JPH02215724A - ミミズ乾燥粉末の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は安全で、かつすぐれた血栓（血栓の主成分はフ
ィブリンである。）溶解活性又は線溶活性を有するミミ
ズ乾燥粉末の製造法及び該ミミズ乾燥粉末を有効成分と
して含有する血栓溶解剤又は血栓症治療剤もしくは血栓
生成の予防剤に関する。

従来の技術： 血栓（血栓の主成分はフィブリンである。）はヒトの体
の中で毎日生成し、体内にある線溶活性酵素（プラスミ
ン）により溶解されている。然し、このバランスが破れ
ると次々と不必要なフィブリンが増加する。

近年、このフィブリンに起因する種々の疾患は、壮、老
年者に多発することから注目を集めている。

例えば、末梢動静脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、
心筋梗塞症、脳血管閉塞症、脳硬塞症などの血液凝固に
起因する種々の疾病が多発している。

これらの治療薬としては種々のものが開発されているが
、その中でヒトウロキナーゼやストレプトキナーゼなど
の酵素製剤が有効であることが知られている。特にヒト
ウロキナーゼは比較的に副作用も少なく、かつ薬理作用
もすぐれていることから、多く用いられている。このヒ
トウロキナーゼは、ヒトの腎臓で産生され、尿中に排泄
されるプラスミノーゲン活性化因子の１つで、プラスミ
ノーゲンに特異的に作用してフィブリンを分解する酵素
のプラスミンに変えることにより、血栓溶解剤としての
効果を発揮する。

然しなから、このヒトウロキナーゼは、原料である人尿
の入手が困難である上、点滴静注により投与しなければ
ならないため、投薬に際し、患者に多大の苦痛を与える
という欠点を有している。

一方、ストレプトキナーゼはβ溶血性連鎖状球菌の代謝
産物で、前記ウロキナーゼと同様にプラスミノーゲン活
性化作用を有するが、抗原性があり、アレルギー又は発
熱の原因となるなど、副作用が強い上、投薬についても
前記ウロキナーゼと同様の点滴静注の問題を有している
。

ミミズの乾燥物は太古の昔より主として東洋諸国におい
て蝋矧、地竜と称し、薬として用いられてきた。従来か
らの慣習的に行われてきた製法及び文献に発表されたミ
ミズの乾燥物又は乾燥粉末の製法は次のとおりである。

■、　　ｒ中華人民共和国朽典」中華人民共和国衛生部
朽典委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９Ｂ頁
には次のことが記載されている。

ｉ　ミミズの腹部を裂いて体内の内容物（内臓と泥土）
をとり去って天日９日陰又は低温（通常５０°Ｃ以下）
で乾燥する方法。

ｉｉ　　ミミズを草木灰の中に入れて殺したのち、灰を
とり去って天日２日陰又は低温（通常５０°Ｃ以下）で
乾燥し、ミミズ体内に泥土がつまったままのものを得る
方法。

ｉｊ　　ミミズ体内の泥土をとり去ったのち、草木灰又
は火灰の中に入れて乾燥する方法。

■　特許公報その他最近の文献に報告された製法。

ｉｖ　　石井陽−〔本発明者等の一人である。日本特許
出願公開公報昭５９−２１６５７２）は、化ミミズの生
体内に残っている排泄物を除去したのち、数回水洗し、
次に機械によりペースト状とし、このペーストをトレイ
に入れ、−３０℃で４８時間凍結したのち、真空度ｏ、
ｉ　　トール、加熱時間１７時間４０分、温度−４０〜
８０℃で階段的に温度を上げ、８０℃に上昇後、最終温
度は８０℃で真空度０．３トールで２０時間以上の凍結
・真空乾燥することにより粉末を得ている（但し、ミミ
ズ生体内に残っている排泄物の除去方法についてはこの
公報中には何等の記載がない。−本発明者等注解）。

■　美原恒等〔日本血液学会雑誌第４５巻、第２号第３
５５頁（１９８２年）〕は、ミミズ（Ｌｕａ＋ｂｒｉｃ
ｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）約１００ｋｇを水道水にて数
回洗浄し、体表面に付着している泥を洗い流すとともに
、体内の泥を充分に吐かせた後、ホモジナイズ（ｈｏｍ
ｏｇｅ’ｚｅ）　した。このホモジナイズをステンレス
トレイ（４７０＋ｗ＋Ｘ３２０ａＸ３　Ｑａｍ）　　１
２０枚に厚さ２５ｍになるように流し込み、−３０°Ｃ
で３０時間凍結後、大型凍結乾燥器にて３０時間凍結乾
燥し、ミミズ凍結乾燥粉末を得たと報告している。

■　美原恒等（第９回血液血管研究会報告第１１７頁〜
第１２２頁（１９８２年、８月）］は次のとおり報告し
た。ミミズの性質としては、条件を悪くするとミミズ同
士で集まってくる。土をみんな除くとミミズだけになる
ので、水で洗って２４時間はど置いておくと、体内の泥
を全部吐いてしまう。そのミミズをホモジナイズして凍
結乾燥して粉末を調製した。

橢　小管紀和子（日本特許出願公開公報昭６Ｏ−６２９
６５）は生きミミズを清浄水中に２〜４時間放置したの
ち、水洗し、次に８０〜９０℃で２〜３時間乾燥後粉砕
してミミズの乾燥粉末を得た。

報　美原恒〔環境科学研究報告集Ｂ５０４−Ｒ３０；環
境改善技術研究報告第四分冊、第１０７〜１１２頁１９
８６年〕はミミズを洗浄して泥を落とし、−昼夜、純水
中に放置し、消火管内の糞土を充分排泄させたのち、ウ
ルトラホモミキサー（日本精機製）にてホモジナイズし
、これを凍結乾燥してミミズ乾燥粉末を得ている。

上記公知の製法の内、一部の製法で得たミミズの乾燥物
又は・と乾燥粉末は、有菌であり、０〜５°Ｃの冷蔵庫
内又は５〜４５゛Ｃの室温に開放状態で貯蔵したとき約
６ケ月以内、密閉状態で貯蔵したときは１年以内の短期
間内に黴が発生したり又は変質し、薬剤としては使用不
可能となり、保存性に欠点があった。又、一部の製法の
ように、消化管内の糞土を除去するために外的作用を加
えたとき、もしくは乾燥温度の設定が不適合などのため
に収率低下と共に薬効不足の欠点が生じた。又製造時間
が長すぎるなどの不利な点があった。全般的に、前記の
公知の製法は、原料の生きミミズに対するミミズ乾燥粉
末の収率が５〜１９　（ｗｔ）％と少なく、かつ工業的
な多量生産方式としては難点があった。

従来の文献に報告されているミミズの薬理・薬効作用を
下記に示す。

■　「みみずと人生」大淵眞龍著１９４７年（昭和２２
年）１０月３０日、牧書房発行、第２２３〜２２６頁及
び「復刻みみず」畑井新喜司著１９８０年４月３０日、
株式会社サイエンティスト社発行、第１６０〜１６３頁
に、ミミズが膀胱的結石の縮小作用剤及び体外への排出
作用剤、黄度の治療剤、分娩剤、強壮剤、毛生薬、強精
剤及び解熱剤の薬理作用を有し、一方、ミミズ毒として
、一つは神経系統を侵し、他は赤血球の破壊即ち、溶血
作用を有することを報告している。

■　「中華人民共和国朽典」中華人民共和国衛生部朽典
委員会編、１９７７年版、一部第１９７〜１９８頁には
、次のことが記載されている。

慣習的に地龍製品には２種類がある。その一つの広地龍
（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　Ｋｗａｎｇｔｕｎｇｅｓｉｓ）
は、腹部は裂いて内蔵と泥砂を洗い流し、天日、日陰又
は低温で乾燥させたものである。他の土地龍（Ｌｕｓｂ
ｒｉｃｕｓ　Ｎａｔｉｖｕｓ）は、草木灰の中に入れて
殺したのち、灰をとり去って天日、日陰又と低温で乾燥
したもので、ミミズ体内には泥土がつまっている。

これらの２種の地龍は解熱剤、ひきつけ治療剤、血行促
進剤、半身不随治療剤、関節鎮痛剤、排尿剤、気管支喘
息剤及び高血圧症剤として４．５〜９ｇ／日使用すると
報告している。

■　［わたしたちの漢方薬シリーズ３、地龍・烏賊骨、
中国の科学研究Ｊ　１９７８年１０月３０日、松浦薬業
株式会社発行、第７頁には地竜チンキ（地竜のエチルエ
アコール抽出物）には降圧作用のあることを報告してい
る。

■　「天然薬物事典」奥田拓男著、昭和６１年４月１５
日、廣用書店発行、第２１５頁には、地竜が下熱剤、鎮
痛剤、利尿側及び解毒剤に利用されていることを報告し
ている。

■　日中　護〔北海道医学雑誌　第２４巻、第１８〜２
４　（１９４９年）〕は、姐蝋矧燥細片物から泥土を除
いたものを煮沸水で抽出し、この抽出物の濃縮液にエチ
ルアルコールを添加して得た沈殿物質（Ｌｕｍｂｒｏｆ
ｅｂｒｉｎ）をリンゲル民法に溶解し、この液を麻酔下
の猫に静脈注射すると急激な血圧降下をきたし、かつシ
ョックに比例して血液凝固の促進が認められたと報告し
ている。

■　居用賢二部〔山口医学第９巻、第５７１〜５７６頁
（１９６０年）〕は地竜の生理食塩水の抽出液、地竜の
エチルアルコール又はアセトン抽出乾燥物を生理食塩水
に溶解した液を成熟家兎に静脈注射して血圧降下を認め
た。

