JPH02215764A - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents
ロイコトリエン拮抗剤Info
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- JPH02215764A JPH02215764A JP1334673A JP33467389A JPH02215764A JP H02215764 A JPH02215764 A JP H02215764A JP 1334673 A JP1334673 A JP 1334673A JP 33467389 A JP33467389 A JP 33467389A JP H02215764 A JPH02215764 A JP H02215764A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の分野
本発明はロイコトリエン拮抗剤に関する。
発明の背景
「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ （ＳＲＳ−Ａ
）は、抗原攻撃に際し、主として肥満細胞および好塩基
球から放出される高気管支収縮能を有する物質であるこ
とが明らかにされている。５ＲＳ−Ａはヒト喘息におけ
る主たる伝達物質として報告されてきた。肺組織にお（
プるその顕著な効果に加えて、５Ｒ５−Ａはまた、皮膚
において浸透性変性をもたらし、急性皮膚アレルギー反
応に関与しているかもしれない。さらに、５Ｒ３−Ａは
心室収縮の抑制およびヒスタミンの心血管作用の増強に
効果的であることが示されている。 天然のロイコトリエンの発見およびその５Ｒ５−Ａとの
関係が、５Ｒ５−Ａおよび他のアラキトネート代謝産物
についての興味を増大させている。 マウス、ラット、モルモットおよびヒトに由来する５Ｒ
５−Ａはすべて、次に示されている構造式であるロイコ
トリエン−Ｃ，（ＬＴＣ４） 、ロイコトリエン−Ｄ４
（ＬＴＤ＆）およびロイコトリエン−Ｅ４（ＬＴＥ、
）の混合物として特徴付けられる。 ＬＴＥ４ Ｒ” ＝ Ｃｙｓ ロイコトリエンはりボキシゲナーゼ経路を介するアラキ
ドン酸代謝から形成される一連のエイコサノイドである
。これらの脂質誘導体は、ＬＴＡ。 に起源を有し、２つの型：（Ｉ）スルフィド−ペプチド
側鎖を有するもの（ＬＴＣ，、Ｌ Ｔ Ｄ ４およびＬ
Ｔ Ｅ ４ ）および（２）非ペプチド性のもの（Ｌ
ＴＥ４）を有している。ロイコトリエンは、種々の炎症
および虚血性疾患の病原論に大いに関与する可能性を有
している一群の天然物質からなる。ロイコトリエンの病
理生理学的役割が最近の活発な研究の焦点となっている
。 レフト、エイ−４ム（Ｌｅｆｔ、 ｋ、Ｍ−）、’イ
オケミカル・７アーマコロジー（Ｂ １ｏｃｈｅ＋ｎｉ
ｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ） 、 ３５．２．１
２３〜ｌ ２７ （Ｉ９８６）に要約されているように
、ペプチドおよび非ペプチドロイコトリエンは共に微少
循環作用を発揮し、大部分の型の血管床において毛虫管
内皮膜を介する液体の漏洩を促進する。ＬＴＢ、は強力
な走化性作用を有し、運動清掃細胞の内皮膜への漸増お
よび付着に関与している。ＬＴＣ，、ＬＴＤ、およびＬ
ＴＥ、は種々の型の筋肉を刺激する。ＬＴＣ，およびＬ
ＴＤ、は強力な気管支収縮剤および血管平滑筋の効果的
な興奮剤である。この血管収縮剤効果は、肺、冠、脳、
腎およに腸間膜血管系で生じることが示されている。 ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。 ロイコトリエンはヒトにおける強力な気管支収縮剤であ
ることが知られている。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、が強力
かつ選択的な末梢気道作用剤であり、ヒスタミンよりも
より活性であることが示されている。［ドラゼン、ジェ
イ・エムら（Ｄ ｒａｚｅｎ 。 Ｊ 、Ｍ、 ｅｔ、ａｌ、） 、プロシーデインダス・
オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス（
Ｐｒｏｃ。 Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、） ＵＳＡ、 ７７．
７ 、４３５４〜４３５８ （Ｉ９８０）］。ＬＴＣ，
およびＬＴＤ、は、 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒト気
道からの粘液の放出を増加させることが証明されている
［マロム、ゼットら、アメリカン・レビュー・オブ・レ
スビレイトリー拳デイシーズ（Ｍａｒａｍ、Ｚ ｅｔ
ａｌ、、Ａｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉｓ、）、
１２６ 、 ４４９〜４５１（Ｉ９８２）参照］。本
発明のロイコトリエン拮抗剤は、アレルギー性または非
アレルギー性気管支喘息または肺アナフィラキシ−の治
療に有用である。 嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気管支拡張症の患者
の痰中において、病理生理学的効果を有しうるような濃
度でのロイコトリエンの存在が、ザクレツキーら（Ｚａ
ｋｒｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ、）により示されている
［ザクレツキー、ジェイ・ティーら、プロスタグランジ
ンズ（Ｚ ａｋｒｚｅｗｓｋｉ 、 Ｊ 、 Ｔ 、ｅ
ｔ ａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、 ２８
．５．６４１（Ｉ９８４）参照１゜これらの疾患の治療
がロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる利用可能性
を構成する。 ロイコトリエンは、特異抗原でｉｎ ｖｉｖｏ攻撃を受
けたアレルギー患者の鼻分泌物中において同定されてい
る。ロイコトリエンの放出は、典型的アレルギー徴候お
よび症候と相関関係にある［クレチコス、ビー・ニスら
、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ、Ｐ、Ｓ 、 ｅＬａｌ、、Ｎｅ
ｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ 、ｏｆ Ｍｅｄ、）、 ３上
立、２５．１６２６〜１６２９ （Ｉ９８４）参照］。 これは、アレルギー性鼻炎がロイコトリエン拮抗剤のも
う一つ別の利用分野であることを示唆している。 成人呼吸困難症候群の動物実験におけるロイコトリエン
の役割ならびに個々のロイコトリエン拮抗剤の特異性お
よび選択性が、スナツパ−ら（Ｓ ｎａｐｐｅｒ ｅｔ
ａｌ、）によって研究された［スナツバ−、ジェイ・
アールら、アブストラクツ・オブ・インターナショナル
命コンファレンス争オン・グロスタグランジンズ・アン
ド・リレイテイツド・コンパウンダ（Ｓｎａｐｐｅｒ、
Ｊ 、Ｒ、ｅｔ ａｌ、、Ａｂｓｔｒａｃｔｓｏｆ
Ｉ ｎｔ’ｌ Ｃｏｎｆ、 ｏｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ ａｎｄＲｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐ、）、
フローレンス、イタリア、４９５頁（Ｉ９８６年６月）
参照］。高濃度のＬＴＤ、が、成人呼吸困難症候群の患
者の肺浮腫液中にて明らかにされた［マタイ、エムら、
ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロシ５−（Ｍａ
ｔｔｈａｙ、Ｍ、 ａｔ ａｌ、、Ｊ 、 ＣＩｉｎ、
Ｉ ｍｍｕｎｏｌ、）＋土、４７９〜４８３（Ｉ９８
１）参照Ｊ、心肺バイパス後の肺浮腫患者の浮腫液中に
おいて、著しく高いロイコトリエン濃度が示された［ス
ウェードロウ、ビイ・エンら、アネステシア・アンド・
アナルゲシア（Ｓ ｖｅｒｄｌｏｗ、 Ｂ 、 Ｎ 、
ｅｔ ａｌ 、、Ａｎｅｓｔｈ。 Ａｎａｌｇ−）、 ６５．３０６〜３０８ （Ｉ９８６
）参照］。ＬＴＣおよびＬＴＤはまた、直接全身性動脈
低血圧作用を有し、血管収縮を引き起こし、血管透過性
を増加させることが示されている［ドラインら、前掲参
照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤がまた、成人呼吸
困難症候群、肺浮腫および高血圧の分野においても有用
でありうることを示唆している。 ロイコトリエンはまた、眼、皮膚、心臓血管、腎、外傷
、炎症、癌および他の分野における種々の非肺疾患に直
接または間接的に関与している。 さらには、ロイコトリエンのアレルギー性反応の媒介物
質としての証拠が、結膜刺激テスト後の被験者の涙中な
らびにアレルギー皮膚病および結膜粘膜のアレルゲン攻
撃後の皮膚水痘液中でのロイコトリエンの同定によって
得られた［ビスガード、エイチら、アレルギー（Ｂｉｓ
ｇａａｒｄ、 Ｈ，ａｔａｌ、、ＡＩｌｅｒｇｙ） 、
旦、４１７〜４２３ （Ｉ９８５）参照］。ロイコトリ
エン免疫反応性がまた、ブドウ膜炎の、またはでないヒ
ト患者の水性体液中においであることが明らかにされた
。ロイコトリエンの濃度は、これらの媒介物質が意味深
