示す。

融点　　　　結晶形 り一化合物（１）の所望の結晶形を有する結晶を晶析さ
せる因子としては、晶析温度が特に重要である。晶析温
度が低いと低融点型結晶が得られ、温度が高いと高融点
型結晶が得られる。その温度の境界は２０℃付近である
。

先ず、Ｄ−化合物（１）の低融点型結晶（板状）の晶析
法について述べる。

晶析法としては、Ｄ−化合物（１）１重量部を溶媒０．
６〜２重量部に溶解した溶液を、晶析温度に保った溶媒
２〜３゜５重量部中に滴下して晶析させるものである。

晶析温度は、結晶の大きさから通常５〜２０°Ｃ１好ま
しくは１５〜２０°Ｃがよい。

又、Ｄ−化合物（１）溶液の滴下時間は、結晶の大きさ
から通常３０分〜１０時間、好ましくは３０分〜２時間
がよい。

晶出した結晶の乾燥温度は、通常７０°Ｃ未満、好まし
くは５０℃未満がよい。

乾燥時間は、通常４〜２４時間、好ましくは６〜ＩＯ時
間がよい。

晶出した結晶を７０°Ｃを越える温度で５時間以上乾燥
すると、低融点型結晶は高融点型結晶に変化する場合が
ある。

尚、大きな結晶を得る目的から、Ｄ−化合物（１）の純
度が高い程、Ｄ〜化合物（１）溶液の滴下時間を短くす
ることができる。

この晶析法により晶出したＤ−化合物（１）の結晶は低
融点型で結晶形が板状であり、その平均粒径はｌＯ〜３
５μである。

又、この低融点型結晶を含有する溶媒スラリーは移動、
晶出した結晶の濾過、乾燥を容易に行うことができる。

尚、低融点型結晶を含有する溶媒スラリーは、低融点型
結晶が７０重量％以上存在すると濾過性等の操作性がよ
く、９０重量％以上存在すると濾過性等の操作性及び乾
燥特性がよい。

従って、低融点型結晶の含有量が７０重量％以上である
低融点型結晶と高融点型結晶の混合物が所望の場合の晶
析条件は次の通りである。

晶析温度は、通常２０〜２５°Ｃが好ましい。

又、Ｄ−化合物（１）溶液の滴下時間は、通常３０分〜
５時間、好ましくは１〜２時間がよい。

晶出した結晶の乾燥温度は、通常７０°Ｃ未満、好まし
くは５０°Ｃ未満がよい。

乾燥時間は、通常４〜２４時間、好ましくは６〜１０時
間がよい。

又、Ｄ−化合物（１）の低融点型結晶（板状）を得る他
の晶析法としては、６０〜７０°Ｃに溶融したＤ−化合
物（１）１重量部に、５〜１０°Ｃに保った溶媒３〜１
０重量部を短時間（１〜５分間）で加え、晶析温度を１
５〜２０″Ｃとすれば、低融点型結晶を選択的に得るこ
とができる。

しかし、この方法は溶媒の滴下を短時間で行う必要があ
り、晶析操作中に反応容器壁面に結晶が固着する場合が
ある。

次に、Ｄ−化合物（１）の高融点型結晶（針状）の晶析
法について述べる。

晶析法としては、Ｄ−化合物（１）１重量部を溶媒２〜
５重量部に溶解した溶液を、攪拌しながら徐冷して晶析
温度に保つものである。この方法により、容易に高融点
型結晶を９５％以上含有する結晶が得られる。

晶析温度は、通常３５°Ｃ以上、好ましくは３８°Ｃ以
上がよい。

又、Ｄ−化合物（１）溶液を晶析温度に維持する時間と
しては、通常３０分〜１０時間、好ましくは１〜２時間
がよい。

晶出した結晶の乾燥温度は、通常７０″Ｃ未満、好まし
くは５０°Ｃ未満がよい。

乾燥時間は、通常４〜２４時間、好ましくは６〜１０時
間がよい。

この晶析法により晶出したＤ−化合物（１）の結晶は高
融点型で結晶形が針状であり、その平均粒径は１０μ程
度である。しかし、この結晶は顕微鏡観察により１μ以
下の微結晶が凝集したものであることが判明した。

従って、この高融点型結晶を含有する溶媒スラリーの移
動、晶出した結晶の濾過、乾燥は困難な場合がある。

（ニ）効果 本発明により、複数の結晶形を有する有機化合物のうち
、所望の結晶形を有する有機化合物を任意に晶析するこ
とができる。

更に、本発明は光学活性キノキサリン化合物の晶析に有
効であり、特にＤ−化合物（１）の低融点型結晶、高融
点型結晶及びこれらの混合物を任意に晶析させることが
できる。

（ホ）実施例 以下、実施例を挙げ本発明の詳細な説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 上記り一化合物（１）（純度９８％）１００ｇをエタノ
ールｌ１０ｇに６０〜７０℃で溶解した溶液を、１５°
Ｃの晶析温度に保ったエタノール３５０ｇ中に３０分間
で滴下した。

滴下終了後、冷却し０〜５°Ｃで１時間攪拌し、晶出し
た固体を濾過、乾燥し、Ｄ−化合物（１）９１ｇを得た
。得られた結晶は低融点型結晶（板状）１００％であり
、コールタ−カウンターを使用して測定した平均粒径は
３３μであった。

実施例２ 実施例１のＤ−化合物（１）（純度９８％）１００ｇを
エタノール１１０ｇに６０〜７０°Ｃで溶解した溶液に
ついて、滴下時間と晶析温度を変化させ次頁の結果を得
た。

晶（針状）が９５％であり平均粒径は１０μであった。

＊百分率は低融点型結晶（板状）の存在比、μは晶出し
た結晶の平均粒径を示す。

実施例３

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）複数の結晶形を有する有機化合物溶液の晶析温度
   を制御することを特徴とする所望の結晶形を有する有機
   化合物の晶析法。
2. （２）複数の結晶形を有する有機化合物溶液を、晶析温
   度に維持した溶媒中へ添加し晶出させることを特徴とす
   る請求項（１）記載の晶析法。
3. （３）有機化合物が、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは低級アルキル基を示す
   。） で表される光学活性キノキサリン化合物であることを特
   徴とする請求項（２）記載の晶析法。