■　「中弱大辞典」下巻、江蘇新医学院編、１９８０年
、上湯科学技術出版社発行、第２１１２頁には、広地龍
チンキ、蝋矧乾燥粉末懸濁液、蝋矧の熱水浸せき液、短
軸の煎じ液等を麻酔下の犬、大きなネズミ、猫又は慢性
腎性高血圧のハツカネズミに投薬したら緩慢にして持続
的な血圧降下作用がみられた。麻酔下の犬又は猫に地龍
エキスを静脈注射したところ血圧降下作用が急速に現わ
れた。ただし、経口投薬したり、臨床への応用では効果
がなかったと報告している。更に、同誌第２１１４頁に
は濃度４０％の地龍チンキ（地龍４０ｇを６０度のエチ
ルアルコール１００ｍに浸せき）を毎回１Ｏ１ｄ、−日
に３度〔即ち、地龍１２ｇ／日に相当する（本発明者等
が換算）〕服用する。チンキを飲めない者は、純粋な地
龍粉末に水を加えて丸薬（小量の賦形剤を加える）をつ
くり、毎回３〜４ｇ、−日３度〔地龍９〜１２ｇ／日に
相当（本発明者等が換算）〕服用し、３０〜６０日間服
用続けると本態性高血圧症に効果がある。又、地龍Ｂ１
液（ＨｇＣ１ｇを用いてヒボキサンチンを除き、イオン
交換樹脂を用いて血圧降下成分を分離とり出したもの）
を毎回２ｎｄ！（生薬の地龍８ｇを含む）を−日に３度
〔地龍２４ｇ／日に相当（本発明者等が換算）〕服用す
ると本態性高血圧症に効果があったと報告している。

■　最近、美原恒ら〔日本特許出願公開公報昭５９−６
３１８４号〕は、ミミズから線溶酵素の６種の新規プロ
テアーゼを分画した。即ち、美原恒らはミミズ乾燥粉末
に１０倍量の生理的食塩水を加えて２日間のインキュベ
ーション（ＩｎｃｕｂａＬｉｏｎ）を行なった上清液に
ついて硫安分画を行なったのち、その沈渣を５ｅｐｈａ
ｃｒｙｌ　Ｓ　−２００によるゲル濾過を行ない、得ら
れた蛋白分画についてＤＥＡＥ−セルロースイオン交換
クロマトグラフィーを行なった結果、カゼイン分解とフ
ィブリン分解活性を有するＩ、■、■分画の蛋白を得た
。このＩ、■、■の分画について更にＤＥＡＥ−セルロ
ース、５ｅｐｈａｄｅｘＧ　−７５、トヨバールＷＨ５
５、Ａ　ＣＨ−５ｅｐｈａｒｏｓｅ　５Ｂｅｎｚａｎ＋
１ｄｉｎｅ　−３ｅｐｈａｒｏｓｅなどによる精製処理
を行なった結果、６分画の精製酵素を得た。５ＤＡ−Ｐ
ＡＧＥで分子量を測定すると分画１−０の分子量が一番
低（，２３゜５００と計算され、その後、順次にＩ−１
，Ｉ−２、■、ＩＩ［−１、ｍ−２と分子量が増加し、
■−２は分子量３４，２００であった。また等電点電気
泳動でこの６分画の等電点を測定すると１−０が最も多
く、ｐＨ４，１２であり、その後、順次ｐＨは低くなり
、ｍ−２でｐＨ３，５２であった。これらの６分画はセ
リン酵素とも異なる新しい蛋白分解酵素であり、また、
これらの６分画の蛋白分解酵素の至適ｐＨは８付近また
はｐＨ８〜１０、安定ｐＨは４〜１２または５〜１２、
至適温度は５０°Ｃまたは５０〜６０°Ｃ１失活条件は
７０°Ｃで６０分間であったと報告している。これらの
６種のプロテアーゼがミミズ乾燥粉末の血栓熔解作用の
体質であるとして、プロテアーゼを有効成分として含有
する血栓溶解剤の多くの特許出願が提出されている、即
ち、日本特許出願公開公報昭５９−１８４１３１号（出
願日、昭５８　（１９８３）年３月３１日）及び韓国特
許出願第２９９０号（出願日１９８３年６月３０日）を
はじめ次の特許出願が報告（ＡＵ、　　Ｐ、　Ａｐｐ、
　　１６２９３　（出願日１９８３年６月２７日）、Ｃ
Ａ、　Ｐ、　Ａｐｐ４３１３８７（出願日１９８３年６
月２８日）、ＤＫ、Ｐ。

Ａｐｐ、３００Ｂ　　（出願日１９８３年６月２９日）
、ＥＰ、Ｐ、Ａｐｐ、８３１０６２８８．０（出願日１
９８３年６月２８日）　、ＥＳ、　Ｐ、　Ａｐｐ、　５
２３７５４（出願日１９８３年６月３０日）、Ｆｌ。

Ｐ、Ａｐｐ、８３２３８３　（出願日１９８３年６月２
９日）Ｎｏ、Ｐ、Ａｐｐ、２３９９　（出願日１９８３
年６月３０日）、ＰＨ１Ｐ、　Ａｐｐ、　２９１５１（
出願日１９８３年６月３０）、ＴＷ、Ｐ。

Ａｐｐ、　７２１１９８３　（出願日１９８３年６月１
８日）、ＵＳ、Ｐ、Ａｐｐ、５０８１６３　（出願日１
９８３年６月２７日）〕されている。

■　美原恒（文献は前記ｖｉ）は、前記ｉの方法で得た
ミミズ凍結乾燥粉末２００■をカプセルに入れ、正常健
康成人のボランティア−に経口投与した結果、投与２４
時間後、明らかに血管内フィブリン塊が溶解したと思わ
れるフィブリン分解産物（ＦＤＰ）が血中に増加してい
た。これは、ミミズ線溶酵素即ち前記のプロテアーゼが
腸管吸収されて血中線溶活性を示したと報告している。

発明が解決しようとする問題点： 本発明者等は前記した美原（文献は前記ｖｉ）のプロテ
アーゼの説には疑問をもった。すなわち、産生起源が動
植物及び微生物に起因するいずれの蛋白分解酵素のプロ
テアーゼであれ、例えば、消炎剤としての分子量２〜４
万のプロテアーゼは、ヒトの腸管から吸収されないこと
が世界の学会の通説となっている現状から考えて、ミミ
ズ乾燥粉束中の分子量２〜３万のプロテアーゼが腸管か
ら吸収されて血栓溶解活性を示すとの説には大いに疑問
があった。すなわち、本発明者らは分子量２〜３万のプ
ロテアーゼ以外の物質が、腸管吸収に関与していると考
えた。それゆえ、ミミズ乾燥粉末中より線溶活性の効能
を有する分子量２〜３万の７°ロチアーゼ以外の物質の
抽出と、その構造確認又はその物質の製造及び薬物研究
による新薬の創製を考えた。然し、この解明には、長期
間が必要であることを知った。

本発明者等は、ミミズ乾燥粉末をヒトに経口投与し血栓
溶解剤として治療効果を高めるためには、ミミズ乾燥粉
末そのものの中に血栓溶解活性物質の増量化をはかるこ
とが最善策と考えた。

このように、すぐれた薬効を有すると共に、収率の向上
、かつ、赤血球の破壊すなわち溶血作用などの副作用が
なく、安全性が高くその上、密閉状態で少なくとも５年
間保存が可能な無菌で無臭なミミズ乾燥粉末を多量生産
が可能な工業的生産方法の確立をはかるために種々研究
した。その結果として、従来の血栓溶解剤としての原料
入手難の除去及び点滴静注の回避などを含め、上記欠点
を軽減かつ改善することに成功した。更に、経口剤又は
産剤投与によりヒトの末梢血液の線溶活性を高め血栓溶
解剤として安全でかつすぐれた効果を有するミミズ乾燥
粉末の製法の確立に成功し、本発明に到達した。

問題点を解決するための手段： 上記の問題点を解決するために、詳細に研究した結果、
次に示すミミズ乾燥粉末の新規でかつ進歩性のある改良
製法を確立した。

製法１： 生きミミズを真水中又は酢酸、クエン酸、マロン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸などの無毒性の有機酸
又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性の無機酸またはこ
れらの酸のナトリウム又はカリウム塩の少なくとも１種
類の化合物を２（重り１％以下含有、好ましくは１（重
量）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．５の微酸性の水
溶液中に温度６〜２６°Ｃにて０．５〜７２時間、好ま
しくは温度８〜２３℃、１〜５０時間放置して生きミミ
ズ自身が有する排泄力によって生きミミズの消化管内の
糞土を十分排泄させたのち、水で生きミミズの体表面に
付着している汚物を洗い落とし、次に湿式粉砕を行ない
ミミズの懸濁液を得た。

製法２： 生きミミズの体表面に付着している汚物を除去したのち
又は水で洗い落としたのち、真水中又は酢酸、クエン酸
、マロン酸、コハク酸、す、ンゴ酸、酒石酸、乳酸など
の無毒性の有機酸又はリン酸、硫酸、塩酸などの無毒性
の有機酸又はこれらの酸のナトリウム又はカリウム塩の
少なくとも１種類の化合物を２重量）％以下含有、好ま
しくは１（重量）％以下含有の低濃度でｐＨ３〜６．５
の微酸性の水溶液中に、温度６〜２６℃にて０．５〜７
２時間、好ましくは温度８〜２３℃に１〜５０時間放置
して生きミミズ自身が有する排泄力によって往きミミズ
の消化管内の糞土を十分排泄させたのち、湿式粉砕を行
ないミミズ懸濁液を得た。

製法３： 前記製法ｌ又は２の方法で得たミミズの懸濁液を一５°
Ｃ以下の温度、好ましくは−１０〜−６０°Ｃの低温で
凍結したのち、次に凍結乾燥・真空乾燥を行なった。凍
結乾燥・真空乾燥の条件は温度−６０〜８０℃、真空度
１００■Ｈｇ以下、好ましくは一４０〜＋８０℃で１０
■Ｈｇ以下の真空度で温度を段階的に上げながら５〜１
００時間、凍結乾燥・真空乾燥を行なって無菌のミミズ
の乾燥粉末を得た。

製法４： 前記製法１又は２つの方法で得たミミズの懸濁液を減圧
下で脱ガスしたのち、真空回転乾燥方式により温度−６
０〜＋８０℃、真空度１０ｍＨｇ以下、加熱時間５〜５
０時間、真空回転乾燥を行なって無菌のミミズの乾燥粉
末を得た。