長な方法にて組織応答に関与している思われるほど十分
に高濃度であった［バーカー、ジエイ・エイラ、アーカ
イブス・オブ・オプタルモロジー（Ｐ ａｒｋｅｒ。 Ｊ 、Ａ、 ｅｔ ａｌ、、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌ） 、 ｌ Ｏ４＊７２２〜７２４ （Ｉ９８
６）参照］。乾鮮の皮膚にもまた、高濃度のロイコトリ
エンが存在することが示されている［７オードーハツチ
ンンン、ジャーナル・オプ・アレルギー・アンド・クリ
ニカル・イムノロジー（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏ
ｎ、 Ｊ、ＡＩｌｅｒｇｙＣｌｉｎ、Ｉｍ＋＋＋ｕｎ
ｏ１．） 、 ７土、４３７〜４４０ （Ｉ９８４）参
照］、ヒト皮膚における合成ロイコトリエンの皮肉注射
による局所作用が、ソーターら（Ｓｏｔｅｒ ａｔ ａ
ｌ、）によって測定された［ソーターら、ジェイ・タリ
ノ・インベスト・ダーマトール（Ｓｏｔｅｒ ａｔ ａ
ｌ、、Ｊ 、ＣＩｉｎ Ｉ ｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌ）。 ８０．１１５〜１１９（Ｉ９８３）参照］。浮腫形成お
よび好中球浸潤を伴う皮膚血管拡張が誘発された。ａイ
コトリエン合成抑制剤またはロイコトリエン拮抗剤はま
た、アレルギー結膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性皮膚
炎または乾Ｈのような眼または皮膚病の治療において用
いることができる。 ロイコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利用分野は、
心臓血管病の治療にある。ペプチドロイコトリエンは強
力な冠血管収縮剤であるので、それらは、不整脈、伝導
ブロックおよび心臓機能低下を包含する種々の心臓疾患
に関係している。合成ロイコトリエンは強力な心筋抑制
剤であることが明らかにされており、その作用は収縮力
および冠動脈流の減少からなる。ＬＴＣ，およびＬ Ｔ
Ｄ ４の心臓作用は、特定のロイコトリエン拮抗剤に
より拮抗されることが明らかにされており、したがって
、心筋抑制および心臓アナフィラキシ−の分野における
ロイコトリエン拮抗剤の有用性が示唆されている［パー
ク、ジエイ・エイら、ジャーナル・オブ・７アーマコロ
ジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティッ
クス（Ｂｕｒｋｅ、 Ｊ 、Ａ、 ｅｔａｌ、、Ｊ 、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） 、 ２２上、ｌ
、２３５〜２４１（ｉ ９８２）参照］。 ＬＴＣ，およびＬＴＤ、は、エンドトキシンショックの
ラットの体液中にて測定されるが、それらは血液から胆
汁中に迅速に除去される。すなわち、ロイコトリエンは
、虚血およびショック時に形成される。ロイコトリエン
生合成の特異的抑制剤は、ロイコトリエン濃度を減少さ
せ、したがって、外傷性ショック、エンドトキシンショ
ックおよび急性心筋虚血の症状発現を減少させる。ロイ
コトリエン受容体拮抗剤もまＩ；、エンドトキシンショ
ックの症状発現を減少させ、かつ、梗塞の拡張を減少さ
せることが明らかにされている。ペプチドロイコトリエ
ンの投与が、有意な虚血またはショックを引き起こすこ
とが明らかにされている［レファ一、エイ・エム、バイ
オケミカル・７アーマコロジー（Ｌａｆｅｒ、Ａ、Ｍ−
１Ｂｉｏｃｈｅｍｊｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
）。 主５，２，１２３〜１２７ （Ｉ９８６）参照】。 したがって、ロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる
利用分野は、心筋虚血、急性心筋梗塞、虚血性心筋の救
助、アンギナ、心臓不整脈、ショックおよびアテローム
性動脈硬化症の治療にあるとすることができる。 ロイコトリエン拮抗剤はまた、腎虚血または腎不全の分
野において用いることができる。パッドら（Ｂａｄｒ
ｅｔ ａｌ、）は、ＬＴＣ，が平均動脈圧の有意な上昇
ならびに心臓出力および腎臓血流の減少を引き起こし、
かかる作用が、特定のロイコトリエン拮抗剤によって除
去しうろことを明らかにしｔ；［パッド、ケイ・アール
ら、サーキュレーシコン・リサーチ（Ｂａｄｒ、に、Ｒ
、ｅＬ ａｌ、、Ｃ１ｒｃｕ−Ｉａｔｉｏｎ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ） 、 ５土、５，４９２〜４９９（Ｉ９８４
）参照］。ロイコトリエンはまた、エンドトキシン誘発
の腎不全において役割を有することが明らかにされてお
り、ロイコトリエンの作用はこの腎臓損傷実験において
選択的に拮抗された〔パッド、ケイ・エフら（Ｂａｄｒ
、に、Ｆ 、、ｅｔ ａｌ−１キドニー・インターナシ
ョナル（Ｋ １ｄｎｅｙ Ｉ ｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎ
ａｌ）、 ３０．４７４〜４８０ （Ｉ９８６）参照］
。ＬＴＤ、は、ロイコトリエン拮抗剤での治療によって
予防される局所腎糸球体収縮作用を発現することが示さ
れている［バッド、ケイ・エフら、キドニー・インター
ナショナル、２９．１．３２８（Ｉ９８６）参照１゜Ｌ
ＴＣ，が、培地中のラット腎糸球体メサンギウム細胞を
収縮させ、その結果、腎糸球体的反応を生じさせ、表面
領域の濾過作用を減じさせることが測定されている［ダ
ン２エム・ジエイら（Ｄｕｎｎ、 Ｍ、Ｊ 、 ｅｔ
ａｔ、）、キドニー・インターナショナル、２７，１，
２５６ （Ｉ９８５）参照１゜したがって、ロイコトリ
エン拮抗剤についてのもう１つの利用分野は、糸球体腎
炎の治療にあるとすることができる。 ロイコトリエンはまた、移植拒絶の分野においても適用
される。ロイコトリエン受容体拮抗剤の存在下、心臓お
よび腎臓の同種移植片生存の増加が、フェーダら（Ｆｏ
ｅｇｈ ｅｔ ａｌ、）によって報告されている〔７エ
ーグ、エム・エルら、アトパンセス・イン・グロスタグ
ランジン、トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・
リサーチ（Ｆｏｅｇｈ、 Ｍ。 Ｌ 、 ａｔ ａｌ、、 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐ
ｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎ。 Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎａ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ） 。 １３．２０９〜２１７（Ｉ９８５）参照］。ラット腎臓
同種移植片の拒絶が、ＬＴＣ，量の増加を引き起こすこ
とが示されている［コックマン、ティ・エムら（Ｃｏｆ
ｆｍａｎ、 Ｔ、Ｍ、 ａｔ ａｌ、）、キドニー・イ
ンターナショナル、２９．１．３３２ （Ｉ９８６）参
照］。 ロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる利用分野は、
組織外傷、火傷または骨折の治療にあるとすることがで
きる。システイニルロイコトリエンの産生における存意
な増加が、組織浮腫ならびに循環および呼吸機能不全を
誘発するのに充分な物理的または熱的外傷後に認められ
た［インツリンガー、シーら、サイエンス（Ｄ ｅｎｚ
ｌ ｉｎｇｅｒ、 Ｃ、ｅｔａｔ、、５ｃｉｅｎｃｅ）
、 ３．３０ 、３３０〜３３２ （Ｉ９８５）参照］
。 ロイコトリエンはまた、急性炎症反応において役割を有
することが示されている。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、は血
管口径および透過性に対して強力な作用を有し、ＬＴＢ
４は内皮への白血球の付着を増加させる。小動脈の収縮
、血奨漏洩および白血球付着は急性炎症反応における初
期の事象に酷似している［ダーレン、ニス・イーら（Ｄ
ａｈｌｅｎ。 Ｓ、Ｅ、ｓＬ ａｌ、）、ブロシーデインダス・オブ・
ナショナノいアカデミ−・オブ・サイエンス）ＵＳＡ、
７８．６．３８８７〜３８９１（Ｉ９８１）参照〕。 ロイコトリエンおよび他の肥満細胞依存性化合物による
局所ホメオスタシスおよび炎症における介在もまた、ル
イスら（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ、）によって研究され
た〔ルイス、アール・エイら、ネイチャー （Ｌｅｗｉ
ｓ、 Ｒ，Ａ、 ａｔ ａｈ、Ｎａｔｕｒｅ）、 ２
９３ 。 １０３〜１０８ （Ｉ９８１）参照］。したがって、ロ
イコトリエン拮抗剤は、リウマチ様関節炎および痛風を
包含する炎症疾患の治療において用いることができる。 システイニルロイコトリエンはまた腸肝循環を受けるこ
とが明らかにされ、したがって、炎症性肝疾患の分野に
おいて適用される［デンズリンガ、シーら、プロスタグ
ランジンズ・ロイコトリエンズ・アンド・メディスン（
Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、 Ｃ。 ｅｔ ａｌ、、Ｆ’ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅ
ｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ）、
２１．３２１〜３２２ （Ｉ９８６）参照］。ロイコト
リエンはまた、炎症性腸疾患における炎症の重要な伝達
物質とすることができる［ペスカー、ビー・エムら、エ
ージエンツ・アンド・アク：ンヨンズ（Ｐａｓｋａｒ、
Ｂ、Ｍ、 ｅｔ ａｌ、、Ａｇｅｎｔｓａｎｄ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ）、 １８．３８１〜３８３ （Ｉ９８６）
参照］。したがって、ロイコトリエン拮抗剤は、炎症性
肝および腸疾患の治療において用いることができる。 ロイコトリエンはヒト単球によるＩＬ〜１生産を調整す
ることが示されている［ローラープレスチンスキー、エ
ムら、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｒｏｌａ−Ｐ
ｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ、 Ｍ、 ｅｔ ａｌ、、Ｊ
、ｏｆＩｍｍｕｎ、）＋上３５，６．３９５８〜３９６
１（Ｉ９８５）参照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤
が炎症および免疫反応における半球のＩＬ−１媒介機能
において役割を果たしうろことを示唆している。 ＬＴＡ、は、発癌性腫瘍を誘発する因子であることが示
されており、急性免疫防御反応と発癌の間のリンクであ
ると考えられる。したがって多分、ロイコトリエン拮抗
剤は、ある型の発癌性腫瘍の治療において有用性を有し
ているかもしれない［ウィシュニュースキー、シイ・シ
イら、アンチカンサー・リサーチ（Ｗｉｓｃｈｎｅｗｓ
ｋｙ、 Ｇ、Ｇ、 ｅｔ ａｔ、、Ａｎｔｉｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ、）、 ５．６．６３９ （Ｉ９８５）参照
］。 ロイコトリエンは、胃細胞破壊および胃潰瘍に関与して
いる。強力な血管収縮および血流静止による胃腸粘膜の
損傷は、ＬＴＣ，濃度の増加と相関関係にある。ロイコ
トリエン作用の機能を拮抗することは、粘膜損傷の治療
における別の治療方法を示しているかもしれない［ドレ
イリング、ケイ・ダブリューら、プリティッシュ・ジャ
ーナル・オン・ファーマコロジ−（Ｄｒｅｙｌｉｎｇ、
Ｋ、Ｗ、 ａｔａｌ、、Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｊ 、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、 ８８ 、２３６頁（Ｉ９８
６）、およびペスカー、ビイ・エムら（Ｐｅｓｋａｒ、
Ｂ、Ｍ、 ｅＬ ａｌ、）、プロスタグランジンズ、
１よ、２，２８３〜２９３ （Ｉ９８６）参照〕。ロイ
コトリエン拮抗剤は、ラットにおけるストレス誘発胃潰
瘍に拮抗して保護することが示されている〔オグレ、シ
ー・ダブリューら、アイ・アール・シー・ニス・メディ
カル・サイエンス（Ｏｇｌｅ。 Ｃ、Ｗ、 ｅｔ ａｌ、、Ｉ ＲＣＳ Ｍｅｄ、Ｓｃｉ
、）、 １４ 。 １１４〜１１５（Ｉ９８６）参照］。 ロイコトリエンが伝達物質として適用されるため、ロイ
コトリエン拮抗剤が有用性を有しうる他の分野として、
早産防止［クレイトン、クレイ・ケイら、ズロシーデイ
ンダス・オン・ザ・ビイ・ビー・ニス（Ｃ１ａｙｔｏｎ
、 Ｊ 、に、 ｅｔ ａｌ、、Ｐ ｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓｏｒ ｔｈｅ ＢＰＳ） 、 ５７３頁、１９８４
年１２月１７〜１９日参照］ ； 片頭痛の治療［ガツ
ザニガ、ビイ・ビイら、アブストラクツ・インターナシ
ョナル・コンファレンス・オン・プロスタグランジンズ
・アンド・リレイテツド・コンパウンド（Ｇａｚｚａｎ
ｉｇａ、 Ｐ 、Ｐ 、 ｅｔ ａｔ、、Ａ ｂｓｔ
ｒａｃｔｓＩ ｎｔ’ ＩＣｏｏｆ、 ｏｎ Ｐｒｏｓ
ｔａｇＩａｎｄ５ｎｓ ａｎｄ ＲｅｌａｔｅｄＣｏｍ
ｐ、）、、 ｌ ２１ 、フローレンス、イタリア、（
Ｉ９８６年６月）参照］ ；および胆石の治療［ビーテ
イ。 ジエイ・イーら、アメリカン・ジャーナル・オン・サー
ジエリ（（Ｄｏｔｙ、 Ｊ 、Ｅ 、 ａｔ ａｌ、、
Ａｍｅｒ−Ｊ 。 ｏｆ Ｓ ｕｒｇｅｒｙ） 、土工５．５４〜６１ （
Ｉ９８３）およびマロム、ゼットら、アメリカン・レビ
ュー・オン・レスビレイトリー・デイシーズ（Ｍａｒｏ
ｍ、 Ｚ。 ａｔ ａｌ、、Ａｍｅｒ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉ
ｓ、）、 １２６ 。 ４４９〜４５１（Ｉ９８２）参照］が挙げられる。 終末器官、例えば、気道平滑筋にて、ＬＴＣ４、ＬＴＤ
、およびＬ Ｔ Ｅ ４または他の薬理学的に活性な伝
達物質の作用を拮抗することによって、本発明の化合物
および医薬組成物は、ロイコトリエンがキーファクター
であるヒトまたは動物を包含する患者における疾患の治
療において有用である。 発明の要約 本発明は、式（■）： ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、ｌまたは２、Ｒは
−（ＣＨ、）、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｓ−ＧＯ，Ｒ，
、−（ＣＨｚ）、ＣＯＮ ＨＳ Ｏ！Ｒ３、Ｒ１はアル
キル、アリールまたは置換アリール、Ｒ１はＯＨまたは
Ｇｌｙ１Ｒ６はＯＨ，炭素数１〜６のアルコキシまたは
ＮＨ３０，Ｒ，、Ｒ，は水素、ＣＦ、、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ＯＨ，ＮＯ！またはＮＨ！から選択され
る基、ｍは０〜６、Ｙは−（ＣＨ）、（ＣＨ２）、Ｃ０
ＮＨ３０２Ｒ３、Ａは水素、ＯＨ１炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、ｏＡｃまたはフッ素
、ｎは０またはｌ、 ｐは０または１、Ｒ１またはＲ２
の一方は炭素数８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２の
アルコキシ、フェニル−アルキル（アルキルの炭素＆４
〜１０）またはフェニル−アルコキシ（アルコキシの炭
素数４〜１０）および他方は水素、臭素、塩素、ＣＨ，
、ＣＦ、、ＯＨ，Ｎｏ、または炭素数１〜４のアルコキ
シを意味する；ただし、Ｃ０ＮＨ３０，Ｒ３基がＲまた
はＹの位置の１つ以上に存在しなければならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。 本発明はさらに、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体ま
たは希釈剤とからなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩と、ヒスタミンＨ１〜受容体拮
抗剤と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる
抗原誘発呼吸性アナフィラキシ−を抑制する医薬組成物
に関する。 本発明はまた、前記のうち１つの化合物または医薬組成
物の非毒性有効量を患者に投与することからなる、治療
を必要とする患者においてロイコトリエンが要因である
疾患の治療方法に関する。 発明の詳細 な説明は、式（Ｉ）： ［式中、２は硫黄まｌ；は酸素、２が酸素である場合、
ｑは０．２が硫黄である場合、ｑは０．１まＩ： ハ２
、Ｒ１：１〜（ＣＨ，）、Ｃ０ＯＨ，−（ＣＨり、−Ｃ
○２Ｒ３、−（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ，、Ｒ１は
アルキル、アリールまたは置換アリール、Ｒ１はＯＨま
たはＧｔｙ、Ｒ，はＯＨ，炭素数１〜６のアルコキシま
たはＮＨ３０！Ｒ，、Ｒ，は水素、ＣＦ 、、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ％ＮＯ８またはＮＨ，から選
択される基、ｍは０〜６、Ｙは−（ＣＨ）、（ＣＨ２ル
Ｃ０ＮＨ３０，Ｒ，、Ａは水素、ＯＨ，炭素数１〜４の
アルキル、炭素ｔ１〜４のアルコキシ、ＯＡｃまたはフ
ッ素、ｎは０または１１ｐは０またはｌ、Ｒ，またはＲ
７の一方は炭素数８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２
のアルコキシ、フェニル−アルキル（アルキルの炭素数
４〜１０）またはフェニル−アルコキシ（アルコキシの
炭素数４〜１０）および他方は水素、臭素、塩素、ＣＨ
，、ＣＦ、、ＯＨ，Ｎｏ２または炭素数１〜４のアルコ
キシを意味する；ただし、Ｃ０ＮＨＳＯ！Ｒ，基がＲま
たはＹ（７）位置の１つ以上に存在しなければならない
１ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。 本発明の代表的な一連の化合物は、式（■）：ｃ式中、
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、ｍおよびＹは式（Ｉ）（７）記載と
同じ］ で示される化合物である。 式（ｆｆ）の化合物は、次の化合物により例示される： （Ｉ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスル
ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（フェ
ニルオクチル）フェニル］プロパン酸 本発明の第２の一連の化合物は、式（■）：［式中、Ａ
、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１、ｐおよびｎは式（Ｉ）の記載
と同じ］ で示される化合物である。 式（Ｉｆｆ）の化合物は、次の化合物により例示される
： （Ｉ）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フヱニル］］プロピオニル
ベンゼンスルホンアミド、および （２）Ｎ−［３−Ｃカルボキシエチルチオ）−３−［２
（８−フェニルオクチル）フェニル］１プロピオニルメ
タンスルホンアミド 酸基を有する本発明のこれらの化合物は、当該分野にお
いてよく知られた操作に従って、医薬上許容される塩基
との塩形成能を有する。例えば、かかる塩基は、アンモ
ニア、アルギニン、有機アミン、アルカリ土類塩基、ア
ルカリ金属塩基および遷移金属塩基のような有機および
無機塩基を包含する。カリウム、ナトリウム、アンモニ
ウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、ピペラジンお
よびエチレンジアミン塩が特に有益である。 式ＣＩ）の化合物のいくつかは、１．２またはそれ以上
の不斉中心を有する。このことは、各々のかかる化合物
についていくつかの立体異性体の可能性を伴う。本発明
はかかるすべての立体異性体、ラセミ体またはその混合
物を包含する。 Ｙ位にて結合したスルホンアミド基を有する式（Ｉ）の
化合物を得るには、アルキル−またはアリールスルホン
アミドを、Ｒ位にて末端エステル基を有し、かつＹ位に
て末端酸基を有する式（Ｉ）に類似するエステル化合物
と反応させ、つづいて所望により、存在するいずれのエ
ステルを加水分解し、いずれの保護基を除去してもよい
。 Ｒ位にて結合したスルホンアミド基を有する式（Ｉ）の
化合物を得るには、アルキル−またはアリールスルホン
アミドを、Ｙ位にて末端エステル基を有し、かつＲ位に
て末端酸基を有する式（Ｉ）に類似するエステル化合物
と反応させ、つづいて所望により、存在するいずれのエ
ステルを加水分解し、いずれの保護基を除去してもよい
。 ＹおよびＲ位の両方にて結合したスルホンアミド基を有
する式（Ｉ）の化合物を得るには、アルキル−まｊ；は
アリールスルホンアミドを、ＲおよびＹ位の両方にて末
端カルボン酸基を有するジカルボン酸化合物と反応させ
、つづいていずれの保護基を除去してもよい。 ｎおよびｐが０であり、従ってＹがＣＯ，ＨｌＧｏ、Ｒ
，またはＣＯＮ ＨＳ Ｏｉ Ｒｓである式（Ｉ）の化
合物は、適宜、式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ３およびＲ３は前記と同じ］で示されるアル
デヒド先駆体から製造する。 式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中、ヨウ化亜鉛の存
在下、低温にてシアン化トリメチルシリルと反応させ、
トリメチルシリル保護シアノヒドリンを形成させる。該
化合物を、メタノール中、塩化水素気体で処理し、メチ
ル２−ヒドロキシアセテート誘導体を得、それを塩化チ
オニルで２−クロロアセテートに変える。ついで、この
有用な中間体をメルカプト酸と反応させ、つづいて不活
性溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、
ジメチルアミノピリジンのような適当な触媒を用いて、
メタンスルホンアミドまたはベンゼンスルホンアミドの
ようなアルキル−またはアリールスルホンアミドと反応
させ、いずれの保護基も除去し、所望により、エステル
加水分解後に式（Ｉ）の生成物を得る。別法として、２
−クロロアセテート誘導体を２−クロロ酢酸誘導体に加
水分解し、ついでそれをメルカプト酸またはメルカプト
エステルと反応させ、七ノーまたはジカルボン酸誘導体
を得、ついでそれを前記のスルホンアミドと反応させ、
いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加水分
解後に式（Ｉ）の生成物を得てもよい。 ＹがＣＨｘ ＣＯＮ ＨＳ Ｏｚ Ｒｓ、ＣＨ，ＣＯ，
Ｈ。 ＣＨ（Ａ）ＣＯｚＨ，ＣＨ，ＣＯ，Ｒ３、ＣＨ（Ａ）−
ＣＯｘ ＲｓまたはＣＨ（Ａ）ＣＯＮ ＨＳ Ｏ□Ｒ３
、Ａが水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜
４のアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
の適当なアルデヒドおよびエステル化したブロモアセテ
ート、都合よくはブロモ酢酸ｔ−ブチルを、不活性溶媒
中、低温にてジエチルアルミニウムクロリド、亜鉛末お
よび触媒量の臭化第一銅の混合物と反応させ、エステル
化した３−ヒドロキシプロパノエート誘導体を得、それ
を、トリフルオロ酢酸中、メルカプト酸またはメルカプ
トエステルと直接反応させることにより製造する。得ら
れた中間体化合物を、前記のアルキルまたはアリールス
ルホンアミドと反応させ、いずれの保護基も除去し、所
望により、エステル加水分解後に所望の生成物を得る。 別法として、テトラヒドロフラン中、ホウ酸トリメチル
および亜鉛の混合物を用いて、３−ヒドロキシプロパノ
エート誘導体を製造してもよい。別法として、式（ＩＶ
）のアルデヒドを、不活性溶媒中、低温にて、エステル
化した酢酸、都合よくはｔ−ブチルアセテートまたはメ
チルアセテートのリチウム塩と反応させ、エステル化し
た３−ヒドロキシプロパノエート誘導体を得ることがで
きる。アルデヒド（ＩＶ）との前記反応においてエステ
ル化した２−プロモズロバノエートを用いる。： トｉ
、： Ｊ：す、ＹがＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯｚＨである式Ｃ
Ｉ）に類似する化合物が得られる。該化合物を前記のス
ルホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去
した後に式（Ｉ）の生成物を得る。 ｑが１または２である式（Ｉ）の化合物を製造するには
、適当なチオ生成物を、適宜、過ヨウ素酸ナトリウムま
たはｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、スルホキシドまた
はスルホン生成物を得る。 また、ＹがＣＨ（Ａ）ＣＯ，Ｈ％ＣＨ（Ａ）Ｃｏ、Ｒ。 またはＣＨ（Ａ）ＣＯＮＨ５Ｏ，Ｒ，、Ａが水素、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
フッ素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ１１１はｔ−
ブチルまたはメチルのような標準的なエステル保護基、
およびＲ１１は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシまたはフッ素を意味する〕 で示されるプロペノエート先駆体から製造する。 式（Ｖ）の化合物を、ナトリウムメトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシドおよびメルカプト酸またはメル
カプトエステルの混合物と反応させ、所望により、エス
テル保護基を除去した後、中間体を得、それを前記のス
ルホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去
し、所望により、エステル加水分解後に式（Ｉ）の生成
物を得る。 式（ｖ）のプロペノエート先駆体は、アルキル（トリフ
ェニルホスホルアニリデン）アセテートとの反応のよう
な一般的操作により、または前記のようにアルデヒドを
３−ヒドロキシプロビオネート誘導体に変換し、つづい
て脱離反応により二重結合を形成させることによって、
対応する式（ＩＶ）のアルデヒドから製造する。また、
該プロペノエート先駆体は、トリエチルアミンとの反応
により３−メタンスルホニルオキシプロピオネート誘導
体から得られる。 ＹがＣＨ（ＯＨＸＣＨ＊）、ＣＯ□Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−
（ＣＨ１）ｐ ＣＯｚ ＲｓまたはＣＨ（ＯＨＸＣＨｚ
）−ＣＯＮ ＨＳ Ｏｔ Ｒ３テある式（Ｉ）（７）化
合物は、式（■）： ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは前記と同じ、Ｒ１１はメ
チルまたはエチルのような低級アルキルを意味する］ で示されるエポキシド先駆体から製造する。 式（ＶＩ）の化合物を、溶媒、有利にはメタノール中、
トリエチルアミンおよび選択された置換チオールと反応
させ、所望により、エステル保護基を除去した後、化合
物を得、それを前記のスルホンアミド化合物と反応させ
、いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加水
分解後に式（Ｉ）の生成物を得る。 ｐが０である式（ＶＩ）のエポキシド先駆体は、式（Ｉ