前記製法３及び４で得たミミズ・の乾燥粉末は塊状また
は固形物が混合した粉末状となっているがこれらは乾式
の粉砕機により容易に微粉末になる。

使用のときは塊状または固形よりも粉末のほうが好まし
い。

本発明者等は前記の問題点を解決するためにミミズの生
態及び形態から考察した。

ミミズの外側は円筒状をした体壁であり、滓出の環状の
節（体部）の連結からできている。体部の境界は少し凹
んだ溝（体部間溝）となっている。

このミミズの体を輪切りにした模式図でみるとミミズは
２重の管であることがわかる。体壁はかなり厚く３つの
層に分けられる。一番外側に皮膚、そのすぐ内側は環状
をした筋肉層（即ち環筋層）、最も内側は縦に走ってい
る筋肉層（即ち縦筋層）である０体壁の管と消化管とは
離れており、その間隙は黄色又は乳白色の粘液である体
腔液で充されている。ミミズは体壁のきまった場所に前
孔があって体腔に通じている。ミミズをいじめたりする
と前孔から容易に体腔液を出す。

本発明者等の詳細な研究によれば、ミミズの皮膚、環筋
層よりも縦筋層、体腔液、血液及び消化管内に薬効上重
要な生理活性成分を多く含有することがわかった。そし
て、皮膚及び環筋層にはインヒビター及び溶血作用物質
が存在することがわかった。有効な生理活性物質成分の
詳細は不明であるが、蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質
、腸管から吸収可能な低分子量の蛋白分解酵素、核酸及
び核酸機物質、各種の糖質、各種の脂質又は組成不明物
質のいずれか、又はこれらの併合作用によるものと考え
た。

ミミズの皮フ、環筋層、縦筋層、体腔液、消化管、血液
及び消化液の全成分を極力損失することなく、すべて乾
燥粉末として得ることを本発明の製法の目的の一つとし
た。それと共に、皮膚及び環筋層に存在するインヒビタ
ー及び溶血の作用を抑えるか又は停止させるためには、
最終の真空乾燥の仕上げ条件即ち、真空度、温度、時間
の３要素の加熱条件が重要な操作であることがわかった
。

即ち、安全で無菌、無臭からすぐれた薬効を有するミミ
ズ乾燥粉末を得るためには、原料生きミミズ（採取又は
養殖生きミミズ）の精製方法又は清浄方法と凍結乾燥・
真空乾燥条件又は真空回転乾燥条件との組み合せ方法が
特に重要な操作であることを見い出した。

本発明者等の実測によれば、通常、採取又は養殖ミミズ
などの原料生きミミズの体表面に付着している汚物は、
湿ミミズに対し１０〜４０（ｗｔ）％であり、消化管内
の糞土は湿ミミズに対し５〜１５　（ｗｔ）％含有して
いる。これらの体表面の汚物及び消化管内の糞土を残留
したまま乾燥することは、ミミズ乾燥物又は乾燥粉末の
保存中の変質の原因又は薬効の低下もしくは薬害を発生
する危険がある。それゆえ、これらの汚物及び糞土をす
みやかに除去した清浄ミミズを原料にすることが、ミミ
ズ乾燥粉末製品の品質安定、変質防止、薬害防止に役立
つと共に、薬効、保存性及び収率を向上させるために、
重要な必須条件であることを発見した。又、公知のｉ及
び石の製法のように、ミミズの逍化管内に残留している
糞土を除去するために外的な作用（例えば圧力）を施す
ときには、糞土のみを選択的に除去することができない
。ミミズを少しいじめたりすると、直ぐに前孔から体腔
液を出すことでわかるように、いくら注意深く操作して
も薬効上、重要な役割をなす成分を多く含有する消化管
、消化液、血液及び蛋白質を多く含む体腔液などの体液
が糞土と一緒に生体外へ除去されるの収率及び薬効不足
となる。又、ｉｉのように生きミミズを草木灰又は火灰
に入れて乾燥するときにも前記同様に消化液、血液及び
体腔液などを排泄口及び前孔より出すので薬効不足及び
収率低下となる。

多（の研究によれば、ミミズは温度及び光に大変鋭敏な
動物であることが報告されている。例えば山口英二（ミ
ミズの話；第８２頁、昭和５７年７月北隆館発行）によ
れば、ミミズの土の中での生活の適温は６〜２３°Ｃで
あると報告している。

本発明者等はアカミミズ、シマミミズ及びフツウミミズ
の３種のミミズと清浄な地下水を用い、地下水中のミミ
ズの活動適温を測定した。その結果、適温は、７〜２３
°Ｃであり、次に好ましい適温は８〜２２°Ｃ１特に好
ましい適温は１５〜２０°Ｃであった。３０℃〜３５℃
では細く全身を伸ばすだけで急速に活動が弱まり、３７
°Ｃが抵抗の限度で４０度ではまもなく死亡する。０〜
５°Ｃでは、ミミズは活動が鈍くなり、はとんど活動を
停止する。

０°Ｃ以下の温度では凍結のしない限り一時的には死亡
しないが、８〜１０日間で死亡する。

青色の光線や紫外線はミミズの体の組織を害し、ミミズ
の最も活発な活動は暗所又は夜間におこなわれる。かか
るミミズの習性を十分に利用したものでなければミミズ
の消化管から糞土をはかせるための十分な条件が達成し
ているとは言えない。

例えば、ミミズは５°Ｃ以下の低温又は３０°Ｃ以上の
高温下に清浄な地下水、水道水、純水、ｐＨ３〜６．５
の微酸性の水溶液又は空気の存在下に、暗所に４８〜７
２時間放置しても消化管内の糞土をほとんど排泄しない
ばかりか、放置時間が長くなるほど体重が減少するだけ
である。すなわち、ミミズは前記の５°Ｃ以下の低温又
は３０°Ｃ以上の高温下では、水中、土壌中又は空気中
での活動を停止するからである。従って、ミミズ消化管
内の糞土を排泄せしめる条件として放置時間だけの記載
は未完成で不敵切である。すなわち、当業者が容易に実
施できる完成した発明の技術開示とは容認できない。

本発明者等は次の実験を行なった。各放置時間毎にアカ
ミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）＋シ
マミミズ（ＩＩ！１ｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉｄａ）、フ
ツウミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉ＊ａｃｏｍｍｕｎｉｓｓｉ
ｍａ）の３種の体表面洗浄済みの成長生きミミズ各１０
０ｇと清浄な地下水（ｐＨ７，２）５００ｄをプラスチ
ック製の容器に入れ、空気が通る蓋として、１５°Ｃ及
び８°Ｃの恒温槽中暗所に静置し、各所定時間後のミミ
ズ消化管内の糞土の排出率（ｗｔ％）を測定した。その
結果は表１の通りであった。

以下余白 表−１ すなわち表−１よりわかるように消化管の糞土を１００
％排出せしめるためには１５°Ｃの真水（地下水）中に
放置したときにはアカミミズ、フツウミミズ及びシマミ
ミズの種類の差はな（３６時間間質た。同じように、８
℃の真水中に放置したときにはアカミミズで約４４時間
質した。即ち、水温の違いにより糞土の排出時間に差異
のあることがわかった。

又、糞土１００％排出後のミミズを水中よりとり出し、
水切り後の塩ミミズの収量（ｗｔ％）はアカミミズＡ及
びＢ群共に原料に対し９３％、フツウミミズ及びシマミ
ミズは共に９３％、アカミミズＣ及びＤ群は９２〜９２
．５％であり、水中放置時間の長いほど僅少の体重減少
が認められた。

これに対し、例えば、リンゴ酸単独又はリンゴ酸とクエ
ン酸１：１の混合物を加えてｔ）ｌ！Ｉ！ｌｔ、、た９
１１６．０の微酸性の水溶液５００ａｄ中に、体表面の
清浄な成長アカミミズ各１００ｇを加え、１５°Ｃで前
記と同じ条件で検討した結果、消化管内の糞土は２時間
３０分で１００％排出し、かつ水り切後の塩ミミズの収
量（ｗｔ％）は原料ミミズに対し９５％であった。前記
の製法１及び２の工程説明及び実施例に示すように、生
きミミズを稀薄水溶液中に放置するときには可能な限り
短時間内に消化管内の糞土を完全に排出せしめることが
薬効上重要である、稀薄水溶液の濃度が濃厚な水溶液の
ときには、放置したミミズは糞土を排出する前に、ミミ
ズの体部（Ｓｅｇ＋ｍｅｎ　ｔ）の背面（Ｄｏｒｓｕｍ
）にある前孔（Ｄｏｒｓａｌ　ｐｏｒｅ）より黄色又は
乳白色の体腔液（Ｃｏｅｌｏｎｉｃ　ｆｌｕｉｄ）を放
出して急速に死亡するので稀薄水溶液の濃度を２（重量
）％以下の低濃度又はｐＨ３〜６．５の微酸性に制限す
る理由がある。

ミミズを稀薄水溶液もしくは真水中に長時間放置、例え
ば３日間（７２ｈｒｓ）放置すると糞土のほかに、消化
液及び体腔液などの体液を多（排出し、体重が減少する
。この際、ミミズの体重は水中放置時間の長さに逆比例
して減少する。かかるミミズを原料として製造した乾燥
粉末及びこれのミミズ抽出物は薬効不足となる。そのた
め、本発明の実施例に示すように、短時間内に消化管内
の糞土を十分（完全）に排出せしめたミミズが好ましい
のである。又、ミミズの体表面に付着する汚物は、清浄
な水による洗浄により、比較的容易に除去できるが、洗
浄水は５℃以下の冷却水を用いることが好ましい。それ
は、かかる低温水のもとではミミズは活動を停止し、極
めて洗浄しやすいからである。

ミミズの湿式粉砕方法、即ち、ミミズの組織（細胞）破
壊方法としては、ホモジナイザー、ブレンダー、ホモミ
キサー、播潰機、加圧型細胞破壊装置の機器を利用して
懸濁液又は均質液とすることが好ましい。この湿式粉砕
時の温度は１〜２５℃、好ましくは２〜１５℃が望まし
い。