Ｖ）のアルデヒドを低級アルキルクロロアセテートおよ
びナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シドど反応させることにより製造すＹがＣＨ（ＯＨＸＣ
Ｈり、Ｃ０ＯＨ。 ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨｚ ） −ＣＯＮ ＨＳ Ｏｚ Ｒ
ｓまたはＣＨ（○ＨＸＣＨｘ）−ＣＯｚＲｓである式（
Ｉ）の化合物はまた、式（■）： ［式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、炭素数１
〜６のアルキル、およびｇは２を意味する１で示される
エステルから製造することができる。 式（■）の化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム
と反応させ、つづいて置換臭化ベンジルと反応させて中
間体を得、それを前記のスルホンアミド化合物と反応さ
せ、いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加
水分解後に式（Ｉ）の生成物を得る。 式（ＩＶ）のアルデヒドは公知であるか、または以下に
記載の一般操作を用いて容易に製造することができる。 Ｒ１が、例えば、８〜１３個の炭素原子を有するアルキ
ル基である式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒド先駆体
は、適当な２−アルフキジフェニル４．４−ジメチルオ
キサゾリンから嘱造する［メイヤースら、ジャーナル・
オン・オーガニック・ケミストリーぐＭａｙｅｒｓ ａ
ｔ ａｌ、、Ｊ 、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）。 ４３．１３７２ （Ｉ９７８）参照〕。 Ｒ１が、例えば、７〜１２個の炭素原子を有するアルコ
キシ基である式（Ｉ）の化合物のアルデヒド先駆体は、
適当な２−ヒドロキシベンズアルデヒドを対応するアル
キル化剤でＯ−アルキル化することにより製造する。 式（Ｉ）の化合物を製造するのに必要なヘテロアリール
メルカプタン先駆体は公知化合物であり、標準的な化学
反応を用いて適宜製造される。これら先駆体のメルカプ
ト誘導体は公知方法に従って製造される。これらのメル
カプタンを前記のように反応させ、式（Ｉ）の化合物を
得る。 さらに以下の実施例において記載されているように、開
示されている一般方法の適当な変形を用いて、式（Ｉ）
で定義されている種々の化合物を得る。 公知キラリティーの式（Ｉ）の化合物は、ジエステルを
強塩基と反応させてチオールを得、ついでそれをアルキ
ル化剤またはマイクル・アクセプター （Ｍｊｃｈａｅ
ｌ ａｃｃｅｐｔｏｒ）と反応させて中間体を得、つい
でそれを前記のスルホンアミド化合物と反応させ、いず
れの保護基も除去し、所望により、エステル加水分解後
に式（Ｉ）の化合物を得る。 好適なジエステルは、式（■） ［式中、ｄは２．ＸはＯＨ，エステル基に隣接するＲ３
またはＲ，の一方は水素であり、他方は水素または炭素
数１〜４のアルキル、およびＲ＋１Ｒｚおよびｐは式（
Ｉ）の記載と同じ、ＲＩ！およびＲ１゜は独立して炭素
数１〜６のアルキルから選択される基を意味する１ で示される。好適な強塩基は、ナトリウムメトキシド、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミドまたは他の化合物を包含する。該反応は
、テトラヒドロ７ラン、ジメチルスルホキシドまたはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒
中、室温および常圧（ａｍｂｉｅｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ）にて行なう。得られた公知キラリティーの中間体チ
オールは、式（ＩＩ）ニルキル化剤は臭化アルキルまた
はヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキルを包含す
る。式（Ｄの化合物を製造するに、ハロゲン化ベンジル
が特に好適である。該反応は、非プロトン性溶媒中、室
温および常圧にて行なう。好適なマイクル・アクセプタ
ーは、求核性付加を受ける化合物を包含する。例えば、
二重または三重結合で共役されたカルボニル、カルボア
ルコキシまたはシアノ基を有する化合物が挙げられる。 次式： ［式中、Ｒ，、Ｒ１、Ｒｌｍ、Ｘおよびｐは式（■）の
記載と同じ］ で示される。 式（Ｉりのチオールを、アルキル化剤またはマイクル・
アクセプターと反応させて化合物を得、それを前記のア
ルキルまたはアリールスルホンアミドと反応させ、式（
Ｉ）の化合物を得る。好適なア
）は、抗原攻撃に際し、主として肥満細胞および好塩基
球から放出される高気管支収縮能を有する物質であるこ
とが明らかにされている。５ＲＳ−Ａはヒト喘息におけ
る主たる伝達物質として報告されてきた。肺組織にお（
プるその顕著な効果に加えて、５Ｒ５−Ａはまた、皮膚
において浸透性変性をもたらし、急性皮膚アレルギー反
応に関与しているかもしれない。さらに、５Ｒ３−Ａは
心室収縮の抑制およびヒスタミンの心血管作用の増強に
効果的であることが示されている。 天然のロイコトリエンの発見およびその５Ｒ５−Ａとの
関係が、５Ｒ５−Ａおよび他のアラキトネート代謝産物
についての興味を増大させている。 マウス、ラット、モルモットおよびヒトに由来する５Ｒ
５−Ａはすべて、次に示されている構造式であるロイコ
トリエン−Ｃ，（ＬＴＣ４） 、ロイコトリエン−Ｄ４
（ＬＴＤ＆）およびロイコトリエン−Ｅ４（ＬＴＥ、
）の混合物として特徴付けられる。 ＬＴＥ４ Ｒ” ＝ Ｃｙｓ ロイコトリエンはりボキシゲナーゼ経路を介するアラキ
ドン酸代謝から形成される一連のエイコサノイドである
。これらの脂質誘導体は、ＬＴＡ。 に起源を有し、２つの型：（Ｉ）スルフィド−ペプチド
側鎖を有するもの（ＬＴＣ，、Ｌ Ｔ Ｄ ４およびＬ
Ｔ Ｅ ４ ）および（２）非ペプチド性のもの（Ｌ
ＴＥ４）を有している。ロイコトリエンは、種々の炎症
および虚血性疾患の病原論に大いに関与する可能性を有
している一群の天然物質からなる。ロイコトリエンの病
理生理学的役割が最近の活発な研究の焦点となっている
。 レフト、エイ−４ム（Ｌｅｆｔ、 ｋ、Ｍ−）、’イ
オケミカル・７アーマコロジー（Ｂ １ｏｃｈｅ＋ｎｉ
ｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ） 、 ３５．２．１
２３〜ｌ ２７ （Ｉ９８６）に要約されているように
、ペプチドおよび非ペプチドロイコトリエンは共に微少
循環作用を発揮し、大部分の型の血管床において毛虫管
内皮膜を介する液体の漏洩を促進する。ＬＴＢ、は強力
な走化性作用を有し、運動清掃細胞の内皮膜への漸増お
よび付着に関与している。ＬＴＣ，、ＬＴＤ、およびＬ
ＴＥ、は種々の型の筋肉を刺激する。ＬＴＣ，およびＬ
ＴＤ、は強力な気管支収縮剤および血管平滑筋の効果的
な興奮剤である。この血管収縮剤効果は、肺、冠、脳、
腎およに腸間膜血管系で生じることが示されている。 ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。 ロイコトリエンはヒトにおける強力な気管支収縮剤であ
ることが知られている。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、が強力
かつ選択的な末梢気道作用剤であり、ヒスタミンよりも
より活性であることが示されている。［ドラゼン、ジェ
イ・エムら（Ｄ ｒａｚｅｎ 。 Ｊ 、Ｍ、 ｅｔ、ａｌ、） 、プロシーデインダス・
オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス（
Ｐｒｏｃ。 Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、） ＵＳＡ、 ７７．
７ 、４３５４〜４３５８ （Ｉ９８０）］。ＬＴＣ，
およびＬＴＤ、は、 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒト気
道からの粘液の放出を増加させることが証明されている
［マロム、ゼットら、アメリカン・レビュー・オブ・レ
スビレイトリー拳デイシーズ（Ｍａｒａｍ、Ｚ ｅｔ
ａｌ、、Ａｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉｓ、）、
１２６ 、 ４４９〜４５１（Ｉ９８２）参照］。本
発明のロイコトリエン拮抗剤は、アレルギー性または非
アレルギー性気管支喘息または肺アナフィラキシ−の治
療に有用である。 嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気管支拡張症の患者
の痰中において、病理生理学的効果を有しうるような濃
度でのロイコトリエンの存在が、ザクレツキーら（Ｚａ
ｋｒｚｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ、）により示されている
［ザクレツキー、ジェイ・ティーら、プロスタグランジ
ンズ（Ｚ ａｋｒｚｅｗｓｋｉ 、 Ｊ 、 Ｔ 、ｅ
ｔ ａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、 ２８
．５．６４１（Ｉ９８４）参照１゜これらの疾患の治療
がロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる利用可能性
を構成する。 ロイコトリエンは、特異抗原でｉｎ ｖｉｖｏ攻撃を受
けたアレルギー患者の鼻分泌物中において同定されてい
る。ロイコトリエンの放出は、典型的アレルギー徴候お
よび症候と相関関係にある［クレチコス、ビー・ニスら
、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン（Ｃｒｅｔｉｃｏｓ、Ｐ、Ｓ 、 ｅＬａｌ、、Ｎｅ
ｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ 、ｏｆ Ｍｅｄ、）、 ３上
立、２５．１６２６〜１６２９ （Ｉ９８４）参照］。 これは、アレルギー性鼻炎がロイコトリエン拮抗剤のも
う一つ別の利用分野であることを示唆している。 成人呼吸困難症候群の動物実験におけるロイコトリエン
の役割ならびに個々のロイコトリエン拮抗剤の特異性お
よび選択性が、スナツパ−ら（Ｓ ｎａｐｐｅｒ ｅｔ
ａｌ、）によって研究された［スナツバ−、ジェイ・
アールら、アブストラクツ・オブ・インターナショナル
命コンファレンス争オン・グロスタグランジンズ・アン
ド・リレイテイツド・コンパウンダ（Ｓｎａｐｐｅｒ、
Ｊ 、Ｒ、ｅｔ ａｌ、、Ａｂｓｔｒａｃｔｓｏｆ
Ｉ ｎｔ’ｌ Ｃｏｎｆ、 ｏｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ ａｎｄＲｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐ、）、
フローレンス、イタリア、４９５頁（Ｉ９８６年６月）
参照］。高濃度のＬＴＤ、が、成人呼吸困難症候群の患
者の肺浮腫液中にて明らかにされた［マタイ、エムら、
ジャーナル・オブ・クリニカル・イムノロシ５−（Ｍａ
ｔｔｈａｙ、Ｍ、 ａｔ ａｌ、、Ｊ 、 ＣＩｉｎ、
Ｉ ｍｍｕｎｏｌ、）＋土、４７９〜４８３（Ｉ９８
１）参照Ｊ、心肺バイパス後の肺浮腫患者の浮腫液中に
おいて、著しく高いロイコトリエン濃度が示された［ス
ウェードロウ、ビイ・エンら、アネステシア・アンド・
アナルゲシア（Ｓ ｖｅｒｄｌｏｗ、 Ｂ 、 Ｎ 、
ｅｔ ａｌ 、、Ａｎｅｓｔｈ。 Ａｎａｌｇ−）、 ６５．３０６〜３０８ （Ｉ９８６
）参照］。ＬＴＣおよびＬＴＤはまた、直接全身性動脈
低血圧作用を有し、血管収縮を引き起こし、血管透過性
を増加させることが示されている［ドラインら、前掲参
照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤がまた、成人呼吸
困難症候群、肺浮腫および高血圧の分野においても有用
でありうることを示唆している。 ロイコトリエンはまた、眼、皮膚、心臓血管、腎、外傷
、炎症、癌および他の分野における種々の非肺疾患に直
接または間接的に関与している。 さらには、ロイコトリエンのアレルギー性反応の媒介物
質としての証拠が、結膜刺激テスト後の被験者の涙中な
らびにアレルギー皮膚病および結膜粘膜のアレルゲン攻
撃後の皮膚水痘液中でのロイコトリエンの同定によって
得られた［ビスガード、エイチら、アレルギー（Ｂｉｓ
ｇａａｒｄ、 Ｈ，ａｔａｌ、、ＡＩｌｅｒｇｙ） 、
旦、４１７〜４２３ （Ｉ９８５）参照］。ロイコトリ
エン免疫反応性がまた、ブドウ膜炎の、またはでないヒ
ト患者の水性体液中においであることが明らかにされた
。ロイコトリエンの濃度は、これらの媒介物質が意味深
長な方法にて組織応答に関与している思われるほど十分
に高濃度であった［バーカー、ジエイ・エイラ、アーカ
イブス・オブ・オプタルモロジー（Ｐ ａｒｋｅｒ。 Ｊ 、Ａ、 ｅｔ ａｌ、、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌ） 、 ｌ Ｏ４＊７２２〜７２４ （Ｉ９８
６）参照］。乾鮮の皮膚にもまた、高濃度のロイコトリ
エンが存在することが示されている［７オードーハツチ
ンンン、ジャーナル・オプ・アレルギー・アンド・クリ
ニカル・イムノロジー（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏ
ｎ、 Ｊ、ＡＩｌｅｒｇｙＣｌｉｎ、Ｉｍ＋＋＋ｕｎ
ｏ１．） 、 ７土、４３７〜４４０ （Ｉ９８４）参
照］、ヒト皮膚における合成ロイコトリエンの皮肉注射
による局所作用が、ソーターら（Ｓｏｔｅｒ ａｔ ａ
ｌ、）によって測定された［ソーターら、ジェイ・タリ
ノ・インベスト・ダーマトール（Ｓｏｔｅｒ ａｔ ａ
ｌ、、Ｊ 、ＣＩｉｎ Ｉ ｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌ）。 ８０．１１５〜１１９（Ｉ９８３）参照］。浮腫形成お
よび好中球浸潤を伴う皮膚血管拡張が誘発された。ａイ
コトリエン合成抑制剤またはロイコトリエン拮抗剤はま
た、アレルギー結膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性皮膚
炎または乾Ｈのような眼または皮膚病の治療において用
いることができる。 ロイコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利用分野は、
心臓血管病の治療にある。ペプチドロイコトリエンは強
力な冠血管収縮剤であるので、それらは、不整脈、伝導
ブロックおよび心臓機能低下を包含する種々の心臓疾患
に関係している。合成ロイコトリエンは強力な心筋抑制
剤であることが明らかにされており、その作用は収縮力
および冠動脈流の減少からなる。ＬＴＣ，およびＬ Ｔ
Ｄ ４の心臓作用は、特定のロイコトリエン拮抗剤に
より拮抗されることが明らかにされており、したがって
、心筋抑制および心臓アナフィラキシ−の分野における
ロイコトリエン拮抗剤の有用性が示唆されている［パー
ク、ジエイ・エイら、ジャーナル・オブ・７アーマコロ
ジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティッ
クス（Ｂｕｒｋｅ、 Ｊ 、Ａ、 ｅｔａｌ、、Ｊ 、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） 、 ２２上、ｌ
、２３５〜２４１（ｉ ９８２）参照］。 ＬＴＣ，およびＬＴＤ、は、エンドトキシンショックの
ラットの体液中にて測定されるが、それらは血液から胆
汁中に迅速に除去される。すなわち、ロイコトリエンは
、虚血およびショック時に形成される。ロイコトリエン
生合成の特異的抑制剤は、ロイコトリエン濃度を減少さ
せ、したがって、外傷性ショック、エンドトキシンショ
ックおよび急性心筋虚血の症状発現を減少させる。ロイ
コトリエン受容体拮抗剤もまＩ；、エンドトキシンショ
ックの症状発現を減少させ、かつ、梗塞の拡張を減少さ
せることが明らかにされている。ペプチドロイコトリエ
ンの投与が、有意な虚血またはショックを引き起こすこ
とが明らかにされている［レファ一、エイ・エム、バイ
オケミカル・７アーマコロジー（Ｌａｆｅｒ、Ａ、Ｍ−
１Ｂｉｏｃｈｅｍｊｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
）。 主５，２，１２３〜１２７ （Ｉ９８６）参照】。 したがって、ロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる
利用分野は、心筋虚血、急性心筋梗塞、虚血性心筋の救
助、アンギナ、心臓不整脈、ショックおよびアテローム
性動脈硬化症の治療にあるとすることができる。 ロイコトリエン拮抗剤はまた、腎虚血または腎不全の分
野において用いることができる。パッドら（Ｂａｄｒ
ｅｔ ａｌ、）は、ＬＴＣ，が平均動脈圧の有意な上昇
ならびに心臓出力および腎臓血流の減少を引き起こし、
かかる作用が、特定のロイコトリエン拮抗剤によって除
去しうろことを明らかにしｔ；［パッド、ケイ・アール
ら、サーキュレーシコン・リサーチ（Ｂａｄｒ、に、Ｒ
、ｅＬ ａｌ、、Ｃ１ｒｃｕ−Ｉａｔｉｏｎ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ） 、 ５土、５，４９２〜４９９（Ｉ９８４
）参照］。ロイコトリエンはまた、エンドトキシン誘発
の腎不全において役割を有することが明らかにされてお
り、ロイコトリエンの作用はこの腎臓損傷実験において
選択的に拮抗された〔パッド、ケイ・エフら（Ｂａｄｒ
、に、Ｆ 、、ｅｔ ａｌ−１キドニー・インターナシ
ョナル（Ｋ １ｄｎｅｙ Ｉ ｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎ
ａｌ）、 ３０．４７４〜４８０ （Ｉ９８６）参照］
。ＬＴＤ、は、ロイコトリエン拮抗剤での治療によって
予防される局所腎糸球体収縮作用を発現することが示さ
れている［バッド、ケイ・エフら、キドニー・インター
ナショナル、２９．１．３２８（Ｉ９８６）参照１゜Ｌ
ＴＣ，が、培地中のラット腎糸球体メサンギウム細胞を
収縮させ、その結果、腎糸球体的反応を生じさせ、表面
領域の濾過作用を減じさせることが測定されている［ダ
ン２エム・ジエイら（Ｄｕｎｎ、 Ｍ、Ｊ 、 ｅｔ
ａｔ、）、キドニー・インターナショナル、２７，１，
２５６ （Ｉ９８５）参照１゜したがって、ロイコトリ