従前の公知の乾燥方法には、それぞれ次の問題があった
９例えば−３０〜−４０°Ｃで３０〜４０時間凍結後、
同温度で３０〜４０時間で凍結乾燥する方法は、少量生
産かつ短期間内に使用する製品には適した方法である。

然し、この方法の製品は貯蔵性が悪く、半ケ年乃至１年
以内に黴が発生することが多く工業的多量生産方式には
不適当である。この方法の最大の問題点は、ミミズの皮
膚及び環筋筋に存在するインヒビター（組成不明である
が、本発明者等は蛋白質又は低分子化合物と考えている
）、が分解されずに、そのまま存在し、薬効を抑制する
欠点がある。又、ミミズの真空乾燥条件として真空度０
３３トール８０℃で２０時間以上加温するとミミズ乾燥
粉末の保存性は良くなるが、有効な生理活性成分が熱分
解し、加熱時間が延長するほど薬効及び収率が減少する
ことがわかった。又、洗浄直後の含水状態の生き又はな
まミミズを常圧下で８０〜９０℃急速に加熱する乾燥方
法は、有効生理活性成分が加水分解したり、又は水蒸気
蒸留のように揮発し、これも加熱時間の延長と共に、薬
効及び収率を減少することがわかった。すなわ・ち、７
０〜８０°Ｃ又は８０〜９０℃に加熱するときには、そ
の前にミミズの固体又はペーストもしくは粉末中の水分
を極力脱水したのちの真空下（１０ｍＨｇ以下）の加熱
でなければ前記の危険を防止することができない。これ
らの欠点と問題点を解決するために、本発明者等は前記
の製法３の凍結乾燥・真空乾燥方法又は製法４の真空回
転乾燥方法を確立した。

次に前記の方法で得たミミズの湿式粉砕による懸濁液の
製法３の凍結乾燥・真空乾燥操作の好ましい具体例を示
すと次のとおりである。

ミミズの湿式粉砕物、すなわち、ミミズの懸濁液を−１
０〜−６０″Ｃ１好ましくは−３０〜−５０°Ｃで５〜
６０時間凍結したのち、同温度で０．０１〜０．２　ｍ
ｕｇの真空下、５〜１２時間の凍結乾燥する。

次に２０〜３０℃で５〜１５時間、０．０１〜０．２　
ｔｍＨ，の真空下で乾燥す秦０次に３５〜５０℃、０．
１〜０．５■ｕｇの真空下で１０〜２０時間乾燥する。

次の最終仕上げ工程の真空乾燥は０．０１〜５ＩＩＩｌ
ｌｌＨｇの真空下、７０〜８０°Ｃの好ましくは７５〜
８０°Ｃで０．１〜１９時間真空乾燥すると無菌で且つ
薬効上にすぐれた効果を有するミミズ乾燥粉末を得るこ
とができた。

次に製法４の真空回転乾燥操作の好ましい具体例を示す
と、次のとおりである。すなわち、ミミズ懸濁液を静置
下又は弱い撹拌下で０〜３０℃の温度、ｌＯ〜３０ｍＨ
Ｈの減圧下、５時間以下の処理時間で脱ガスするか又と
ミミズ懸濁液を真空回転乾燥方式で０〜３０℃の温度、
１０〜３０＋ｍＨｇの減圧下、０．５〜５時間で脱ガス
した。

前記の脱ガスしたミミズ懸濁液のペーストを−１０〜−
５０°Ｃ１０，０１〜５ｍＨｇの真空下で１〜１０時間
撹拌下で真空乾燥したのち、次に４０〜５０°Ｃで０．
０１〜５ｍＨＨの真空下で２〜１５時間の乾燥する、次
に７０〜８０°Ｃで０．０１〜５■）Ｉｇの真空下で０
，１〜１９時間真空乾燥すると無菌でかつ薬効上、すぐ
れた効果を有するミミズ乾燥粉末を得ることができた。

前記製法３及び４の真空度、温度、時間の３要素の組み
合わせが重要条件である。特に最終仕上げ工程の真空乾
燥条件、すなわち０．０１〜５ｍｍ）Ｉｇの真空度、７
０〜８０°Ｃの温度、００１〜１９時間の３つの組合せ
は重要操作条件である。

前記に示したミミズの縦筋層、体腔液、血液及び消化管
内に多く含まれる有効な生理活性成分はこの仕上げ条件
下では変質したり、又、活性を失活することがない。そ
の一方、ミミズの皮膚及び環部層に多く含まれるインヒ
ビター及び溶血作用物質は変質又は分解により活性を失
うよにうなる。

これらの結果、本発明の目的である無菌、安全性、保存
性及び薬効にすぐれたミミズ乾燥粉末を原料の生きミミ
ズに対し、２０〜３０ｗｔ％で得ることができた。

製法３は、乾燥材料のミミズ懸濁液又はミミズ粉末を静
置状態で乾燥し、製法４は、材料のミミズ懸濁液又はミ
ミズ粉末を機械撹拌状態で乾燥する点に大きな技術上の
相違がある。製法３の乾燥時間は通常２〜５日間要する
に対し、製法４の方は２０〜４０時間でよい点も相違点
である。製法４において、ミミズ懸濁液のペーストを０
〜３０℃、１０〜３０ｍＨｇの減圧下で脱ガスをしない
まま、いきなり、０．０１〜５ｍｍＨｇの真空回転乾燥
するとミミズ懸濁液は飛散し、損失する危険が大きいの
で、脱ガスは必須要件の一つである。又、本発明に用い
る真空回転乾燥機の型式に好ましいのは、ダブルコーン
型真空乾燥機、タンブラ−型真空乾燥機及び回転ドラム
型真空乾燥機である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は、５〜４５°Ｃの
室温に密閉状態で５年間、保存した例では黴の発生その
他の物性及び化学的な変質は全く認められなかった。こ
のことからも、本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末中に
は殺菌作用物質を含有することが容易に観察できた。

前記の操作により生きたミミズから黄褐色又は褐色のミ
ミズ乾燥粉末を収率２０〜３５％で得ることができた。

通常の場合、このミミズ乾燥粉末の水分は０〜１５％、
好ましくは７〜１４％、灰分は３〜８％、好ましくは４
〜７％、窒素は１〜１１％、好ましくは６〜１１％含有
するように調製した。又、ミミズ乾燥粉末中にはアスパ
ラギン酸、スレオニン、セゾン、グルタミン酸、プロリ
ン、グリシン、アラニン、システィン、バリン、メチオ
ニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、フェニルア
ラニン、トリプトファン、リジン、ヒスチジン、アルギ
ニンの１８種又とそれ前後のアミノ酸を含有する。

試験例１ 前記の製法１，２．３及び４の方法の組み合わせ方法及
び後記の実施例の製法で得たミミズ、乾燥粉末の粗分析
結果を表−２に示す。

表−２ 試験例２ 製法１と３の方法で得Ｗ−８とＷ−９、製法２と３の方
法で得たＷ−１１、製法１と４の方法で得たＷ−１とＷ
−２、製法２と４の方法で得たＷ−４とＷ−６のミミズ
乾燥粉末製品の成分分析結果を表−３に示す。

以下余白 表−３及び表−４より、ミミズ乾燥粉末中には粗蛋白質
、粗脂質及び各種金属類が豊富に含有していることがわ
かり、又粗蛋白質中のアミノ酸組成では必須アミノ酸を
多量に含有していることがわかった。

本発明において使用するミミズはアカミミズ（Ｌｕｍｂ
ｒｉｃｕｓ　ｒｕｂｅｌｌｕｓ）　、ＬＴミミズ〔別名
ツリミミズ（Ｌｕｍｂｒｉｃｕｓ　ｔｅｒｒｅｓｔｒｉ
ｓ）　）シマミミズ（Ｅｉｓｅｎｉａ　ｆｏｅｔｉｄａ
）、カッショクツリミミズ（ＡＩ−１ａｌｏｂｏｐｈｏ
ｒａ　ｃａｌｉｇｉｎｏｓａ）　、ムラサキツリミミズ
（Ｄｅｎｄｒｏｂａｅｎａ　ｏｃｔａｅｄｒａ）、サク
ラミミズ（ＡＩｌｏｌｏ−ｂｏｐｈｏｒａ　ｊａｐｏｎ
ｔｃａ　Ｍｉｃｈａｅｌｓｅｎ）、ハンタミミズ（Ｄｒ
ａｗｉｄａ　ｈａｔｔａｍｉｍｉｚｕ　ｔｌａｔａｉ）
、セグロミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　ｄｉｖｅｒｇｅ
ｎｓ　Ｍｉｃｈｅａｌｓｅｎ）、フツウミミズ（Ｐｈｅ
ｒｅｔｉａ＋ａ　ｃｏａｕ＋ｕｎｉｓｓｉｍａ）、ハタ
ヶミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｎ＋ａ　ａｇｒｅｓｔｉｓ）
、シーボルトミミズ（Ｐｈｅｒｅｔｉｍａ　５ｉｅｂｏ
ｌｄｉ　Ｈｏｒｓｔ）、ヒトツモンミミズ（Ｐｈｅｒｅ
ｔｉｍａ　ｈｔｌｇｅｎｄｏｒｆｉ）、イソミミズ（Ｐ
ｏｎｔｏｄｒｉｌｕｓ　ｍａｔｓｕｓｈｉ＋ｌ１ｅｎｓ
ｉｓ　ｌ１ｚｕｋａ）、イトミミズ（Ｔｕｂｉｆｅｘ　
ｈａｔｔａｉ　Ｎｏ５ｕｒａ）　、ゴトウイトミミズ（
別名ユリミミズ）　　（Ｌｉｍｎｏｄｒｉｌｕｓ　ｇｏ
ｔｏｉＨａｔａｉ　＝　Ｌ、　５ｏｃａｌｉｓ　５ｔｅ
ｐｈｅｎｓｏｎ）など通常生育しているミミズならばい
ずれでも利用できる。

本発明薬剤のミミズ乾燥粉末は臨床治療用として投与す
るときの形態は経口剤又は非経口剤のいずれでもよいが
、特に経口投与が好ましい。本発明品の経口用の剤層と
しては、本発明品自体又は適宜な薬理的に許容される医
薬担体として混合してカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤
（粉剤）、コーティング剤、糖衣錠、乳剤などの製剤が
用いられる。

医薬担体としては、例えば賦形剤として乳糖、白糖、マ
ニトール、ブドウ糖、デン粉、ソルビトール、グリシン
、リン酸カルシウム、微結晶セルロースなど；結合剤と
してデン粉、ゼラチン、アラビアゴム、ブドウ糖、白糖
、ソルビトール、マニトール、トラガント、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロポキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、２−メチル−５
−ビニルピリジン−メタアクリル酸−アクリル酸メチル
エチル共重合体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナ
トリウムなど；滑沢剤としてステアリン酸、硬化油、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンモノステアレート、タルク、酸化ケイ
素、ポリエチレングリコールなど；崩壊剤としてバレイ
シ畔デン粉、界面活性剤などを含むデン粉；湿潤剤とし
てラウリル硫酸ナトリウムなどがあげられる。更に非経
口的に投与する場合には坐剤として用いることができる
。特に坐剤の基剤としてカカオ脂、ウイテブソール（Ｗ
ｉｔｅｐｓｏｌ）　、サバナール（Ｓｕｂａｎａｌ）、
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
グリセロゼラチン、ゼラチンカプセルなどが用いられる
。その他、メチルバラヒドロキシベンゾエート、プロピ
ルバラヒドロキシベンゾエール、ブチルバラヒドロキシ
ベンゾエート、ブチルヒドロキシアニソールなどの公知
の安全な防腐剤、その他の安全な色素を配合して用いる
。

本発明の血栓溶解剤としてのみみず乾燥粉末の投与量は
、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類に
よっても変動するが、通常ヒトに一日当り０．００１　
ｇから５ｇ程度が好ましい。最も好ましいのは一日当り
０．００２　ｇから３ｇで一日１〜３回に分けて投与す
ることである。

作用： 本発明のミミズ乾燥粉末の毒性及び血栓溶解剤の薬理試
験法とその結果について、以下、詳細に説明する。

Ａ、ミミズ乾燥粉末の急性毒性試験： 体重３０±２８のｃｉａｙ系雄マウス及び体重１００±
２ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄うット各−群５
匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行なった。ミミ
ズ乾燥粉末の製品Ｗ−１（水分１０．１％、灰分４．７
％、窒素９．３％含有）ＦＷ−２（水分１０．２％灰分
４．８％、窒素９．４％含有）；Ｗ−４（水分（ｉｏ、
２％、天分４．８％、窒素９．３％含有）；Ｗ−６（水
分１０．８％、灰分４．７％、窒素８．８％含有）　；
Ｗ−８（水分１０．２％、灰分５゜０％、窒素９．２％
含有）　；Ｗ−９（水分１０．６％、灰分４．８％。

窒素９．１％含有）：Ｗ−１０（水分１０．７％、灰分
４．７％、窒素８．６％含有）；Ｗ−１１（水分１０．
６％、灰分４．８％、窒素９．０％含有）の８種のそれ
ぞれの服用量を０．１ｇ／ｋｇから８ｇ／ｋｇに増加し
て前記のマウス（０，１から５ｇ／ｋｇ）及びラット（
２から８　ｇ／ｋｇ）に咽喉さぐり棒で強制投与によっ
て個々に投薬した。試験期間中動物は動物室温度２２〜
２３℃に維持し、投薬後１４日間観察した。投薬された
すべての薬物の服用量での死亡は全く認められなかった
。投薬後の中毒症及び行動を経時的に観察したが、正常
動物群と何等の相違は認められなかった。又、体重増加
も正常動物群とほとんど差がなかった。試験後に実施し
た検視において主要器管のいかなる部分にも同等巨視的
障害は認められなかった。従って、ミミズ乾燥粉末は非
常に低い毒性のためにＬＤ５０値を決定することができ
なかった。

Ｂ　血栓溶解活性、総コレステロール及び総トリグセラ
イト量の測定方法： ミミズ乾燥粉末より、生理食塩水で抽出した線溶活性の
測定は、主としてＡｓｔｒｕｐ　ａｎｄ　Ｍｕｌｌｅｒ
ｔｚ（Ｔ、Ａｓｔｒｕｐ　ａｎｄ　Ｓ、騒１１ｅｒｔｚ
：Ａｒｃｈ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ＋　　Ｂｉ。

ｐｈｙｓ、、　４０’巻、３４６〜３５１頁（１９５２
年）〕の方法による標準フィブリン平板法にて測定した
。

またプラスミノーゲン・フリー平板はリジン・セファロ
−アズ・アフイニティクロマトグラフイによりプラスミ
ノーゲンを除去したフィブリノーゲンを使用して作成（
Ｍ、Ｍａｔｓｕｄａ　ｅｔａｌ：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
Ｒｅｓ、＋　　１巻、６１９〜６３０頁（１９７２年）
〕した。本発明のミミズ乾燥粉末をヒトに投与した際の
血液中の線溶活性はフィブリン平板法及びユログープリ
ン溶解時間法（Ｊ、Ｈ，Ｌｅｗｉｓ　ａｎｄ　Ｊ、ＩＩ
。

Ｆｅｒｇｎｓｏｎ　：　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、、　　２９巻、４８６頁（１９５０年））により測
定した。

プラズマ中のフィブリンの分解産物（ＦｉｂｒｉｎＤｅ
ｇｒａｄａｔｉｏｎ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＦＤＰ）　
　）はＨＤＰ（Ｄ−Ｄｉ）ＥＬＩ別キット（Ｓｔａｇｏ
社（フランス）販売〕により測定した。又プラズマ中の
組織性プラスミノーゲン・アクチベータ−（ｔＰＡ）は
Ｉｍｍｕｎｏｒａｄ　ｔｏｍｅ　ｔｒ　ｉ　ｃＡｓｓａ
ｙキット［Ｂｉｏｐｏｏ１社製］により測定した。

血清中の総コレステロール（ＴＣ，■／ｄ２〕及び総ト
リグリセライド（ＴＧ、■／ｄｌ）は次の方法により測
定した。採決した血液を冷却遠心分離により血清を得た
。血清中のＴＣ，ＴＧは東芝ＴＢＡ−４８０自動分析装
置と和光純薬工業株式会社より市販されている各ＴＡ　
４８０Ｔｅｓｔ試薬を用いて定量した。

Ｃミミズ乾燥粉末中の線溶活性物質のｆ１認：前記の製
法で得たミミズ乾燥粉末の製品Ｗ−１゜−２，−４，−
５，−６，−７，−８，−９，−１０，−１１の１０種
の各々に、１０倍量の生理食塩水を加え、３０℃で２時
間撹拌抽出をおこなうと表−５に示すように、上清液中
に線溶活性物質が溶存していることが認められた。

以下余白 表−５ この上清の生理食塩水可溶性物質は成分不明であるが、
本発明者は蛋白質、糖質蛋白質、金属蛋白質、＄１賞そ
の他の低分子の生理活性分子などからなるものと考えて
いる。又、この水可溶物質はプラスミノケン。フリーフ
ィブリン平板、標準フイブリン平板も溶解し、標準フィ
ブリン平板の方がブラミノゲン。フリー平板に比較して
溶解窓が大きく、フィブリンを直接分解するとともにプ
ラスミノゲン。アクチベータ活性も示された。

Ｄ　溶血作用： ミミズ乾燥粉末の製品（Ｗ−１，Ｗ−２，Ｗ−４、Ｗ−
６，Ｗ−７，Ｗ−８，Ｗ−９，Ｗ−１０及びＷ−１１）
の９種の各検体のミミズの乾燥粉末１部（重量）に生理
食塩水５部（重量）を加え、よく懸濁したのち、５°Ｃ
の冷蔵庫内に２４時間放置したのち、減圧濾過し、濾液
を水抽出液とする。

エチルアルコール又はアセトン抽出成分は、前記の９種
の各検体のミミズの乾燥粉末１部（重ｆｆ１）に５部（
重量）のエチルアルコール又はアセトンを加え、よく懸
濁したのち、１５〜２０゛Ｃに２４時間放置したのち減
圧濾過し、濾液を４０〜４５℃にて減圧乾固した。これ
を１％カルボキシメチルセルローズを加えた生理食塩水
にて３０％溶液を調製した。溶血作用試験は次の方法に
よりおこなった０体重約３ｋｇの成熟家兎の耳静脈より
採血し、脱繊維素処理をおこない脱繊維素血液とする。

前記水抽出液、エチルアルコール及びアセトン抽出液の
各部を生理食塩水で５　、１．０．１．０．０１゜０．
００１．０．０００１（重量）％に稀釈し、これらを５
ｄの小試験管にとり、脱繊維素血液をピペットにて１滴
滴下、１時間後、溶血成績を判定した。この試験結果は
、表−６に示すように、ミミズ乾燥粉末のすべての検体
において、いずれの場合も溶血従来の先行文献には、ミ
ミズ毒としてミミズ乾燥物（地竜）には、赤血球の破壊
すなわち、溶血作用を有すると報告〔みみずと人生＝大
淵眞龍著：１９４７年１０月３０日、牧書房発行、第２
２３〜２２６頁及び復刻みみず：畑井新喜司著、１９８
０年４月３０日、株式会社サイエンティスト社発行；第
１６０〜１６３頁〕があり、又ミミズ乾燥物（地竜）の
水抽出液及びエチルアルコール抽出物は部分溶血作用を
有すると報告〔居用賢二部；山ロ医学第９巻、第５７１
〜５７６頁（１９６０年）〕があるが、本発明の製法に
よるミミズ乾燥粉末はかかる溶血作用を有しないことが
判明した。

Ｅ　ミミズ乾燥粉末をヒトに経口投与したときの血栓溶
解、静脈血栓症、高血圧症、低血圧症及び高脂血症患者
の治療効果： 本試験は病院で医師がおこなった。前記の製法で得たＷ
−２，−３，−５，−８及び−１３のミミズ乾燥粉末各
１５０ｆｉＩｇを含有するカプセル剤Ａ。