エン拮抗剤についてのもう１つの利用分野は、糸球体腎
炎の治療にあるとすることができる。 ロイコトリエンはまた、移植拒絶の分野においても適用
される。ロイコトリエン受容体拮抗剤の存在下、心臓お
よび腎臓の同種移植片生存の増加が、フェーダら（Ｆｏ
ｅｇｈ ｅｔ ａｌ、）によって報告されている〔７エ
ーグ、エム・エルら、アトパンセス・イン・グロスタグ
ランジン、トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・
リサーチ（Ｆｏｅｇｈ、 Ｍ。 Ｌ 、 ａｔ ａｌ、、 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐ
ｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎ。 Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｄ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎａ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ） 。 １３．２０９〜２１７（Ｉ９８５）参照］。ラット腎臓
同種移植片の拒絶が、ＬＴＣ，量の増加を引き起こすこ
とが示されている［コックマン、ティ・エムら（Ｃｏｆ
ｆｍａｎ、 Ｔ、Ｍ、 ａｔ ａｌ、）、キドニー・イ
ンターナショナル、２９．１．３３２ （Ｉ９８６）参
照］。 ロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる利用分野は、
組織外傷、火傷または骨折の治療にあるとすることがで
きる。システイニルロイコトリエンの産生における存意
な増加が、組織浮腫ならびに循環および呼吸機能不全を
誘発するのに充分な物理的または熱的外傷後に認められ
た［インツリンガー、シーら、サイエンス（Ｄ ｅｎｚ
ｌ ｉｎｇｅｒ、 Ｃ、ｅｔａｔ、、５ｃｉｅｎｃｅ）
、 ３．３０ 、３３０〜３３２ （Ｉ９８５）参照］
。 ロイコトリエンはまた、急性炎症反応において役割を有
することが示されている。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、は血
管口径および透過性に対して強力な作用を有し、ＬＴＢ
４は内皮への白血球の付着を増加させる。小動脈の収縮
、血奨漏洩および白血球付着は急性炎症反応における初
期の事象に酷似している［ダーレン、ニス・イーら（Ｄ
ａｈｌｅｎ。 Ｓ、Ｅ、ｓＬ ａｌ、）、ブロシーデインダス・オブ・
ナショナノいアカデミ−・オブ・サイエンス）ＵＳＡ、
７８．６．３８８７〜３８９１（Ｉ９８１）参照〕。 ロイコトリエンおよび他の肥満細胞依存性化合物による
局所ホメオスタシスおよび炎症における介在もまた、ル
イスら（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ、）によって研究され
た〔ルイス、アール・エイら、ネイチャー （Ｌｅｗｉ
ｓ、 Ｒ，Ａ、 ａｔ ａｈ、Ｎａｔｕｒｅ）、 ２
９３ 。 １０３〜１０８ （Ｉ９８１）参照］。したがって、ロ
イコトリエン拮抗剤は、リウマチ様関節炎および痛風を
包含する炎症疾患の治療において用いることができる。 システイニルロイコトリエンはまた腸肝循環を受けるこ
とが明らかにされ、したがって、炎症性肝疾患の分野に
おいて適用される［デンズリンガ、シーら、プロスタグ
ランジンズ・ロイコトリエンズ・アンド・メディスン（
Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、 Ｃ。 ｅｔ ａｌ、、Ｆ’ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅ
ｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ）、
２１．３２１〜３２２ （Ｉ９８６）参照］。ロイコト
リエンはまた、炎症性腸疾患における炎症の重要な伝達
物質とすることができる［ペスカー、ビー・エムら、エ
ージエンツ・アンド・アク：ンヨンズ（Ｐａｓｋａｒ、
Ｂ、Ｍ、 ｅｔ ａｌ、、Ａｇｅｎｔｓａｎｄ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ）、 １８．３８１〜３８３ （Ｉ９８６）
参照］。したがって、ロイコトリエン拮抗剤は、炎症性
肝および腸疾患の治療において用いることができる。 ロイコトリエンはヒト単球によるＩＬ〜１生産を調整す
ることが示されている［ローラープレスチンスキー、エ
ムら、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｒｏｌａ−Ｐ
ｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ、 Ｍ、 ｅｔ ａｌ、、Ｊ
、ｏｆＩｍｍｕｎ、）＋上３５，６．３９５８〜３９６
１（Ｉ９８５）参照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤
が炎症および免疫反応における半球のＩＬ−１媒介機能
において役割を果たしうろことを示唆している。 ＬＴＡ、は、発癌性腫瘍を誘発する因子であることが示
されており、急性免疫防御反応と発癌の間のリンクであ
ると考えられる。したがって多分、ロイコトリエン拮抗
剤は、ある型の発癌性腫瘍の治療において有用性を有し
ているかもしれない［ウィシュニュースキー、シイ・シ
イら、アンチカンサー・リサーチ（Ｗｉｓｃｈｎｅｗｓ
ｋｙ、 Ｇ、Ｇ、 ｅｔ ａｔ、、Ａｎｔｉｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ、）、 ５．６．６３９ （Ｉ９８５）参照
］。 ロイコトリエンは、胃細胞破壊および胃潰瘍に関与して
いる。強力な血管収縮および血流静止による胃腸粘膜の
損傷は、ＬＴＣ，濃度の増加と相関関係にある。ロイコ
トリエン作用の機能を拮抗することは、粘膜損傷の治療
における別の治療方法を示しているかもしれない［ドレ
イリング、ケイ・ダブリューら、プリティッシュ・ジャ
ーナル・オン・ファーマコロジ−（Ｄｒｅｙｌｉｎｇ、
Ｋ、Ｗ、 ａｔａｌ、、Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｊ 、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、 ８８ 、２３６頁（Ｉ９８
６）、およびペスカー、ビイ・エムら（Ｐｅｓｋａｒ、
Ｂ、Ｍ、 ｅＬ ａｌ、）、プロスタグランジンズ、
１よ、２，２８３〜２９３ （Ｉ９８６）参照〕。ロイ
コトリエン拮抗剤は、ラットにおけるストレス誘発胃潰
瘍に拮抗して保護することが示されている〔オグレ、シ
ー・ダブリューら、アイ・アール・シー・ニス・メディ
カル・サイエンス（Ｏｇｌｅ。 Ｃ、Ｗ、 ｅｔ ａｌ、、Ｉ ＲＣＳ Ｍｅｄ、Ｓｃｉ
、）、 １４ 。 １１４〜１１５（Ｉ９８６）参照］。 ロイコトリエンが伝達物質として適用されるため、ロイ
コトリエン拮抗剤が有用性を有しうる他の分野として、
早産防止［クレイトン、クレイ・ケイら、ズロシーデイ
ンダス・オン・ザ・ビイ・ビー・ニス（Ｃ１ａｙｔｏｎ
、 Ｊ 、に、 ｅｔ ａｌ、、Ｐ ｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓｏｒ ｔｈｅ ＢＰＳ） 、 ５７３頁、１９８４
年１２月１７〜１９日参照］ ； 片頭痛の治療［ガツ
ザニガ、ビイ・ビイら、アブストラクツ・インターナシ
ョナル・コンファレンス・オン・プロスタグランジンズ
・アンド・リレイテツド・コンパウンド（Ｇａｚｚａｎ
ｉｇａ、 Ｐ 、Ｐ 、 ｅｔ ａｔ、、Ａ ｂｓｔ
ｒａｃｔｓＩ ｎｔ’ ＩＣｏｏｆ、 ｏｎ Ｐｒｏｓ
ｔａｇＩａｎｄ５ｎｓ ａｎｄ ＲｅｌａｔｅｄＣｏｍ
ｐ、）、、 ｌ ２１ 、フローレンス、イタリア、（
Ｉ９８６年６月）参照］ ；および胆石の治療［ビーテ
イ。 ジエイ・イーら、アメリカン・ジャーナル・オン・サー
ジエリ（（Ｄｏｔｙ、 Ｊ 、Ｅ 、 ａｔ ａｌ、、
Ａｍｅｒ−Ｊ 。 ｏｆ Ｓ ｕｒｇｅｒｙ） 、土工５．５４〜６１ （
Ｉ９８３）およびマロム、ゼットら、アメリカン・レビ
ュー・オン・レスビレイトリー・デイシーズ（Ｍａｒｏ
ｍ、 Ｚ。 ａｔ ａｌ、、Ａｍｅｒ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉ
ｓ、）、 １２６ 。 ４４９〜４５１（Ｉ９８２）参照］が挙げられる。 終末器官、例えば、気道平滑筋にて、ＬＴＣ４、ＬＴＤ
、およびＬ Ｔ Ｅ ４または他の薬理学的に活性な伝
達物質の作用を拮抗することによって、本発明の化合物
および医薬組成物は、ロイコトリエンがキーファクター
であるヒトまたは動物を包含する患者における疾患の治
療において有用である。 発明の要約 本発明は、式（■）： ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、ｌまたは２、Ｒは
−（ＣＨ、）、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｓ−ＧＯ，Ｒ，
、−（ＣＨｚ）、ＣＯＮ ＨＳ Ｏ！Ｒ３、Ｒ１はアル
キル、アリールまたは置換アリール、Ｒ１はＯＨまたは