Ｃ，Ｄ、Ｅ及びＦの１剤を高血圧症、低血圧症。

高脂血症及び静脈血栓症の患者９人（内、男４人、女５
人）と正常な健康人の男性（試験番号隘１）のボランテ
ィア１人の計１０人に毎日３回毎食後に経口投与した。

試験番号に２．３．９及び１０の４人は、高血圧症と高
脂血症の単合併症もしくはこれらの単独症の患者であっ
た。試験番号漱４゜５及び６は重い静脈血栓症の患者で
抗凝固剤のＭａｒ（ａｒｉｎ　Ｐｏｔａｓｓｉｕｍと併
用した。試験番号Ｎα７及び８は低血圧症と高脂血症の
合併患者であった。

ミミズ乾爆粉末カプセル剤服用前（０日）、服用１．２
，３，４，１１，１３，１５．１８又は２５日後に採決
してＦＤＰとｔｐＡを測定した。

又２服用前及び服用２５日後の各患者とボランティアの
最大血圧（収縮期血圧）、最小血圧（拡張期血圧）、血
清中のＴＣ及びＴＧを測定した結果を表−７に示した。

前記した抗凝固薬のＭａｒｆａｒｉｎｐｏｔａｓｓｉｕ
ｍはフィブリン形成を阻止するが、−旦形成されたフィ
ブリンを溶解する作用はない、このフィブリンの溶解作
用活性を与え、かつ促進するためにミミズ乾燥粉末を併
用し、その治療効果を判定した。

以下余白 表−７ 表−７に示したミミズ乾燥粉末カプセル剤の血栓溶解活
性とその治療効果をプラズマ中のＦＤＰとｔｐＡの値の
挙動から判定すると次の３群に分類できる。

その１群は試験番号Ｎα３，７．及び８の高血圧症又は
低血圧症と高脂血症の合併患者の場合である。この患者
のミミズ乾燥粉末服用前（０日）のフィブリンを溶かず
能力は、ＦＤＰ５４〜６０ｎｇ／ｄ　（正常な健康人と
同値、試験番号Ｎｏ、　１参照のこと。〕であったが、
服用後２．３又は４日日にＦＤＰは一時、約４倍に上昇
するが、その後も服用を続けると１８日又は２５日目に
は、服用前の数値まで低下した。この事は、服用前には
溶けなくて血管に沈着していたフィブリン（血栓）をミ
ミズ乾燥粉末中の生理活性成分の作用で溶かし、血管の
中が正常な状態になった結果を示している。

これと共に、試験番号１１ｈ３の高血圧症の患者の最大
及び最小血圧は、服用２５日後に１５〜１８鵬ｎｇ低下
して、正常値になった。試験番号Ｎｏ、７及び８の低血
圧症の患者の場合、その最大及び最小血圧は逆に１６〜
２０ｍｍＨｇ上昇して正常値になった。

更に、この試験番号魔３．７及び８０３人の患者の場合
血清中のＴＣは３４〜４６、ＴＧは３０〜３９１１ｇ／
ｄｉそれぞれ低下して、正常値になった。

第２群の場合は、試験番号階６以外の４．５゜２．９及
び１０の患者である。Ｎα４の患者は重い静脈血栓症の
単独症である。Ｎａ５の患者は重い静脈血栓症と高脂血
症；Ｎα２，９及び１０は血栓症、高血圧症と高脂血症
との合併症患者であった。すなわち、ミミズ乾燥粉末の
服用前、ＦＤＰは既に１４０〜２３０ｎｇ／−であった
が服用１日目にＦＤＰが約５〜２０％上下したのち、２
日目に低下し、さらに服用３〜４日目にもう一度約１３
〜４０％増加したのち、徐々に低下して１８又は２５日
目には正常な健康人と同値のＦＤＰを示すようになった
。この事は、服用したミミズ乾燥粉末の有効な生理活性
成分が吸収されてフィブリンが溶ける一方で、血液凝固
能の凡退、線溶系の著しい低下等で血管壁の代謝障害、
血栓症をきたしていた症状を改善したことを示すもので
ある。この第２群の高血圧症と高脂血症の合併患者の３
人は、最大血圧は１６〜１７、最小血圧は１５〜２２ｍ
Ｈｇそれぞれ低下して正常値になった。又、この第２群
の高脂血症合併症状の患者はＴＣ３０〜５０゜ＴＧは３
７〜４０■／ｄｆそれぞれ低下して正常値になった。

第３群は試験番号阻６の静脈血栓症と高脂血症の合併症
患者−人の場合である。この患者の服用前のＦ　Ｄ　Ｐ
　１７０ｎｇ／＃！ｉ！の（直は、１日目に５０％増加
したの５、低下したり、増加して徐々に低下した。又、
この患者は服用２５日後にＴＣ２０゜ＴＧ１５■／ｄｌ
それぞれ低下したが、正常値まではもう一歩であった。

更に、服用を続けることにより、この静脈血栓症及び高
脂血症の合併症も完治が期待できる。

ＦＤＰと共に、血液の中のｔｐＡを測定した。

この結果は表−７に示したが、ミミズ乾燥粉末の経口投
与によりｔｐＡを持続的に増加させることができた。特
に服用３日乃至４日目又はそれ以後に著明な増加を示し
た。美原恒ら〔日本血液学会雑誌４８巻、５１４項（１
９８５年）〕は、彼等らが製造した凍結乾燥法によるミ
ミズ乾燥粉末標品を正常で健康な成人男子が服用したと
きは、血中ＦＤＰは、ｔｐＡの増加に先立ち、投与後１
〜２日目に著明な増加を示したと報告している。すなわ
ち、美原らは、ｔｐＡの増加はＦＤＰの増加の後にあら
れれると報告している。ところが本発明の製法によるミ
ミズ乾燥粉末を服用したときには表−７に示すように、
ＦＤＰの著名な増加は、服用３〜４日目又はそれ以後に
、ｔｐＡの最大値と同時に示した。この事は、本発明の
ミミズ乾燥粉末の製法が美原らの製法と異なり、その結
果、有効成分とインヒビターの種類と量を異にし、その
結果、作用機構及び効果の上で相違のあることを証明す
るものである。すなわち、美原ら〔環境科学研究報告集
Ｂ５０４−Ｒ３０環境改善技術研究報告第四分冊第１０
７〜１１２頁（１９８６）；日本血液学雑誌４８巻、５
１４頁（１９８５））は、ミミズのもつ分子量２〜３万
の線溶酵素（プロテアーゼ）に着目し、その血栓溶解剤
としての応用を試み、ミミズは血栓溶解剤として利用可
能であると考えた。

然しながら本発明のように、ミミズ乾燥粉末をヒトに経
口投与することにより血栓症、静脈血栓症、高血圧症、
低血圧症又は高脂血症の患者が完治したとの結果は本発
明によって始めて得られたすぐれた成果である。

本発明のミミズ乾燥粉末の経口投与による血栓溶解の効
果は、腸内吸収されたミミズ乾燥粉末の生理活性成分が
血管内のフィブリンを直接に溶解する作用によるか、又
はプラスミノーゲンを活性型のプラスミンに転化するア
クチベータとして作用するのか、もしくは生体内の生理
的な線維素溶解能を間接的に賦活することにより、プラ
スミノーゲンをプラスミンに活性化して血管内に堆積（
又は沈着）したフィブリンを溶解除去するのか、又はこ
れらの２つもしくは３つの併合作用によるのか、ミミズ
乾燥粉末の効果は不明である。然し、表−７に示した結
果は、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末を経口服用す
ることにより、静脈血栓症、高血圧症、低血圧症又は高
脂血症の単独又はこれらの合併症患者に対してすぐれた
治療効果に有することが証明された。この臨床試験では
ミミズ乾燥粉末の投与による副作用は皆無であった。

実施例１ クエン酸を溶解したＰＨ５，８の酸性水溶液２．５２に
リン酸二水素カリウム１．５ｇを溶解し、これに水で軽
く洗浄した生きミミズ（アカミミズ１ｋｇを入れ、１５
°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄せしめ
た。次に生きミミズを水で洗浄して、生きミミズの体表
面に付着する泥、糞、わらなどの汚物を洗い落とす。次
にミキサーで湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液を真空回
転乾燥機に挿入したのち、５°Ｃｌ２ＯｍｍＨｇの減圧
下で１時間脱ガス処理した。この乾燥機を引続き運転撹
拌し一３０゛Ｃで０．２　ｍｍＨｇの真空下で５時間乾
燥した。次に４０〜４５°Ｃで０．２　ａａｌｌＨの真
空下で１０時間乾燥したのち、７８〜８０°Ｃで０．２
　ｍｍＨｇの真空下で２時間乾燥することによりミミズ
乾燥粉末製品（Ｗ−１）２８０ｇを得た。

実施例２ リンゴ酸を溶解したｐＨ６，０の酸性水溶液３Ｍ”に水
で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１トンを入れ
１８°Ｃで２時間放置して消化管内の糞土を排泄した０
次に生きミミズを５°Ｃの水で洗浄して生きミミズの体
表面に付着する汚物を洗い落とす０次にホモジナイザー
で湿式粉砕する。得たミミズ懸濁液を撹拌しながら１０
℃、２０ｍｍＨｇの減圧下で２時間脱ガス処理したのち
、第１樋口の真空回転乾燥機に挿入する。この乾燥機を
運転して一３５℃で０．２　ｍＨｇの真空下で４時間乾
燥したのち、第２樋口の真空回転乾燥機に挿入し４５〜
５０°Ｃで０．１．ｍｍＨｇの真空下で１５時間乾燥し
た。次に第３樋口の真空回転乾燥機に挿入し、８０°Ｃ
で０．２　ｍｍＨｇの真空下で２時間乾燥することによ
りミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−２）２８３ｋｇを得た。

実施例３ 生きミミズ（ツリミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗い落とす。

次にこの生きミミズをリンゴ酸とコハク酸１：１の混合
物を溶解したｐＨ５，７の酸性水溶液３２（この中に酢
酸ナトリウム１ｇと硫酸ナトリウム０．５ｇを溶存する
。）中に１６°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞土
を排泄した０次に生きミミズの体表面には付着する汚物
を水で洗い落したのち、ホモジナイザーで湿式粉砕する
。得たミミズ懸濁液を真空回転乾燥機に挿入し撹拌しな
から１５°Ｃ，２５ｓ）１ｇ減圧下で１時間脱ガス処理
した。次に、こ・の乾燥機を連続運転しながら一３０℃
で０．２ｍＨｇの真空下が４時間乾燥したのち、４０〜
４５℃で０．２　ｍｍ１ｇの真空下で１８時間乾燥し、
次に７８〜８０°Ｃで０．２ｍｓ＋）Ｉｇの真空下で２
時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−３）
２８０を得た。

実施例４ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水でよく洗浄して洗い落とした
のち、この生きミミズをクエン酸とリン酸ｌ：１の混合
酸を溶解したｐｕｓ、ｏの微酸性水溶液２．５１中に２
０°Ｃで１５時間放置して消化管中の糞土を排泄した。

次に生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗い落と
たのち、ブレンダーで湿式粉砕する。粉砕したミミズ懸
濁液を８°Ｃで２０ｍ１ｇの減圧下に脱ガス処理したの
ち、回転真空乾燥機に挿入する。この乾燥機を連結運転
し一３０℃で０．３■Ｈｇの真空下で３時間乾燥したの
ち、４３〜４５°Ｃで０．２＋ｍｎＨｇの真空下で１５
時間乾燥し、次に７５〜８０度で０．２　ｍｎ１１ｇの
真空下で１．５時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末
製品（Ｗ−４）２７０ｇを得た。

実施例５ 生きミミズ（フトミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、糞、わらなどの汚物を水で洗浄して洗い落したのち、
次にこの生きミミズをリンゴ酸と酒石酸１：１の混合酸
を溶解したＰＨ５，９の微酸性水溶液２．５２中に１７
℃で２時間放置して消化管内の糞土を排泄した０次に生
きミミズを水で洗浄し、体表面に付着する汚物を洗い落
したのち、ホモジナイザーで湿式粉砕する。得たミミズ
懸濁液を真空回転乾燥機に投入し、１０’Ｃ，２０ｍｍ
Ｈｇの減圧で２時間脱ガス処理する。この乾燥機を連結
運転しながら−３５“Ｃで０　、２　Ｍ　Ｈｇの真空下
で３時間乾燥したのち４０〜４５°Ｃで０　、２　ｍｕ
　Ｈｇの真空下で１３時間乾燥し、次に７５〜８０°Ｃ
で０，２懸ｕｇの真空下で３時間乾燥することによりミ
ミズ乾燥粉末（Ｗ−５）２６５ｇを得た。

実施例６ 生きミミズ（アカミミズ）Ｉｋｇの体表面に付着する汚
物を水でよく洗浄して洗い落としたのち、次にこの生き
ミミズを１３°Ｃの地下水３１中に４０時間放置し生き
ミミズを消化管中の糞土を排泄した。次に生きミミズの
体表面に付着する汚物を水で洗い落としたのち、ホモジ
ナイザーで湿式粉砕した。得たミミズ懸濁液を撹拌しな
がら１０°Ｃ１２２ｍｔ１ｇの減圧下で脱ガスしたのち
、回転真空乾燥機に挿入した。この乾燥機を連続運転し
、−２８°Ｃ１Ｑ、３　ｍｔｌｇの真空下で５時間乾燥
したのち、４０〜４５°Ｃで０．２　ｏｗｅ）Ｉｇの真
空下で１２時間乾燥し、次に７５〜８０°ＣでＱ、１ｍ
ｎ＋ｌ１ｇの真空下で５時間乾燥することによりミミズ
乾燥粉末（Ｗ−６）　２３８ｇを得た。

実施例７ 生きミミズ（アカミミズ）Ｉｋｇを１５°Ｃの地下水に
４０時間放置して消化管内の糞土を排泄せしめた。次に
生きミミズを水で洗浄して生きミミズの体表面に付着す
る汚物を洗い落とす。次にミキサーで湿式粉砕する。得
たミミズ懸濁液のペーストを真空回転乾燥機に投入した
のち１０’Ｃ，２０ｇ　ＩＩ　ｇの減圧下で一時間脱ガ
ス処理した。この乾燥機を引続き運転し一３５°Ｃで０
．２　ｍ１ｇの真空下で４時間乾燥した。次に４０〜４
５’Ｃで０．２　ｍｍ１１ｇの真空下で１２時間乾燥し
、次に７５〜７８°Ｃで０．２　ｍｍＨｇの真空下で３
時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−７）
２５５ｇを得た。

実施例日 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇ　（
約２１５０匹）を、リンゴ酸とクエン酸の１：１の混合
酸を溶存するｐＨ６，２の酸性水溶液４１中に温度１８
°Ｃで２時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄させ
たのち、生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体
表面に付着している泥。

糞などの汚物を洗い落とす。

次にミキサーにかけて湿式粉砕する。得られたミミズの
懸濁液をトレーに入れ一３０゛Ｃで４０時間凍結したの
ち、品温−４０°Ｃで０．１　ｍ１１ｇの真空下、６時
間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている棚温を３０°Ｃ
に上げＱ、ｌ　ｍｍ１１ｇの真空下、６時間真空乾燥し
たのち、次に棚温を５０°Ｃに上げ、０．２ｍ　ｔｌ　
ｇの真空下１０時間真空乾燥し、次に棚温を８０゛Ｃに
上げ、０．２　ｌｌｌｆｆｌＨｇの真空下で８時間乾燥
することによりミミズの乾燥粉末製品（Ｗ−８）を２８
０ｇ得た。

実施例９ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを、
リン酸、酒石酸および乳酸１：１：１の混合酸を含むｐ
Ｈ１５，５の酸性水溶液３１中に温度１３°Ｃで３時間
放置して消化管内の糞土を十分に排泄させたのち、生き
ミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体表面に付着し
ている泥・糞などの汚物を洗い落とす。

次にミキサーで湿式粉砕する。得られたミミズの懸濁液
をトレーに入れ、−２５°Ｃで２０時間凍結したのち、
品温を一３５°Ｃに下げ、Ｑ、ｌ　ｌ１ｆｆ！１１１ｇ
の真空下で７時間凍結乾燥し、次にトレーの乗せている
棚温を２８°Ｃに上げ、０．１　ｍｍ１１ｇの真空下で
１０時間真空乾燥し、次に４０°Ｃで０．２　ａ＋ｍＨ
ｇの真空下、１３時間真空乾燥し、次に７８°Ｃで０．
１ｍｍ１１ｇの真空下で１時間乾燥することによりミミ
ズ乾燥粉末製品（Ｗ−９）を２７７ｇ得た。

実施例１０ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇを真
水３１中に温度１５°Ｃで３６時間放置して消化管内の
糞土を排泄させる。生きミミズを水でよく洗浄して生き
ミミズの体表面に４１着している泥、Ｒなどの汚物を洗
い落とす。次にウルトラホモミキサーで湿式粉砕する。

得たミミズ懸濁液をトレーに入れ一４０°Ｃで１５時間
凍結する０次に品温を一４５°Ｃに下げ０．１　ａｔｎ
＋ｔ１ｇの真空下で６時間凍結乾燥し、次に３０°Ｃで
０　、８　ｗｌｌ！Ｈｇの真空下で１０時間乾燥したの
ち、次に４０°Ｃで０．２揶Ｈｇの真空下、１５時間乾
燥し、次に７８°Ｃで０．１閣Ｈ。

の真空下で３時間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製
品（Ｗ−１０＞を２４０ｇ得た。

実施例１１ 水で軽く洗浄した生きミミズ（アカミミズ）１聴を、リ
ンゴ酸を溶解したｐＨ５，８の酸性水溶液２１中に温度
１５°Ｃで３時間放置し、消化管内の糞土を十分に排泄
させる。生きミミズを水でよく洗浄して生きミミズの体
表面に付着している泥、！ｔなどの汚物を洗い落とす。

次にウルトラホモミキサー（日本精機株式会社製）で湿
式粉砕する。得たミミズの懸濁液をトレーに入れ一３０
″Ｃで３０時間凍結したのち、品温−３０℃で０．１　
ｍｍＨｇの真空下、８時間凍結乾燥し、次にトレーの乗
せている棚温を２５°Ｃに上げ０．１　ｍｍＨＨの真空
下で７時間真空乾燥し、次に棚温°Ｃを４５°Ｃに上げ
Ｑ、１ｍｍＦＩＨの真空下で１２時間真空乾燥し、次に
棚温を８０°Ｃに上げ０．１　ｍｍＨｇの真空下で７時
間乾燥することによりミミズ乾燥粉末製品（Ｗ−１１）
２７５ｇを得た。

実施例１２ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着する泥
、ワラなどの汚物を水で洗浄して洗い落とす０次に、こ
の生きミミズを真水２．５１中に温度１２°Ｃで４２時
間放置して消化管内の糞土を排泄した０次に生きミミズ
を軽く洗ったのち、ウルトラホモミキサーで湿式粉砕し
た。得たミミズ懸濁液をトレーに入れ一４０°Ｃで２４
時間凍結した。

次に品温を一４０℃で０．１ｍａ＋Ｈｇの真空下で５時
間凍結乾燥し、次に２５℃で０．１　ｍａ＋Ｈｇの真空
下で８時間乾燥したのち、次に４５℃で０．１　ｍｍＨ
ｇの真空下で１２時間乾燥し、次に８０°Ｃで０．１ａ
ｍＨｇの真空下で２時間乾燥することによりミミズ乾燥
粉末製品（Ｗ−１２）を２３５ｇ得た。

実施例１３ 生きミミズ（アカミミズ）１ｋｇの体表面に付着すする
泥、糞などの汚物を水で４回よく洗浄して洗い落とす０
次に、この生きミミズをリンゴ酸と乳酸１：１の混合酸
を溶解させたｐＨ５，７の酸性水溶液２．５１中に温度
１５°Ｃで２．５時間放置して消化管内の糞土を排泄さ
せる。次に生きミミズを軽く洗浄したのち、ミキサーで
湿式粉砕する。得られたミミズの懸濁液をトレーに入れ
一３５℃で２４時間に凍結する、次に品温−３５℃で０
．１　ｇｍｌｇの真空下、７時間凍結乾燥し、次にトレ
ーの乗せている棚温を２２°Ｃに上げ０．１　ｍｌ（Ｈ
の真空下、１０時間真空乾燥したのち、次に棚温を４２
°Ｃに上げ０．２ＩｎｌｌＨｇの真空下１０時間乾燥し
、最後に棚温を７８°Ｃに上げ０．１　ｍｍＨｇの真空
下で三時間乾燥することによりミミズの乾燥粉末製品（
Ｗ−１３）２７０ｇを得た。

以下余白 実施例１４ カプセルＡ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−２）　　　　　　１５０■乳　　
　　　　Ｗ！２８ 微結晶セルロース　　　　　　　　　４７マニトール　
　　　　　　　　　　　１０トウモロコシデン粉　　　
　　　　　１０ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
２ヒドロキシプロピルセルロース　　　　３計２５０ｍ
ｇ 上記処方の内、ヒドロキシプロピルセルロース以外の成
分を流動層造粒装置を用いてよく混合したのち、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として噴
霧し、低温乾燥後顆粒とした。この顆粒を硬カプセルに
２５０■ずつ充填して硬カブ゛セル剤を製造した。

以下余白 実施例１５ 実施例１ 顆粒剤Ａ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−６）　　　　１５０■乳　　　
　　　　　ｔＪ！　　　　　　　　　　　　　　２０微
結晶セルロース　　　　　　　　　６０トウモロコシデ
ン粉　　　　　　　　１５ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　５計２５０■ 上記処方に従い流動層造粒装置を用い、ミミズの乾燥粉
末、乳糖、微結晶セルロース及びトウモロコシデン粉を
よく混合し、ヒドロキシプロピルセルローズの５％水溶
液を結合剤として噴霧し、低温乾燥後顆粒とした。

以下余白 顆粒剤Ｂ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−３ マニトール 微結晶セルロース カルボキシメチルロース カルシウム ステアリン酸マグネシウム 硬　　　化　　　油 顆粒剤Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ 乳　　　　　　　　糖 トウモロコシデン粉 バレイショデン タ　　　ル　　　ク ステアリン酸マグネシウム １００■ 計２００゜ １５０■ ０ｍｇ 上記処方に従い、よく混合した粉末を押出機で顆粒剤を
製造した。

実施例１７ カプセル剤Ｂ 実施例１６により製造した顆粒剤Ｃを硬カプセルに２５
０■ずつ充填してカプセル剤を製造した。

実施例１８ カプセル剤Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−５） リン酸−水素カルシウム リン酸−水素ナトリウム マニトール ステアリン酸マグネシウム １５０■ 計２５０■ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末をＮ１１
ｌのゼラチンカプセルに２５０■゛ずつ充填し、カプセ
ル剤を製造した。

実施例１ 腸溶錠剤 ミミズ乾燥粉末（Ｗ−４） マニトール 微結晶セルロース カルボキシメチルセル ロースカルシウム ステアリン酸マグネシウム 硬　　化　　油 １００■ １．５ １．５ 計２００Ｉｍｇ 上記の処方に従い、均一に混合した粉末を打錠機にて素
錠を製造したのち、次に示す腸溶剤皮のコーティング剤
でコーティングし、腸溶錠剤を製造した。

以下余白 コーティング剤 ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート ジオクチルフタレート ステアリン酸 軽質酸化ケイ素 １４．８ ２．３ ２．３ ０．６ ■ 実施例２０ 散剤Ａ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−７） マニトール トウモロコシデン粉 １５０■ 計２５０ｇ 計２２．０■ 以下余白 散剤 ミミズ乾燥粉末（Ｗ−２） リン酸−水素カルシウム トウモロコシデン粉 １５０■ 計２５０■ 上記成分をそれぞれ円錐混合機中で均一によく混合して
散剤とした。

実施例２ 実施例２２ カプセル剤Ｄ ミミズ乾燥粉末（Ｗ−３） ラウリル硫酸ナトリウム リン酸−水素ナトリウム マニトール ステアリン酸マグネシウム １５０■ カプセル剤Ｅ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−８） リン酸−水素カルシウム リン酸−水素ナトリウム マニトール ステアリン酸マグネシウム １５０■ 計２５（ｌａｇ 上記処方したものを混合する。この混合粉末をｋｌのゼ
ラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプセル剤を製
造した。

計２５０■ 上記処方したものをよく混合し、この混合粉末を随１の
ゼラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプセル剤に
製造した。

以下余白 以下余白 実施例２３ 実施例２４ カプセル剤Ｆ ミミズ乾燥剤粉末（Ｗ−１３） ラウリル硫酸ナトリウム リン酸−水素ナトリウム マニトール ステアリン酸マグネシウム ５０ｍｇ 計２５０■ 上記処方したものをよく混合する。この混合粉末をＮ！
１１のゼラチンカプセルに２５０■ずつ充填し、カプセ
ル剤を製造した。

以下余白 錠剤Ａ ミミズ乾燥剤粉末（Ｗ−１０） マニトール ヒドロキシプロポキシ メチルセルロース タ　　　ル　　　り 微結晶セルロース 水素化ヒマシ １５０■ 計３５０＋ｇ 錠剤Ｂ ミミズ乾燥剤粉末（Ｗ−１１） トウモロコシデン粉 乳　　　　糖 タルク ステアリン酸マグネシウム １５０■ 錠剤Ｃ ミミズの乾燥粉末（Ｗ−１２）　　１５０■可溶性デン
粉　　　　　　　　　　２０トウモロコシデン粉　　　
　　　１２５微結晶セルロース　　　　　　　　４５酸
化ケイ素　　　　　　　　　　　　６ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　４計３５０■ 上記処方に従い均一によ（混合した粉末を打錠機により
、各種重量の錠剤を製造した。

発明の効果： 本発明は新規でかつ進歩性のあるミミズ乾燥粉末の製造
法を確立した。この製法は、往きミミズを真水中又は有
機酸、無機酸、これらの酸のナトリウム塩及びこれらの
酸のカリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも一種
類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に放置
して消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの
体表面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕にお
こなってミミズの懸濁液を得た。このミミズ懸濁液を凍
結乾燥・真空乾燥又は真空回転乾燥してミミズ乾燥粉末
を得る方法である。

本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末は無菌で５年間貯蔵
しても黴を発生することがない。又、溶血作用などの副
作用がなく、従って、保存性及び安全性にすぐれている
ことがわかった。一方、基礎実験により前記の製法で得
たミミズ乾燥粉末中に線溶活性物質の含有を認めると共
に、溶血作用物質の含有しないことを確認した。

次に、本発明の製法で得たミミズ乾燥粉末のカプセル剤
（ミミズ乾燥粉末１５０■含有）を１回ｌ剤、１日３回
、重い静脈血栓症３人（抗凝固薬のＭａｒｆａｒｉｎ　
Ｐｏｔａｓｓｉｕｍと併用した。）高血圧症４人、内３
人は血栓症との合併症であった。低血圧症２人の計９人
の患者〔この内、８人は軽度の高脂血症の合併症・を有
していた。〕と正常な健康者のボランティア１人の計１
０人に毎食後、経口投与した。これら９人の患者に対す
るミミズ乾燥粉末の血栓溶解活性とその治療効果は血中
のＦＤＰとｔｐＡＯ値の挙動から判定した。抗凝固薬の
Ｍａｒｆａｒｉｎ　ｐｏｔａｓｓｊｕｍはフィブリン形
成を阻止するが一旦形成されたフィブリンを溶解する作
用はない、このフィブリンを溶解する作用活性を与えか
つ促進するためにミミズの乾燥粉末を併用し、その治療
効果を判定した。

その結果、重い静脈血栓症−人を除いて、２人の静脈血
栓症、４人の高血圧症、２人の低血圧症の計８人の血栓
（フィブリン）は経口服用１８日又は２５日目に溶解し
、血管の中が正常な状態になった。それと共に、服用２
５日目には高血圧症の患者の血圧は低下し、低血圧症患
者の血圧は上昇して、いずれも正常値になった。又、高
脂血症の単独もしくは合併症状を示したＴＣ及びＴＧの
値も正常値になった。残りの重い静脈血栓症（高脂血症
の合併症をもっている。）の患者−人も改善効果は明ら
かであった。更にＭａｒｆａｒｉｎ　　Ｐｏｔａｓｓｉ
ｕｍとミミズ乾燥粉末の服用を継続すれば、治療効果の
期待がもたれる。

上記に示すように、本発明の製法によるミミズ乾燥粉末
は重い静脈血栓症状、高血圧症、低血圧症又は高脂血症
の単独又は合併症の患者に対し、すぐれた治療効果を示
した。

猶、本臨床試験においてミミズ乾燥粉末の副作用の発現
は全くなかった。

特許出願人　　株式会社　エ　イ　メ　イ代表者　　石
　井　陽　−１ 手 続 補 正常 平成２年２月２ａ日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １　生きミミズを真水中又は有機酸、無機酸、有機酸ナ
   トリウム塩、無機酸ナトリウム塩、有機酸カリウム塩及
   び無機酸カリウム塩から成る群から選ばれる少なくとも
   一種類の化合物を含有するｐＨ３〜６．５の水溶液中に
   放置して生きミミズの消化管内の糞土を排出せしめたの
   ち、生きミミズの体表面に付着する汚物を水で洗浄除去
   して湿式粉砕をおこなって得たミミズ懸濁液、又は生き
   ミミズの体表面に付着する汚物を除去したのちの生きミ
   ミズを真水中又は前記水溶液中に放置して生きミミズの
   消化管内の糞土を排出せしめたのち、生きミミズの体表
   面に付着する汚物を水で洗浄除去して湿式粉砕をおこな
   って得たミミズ懸濁液を減圧下で脱ガスしたのち、真空
   回転乾燥することを特徴とするミミズ乾燥粉末の製造方
   法。