Ｇｌｙ１Ｒ６はＯＨ，炭素数１〜６のアルコキシまたは
ＮＨ３０，Ｒ，、Ｒ，は水素、ＣＦ、、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ＯＨ，ＮＯ！またはＮＨ！から選択され
る基、ｍは０〜６、Ｙは−（ＣＨ）、（ＣＨ２）、Ｃ０
ＮＨ３０２Ｒ３、Ａは水素、ＯＨ１炭素数１〜４のアル
キル、炭素数１〜４のアルコキシ、ｏＡｃまたはフッ素
、ｎは０またはｌ、 ｐは０または１、Ｒ１またはＲ２
の一方は炭素数８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２の
アルコキシ、フェニル−アルキル（アルキルの炭素＆４
〜１０）またはフェニル−アルコキシ（アルコキシの炭
素数４〜１０）および他方は水素、臭素、塩素、ＣＨ，
、ＣＦ、、ＯＨ，Ｎｏ、または炭素数１〜４のアルコキ
シを意味する；ただし、Ｃ０ＮＨ３０，Ｒ３基がＲまた
はＹの位置の１つ以上に存在しなければならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。 本発明はさらに、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体ま
たは希釈剤とからなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩と、ヒスタミンＨ１〜受容体拮
抗剤と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる
抗原誘発呼吸性アナフィラキシ−を抑制する医薬組成物
に関する。 本発明はまた、前記のうち１つの化合物または医薬組成
物の非毒性有効量を患者に投与することからなる、治療
を必要とする患者においてロイコトリエンが要因である
疾患の治療方法に関する。 発明の詳細 な説明は、式（Ｉ）： ［式中、２は硫黄まｌ；は酸素、２が酸素である場合、
ｑは０．２が硫黄である場合、ｑは０．１まＩ： ハ２
、Ｒ１：１〜（ＣＨ，）、Ｃ０ＯＨ，−（ＣＨり、−Ｃ
○２Ｒ３、−（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ，、Ｒ１は
アルキル、アリールまたは置換アリール、Ｒ１はＯＨま
たはＧｔｙ、Ｒ，はＯＨ，炭素数１〜６のアルコキシま
たはＮＨ３０！Ｒ，、Ｒ，は水素、ＣＦ 、、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ％ＮＯ８またはＮＨ，から選
択される基、ｍは０〜６、Ｙは−（ＣＨ）、（ＣＨ２ル
Ｃ０ＮＨ３０，Ｒ，、Ａは水素、ＯＨ，炭素数１〜４の
アルキル、炭素ｔ１〜４のアルコキシ、ＯＡｃまたはフ
ッ素、ｎは０または１１ｐは０またはｌ、Ｒ，またはＲ
７の一方は炭素数８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２
のアルコキシ、フェニル−アルキル（アルキルの炭素数
４〜１０）またはフェニル−アルコキシ（アルコキシの
炭素数４〜１０）および他方は水素、臭素、塩素、ＣＨ
，、ＣＦ、、ＯＨ，Ｎｏ２または炭素数１〜４のアルコ
キシを意味する；ただし、Ｃ０ＮＨＳＯ！Ｒ，基がＲま
たはＹ（７）位置の１つ以上に存在しなければならない
１ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。 本発明の代表的な一連の化合物は、式（■）：ｃ式中、
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、ｍおよびＹは式（Ｉ）（７）記載と
同じ］ で示される化合物である。 式（ｆｆ）の化合物は、次の化合物により例示される： （Ｉ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスル
ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（フェ
ニルオクチル）フェニル］プロパン酸 本発明の第２の一連の化合物は、式（■）：［式中、Ａ
、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ１、ｐおよびｎは式（Ｉ）の記載
と同じ］ で示される化合物である。 式（Ｉｆｆ）の化合物は、次の化合物により例示される
： （Ｉ）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フヱニル］］プロピオニル
ベンゼンスルホンアミド、および （２）Ｎ−［３−Ｃカルボキシエチルチオ）−３−［２
（８−フェニルオクチル）フェニル］１プロピオニルメ
タンスルホンアミド 酸基を有する本発明のこれらの化合物は、当該分野にお
いてよく知られた操作に従って、医薬上許容される塩基
との塩形成能を有する。例えば、かかる塩基は、アンモ
ニア、アルギニン、有機アミン、アルカリ土類塩基、ア
ルカリ金属塩基および遷移金属塩基のような有機および
無機塩基を包含する。カリウム、ナトリウム、アンモニ
ウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、ピペラジンお
よびエチレンジアミン塩が特に有益である。 式ＣＩ）の化合物のいくつかは、１．２またはそれ以上
の不斉中心を有する。このことは、各々のかかる化合物
についていくつかの立体異性体の可能性を伴う。本発明
はかかるすべての立体異性体、ラセミ体またはその混合
物を包含する。 Ｙ位にて結合したスルホンアミド基を有する式（Ｉ）の
化合物を得るには、アルキル−またはアリールスルホン
アミドを、Ｒ位にて末端エステル基を有し、かつＹ位に
て末端酸基を有する式（Ｉ）に類似するエステル化合物
と反応させ、つづいて所望により、存在するいずれのエ
ステルを加水分解し、いずれの保護基を除去してもよい
。 Ｒ位にて結合したスルホンアミド基を有する式（Ｉ）の
化合物を得るには、アルキル−またはアリールスルホン
アミドを、Ｙ位にて末端エステル基を有し、かつＲ位に
て末端酸基を有する式（Ｉ）に類似するエステル化合物
と反応させ、つづいて所望により、存在するいずれのエ
ステルを加水分解し、いずれの保護基を除去してもよい
。 ＹおよびＲ位の両方にて結合したスルホンアミド基を有
する式（Ｉ）の化合物を得るには、アルキル−まｊ；は
アリールスルホンアミドを、ＲおよびＹ位の両方にて末
端カルボン酸基を有するジカルボン酸化合物と反応させ
、つづいていずれの保護基を除去してもよい。 ｎおよびｐが０であり、従ってＹがＣＯ，ＨｌＧｏ、Ｒ
，またはＣＯＮ ＨＳ Ｏｉ Ｒｓである式（Ｉ）の化
合物は、適宜、式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ３およびＲ３は前記と同じ］で示されるアル
デヒド先駆体から製造する。 式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中、ヨウ化亜鉛の存
在下、低温にてシアン化トリメチルシリルと反応させ、
トリメチルシリル保護シアノヒドリンを形成させる。該
化合物を、メタノール中、塩化水素気体で処理し、メチ
ル２−ヒドロキシアセテート誘導体を得、それを塩化チ
オニルで２−クロロアセテートに変える。ついで、この
有用な中間体をメルカプト酸と反応させ、つづいて不活
性溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、
ジメチルアミノピリジンのような適当な触媒を用いて、
メタンスルホンアミドまたはベンゼンスルホンアミドの
ようなアルキル−またはアリールスルホンアミドと反応
させ、いずれの保護基も除去し、所望により、エステル
加水分解後に式（Ｉ）の生成物を得る。別法として、２
−クロロアセテート誘導体を２−クロロ酢酸誘導体に加
水分解し、ついでそれをメルカプト酸またはメルカプト
エステルと反応させ、七ノーまたはジカルボン酸誘導体
を得、ついでそれを前記のスルホンアミドと反応させ、
いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加水分
解後に式（Ｉ）の生成物を得てもよい。 ＹがＣＨｘ ＣＯＮ ＨＳ Ｏｚ Ｒｓ、ＣＨ，ＣＯ，
Ｈ。 ＣＨ（Ａ）ＣＯｚＨ，ＣＨ，ＣＯ，Ｒ３、ＣＨ（Ａ）−
ＣＯｘ ＲｓまたはＣＨ（Ａ）ＣＯＮ ＨＳ Ｏ□Ｒ３
、Ａが水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜
４のアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
の適当なアルデヒドおよびエステル化したブロモアセテ
ート、都合よくはブロモ酢酸ｔ−ブチルを、不活性溶媒
中、低温にてジエチルアルミニウムクロリド、亜鉛末お
よび触媒量の臭化第一銅の混合物と反応させ、エステル
化した３−ヒドロキシプロパノエート誘導体を得、それ
を、トリフルオロ酢酸中、メルカプト酸またはメルカプ
トエステルと直接反応させることにより製造する。得ら
れた中間体化合物を、前記のアルキルまたはアリールス
ルホンアミドと反応させ、いずれの保護基も除去し、所
望により、エステル加水分解後に所望の生成物を得る。 別法として、テトラヒドロフラン中、ホウ酸トリメチル
および亜鉛の混合物を用いて、３−ヒドロキシプロパノ
エート誘導体を製造してもよい。別法として、式（ＩＶ
）のアルデヒドを、不活性溶媒中、低温にて、エステル
化した酢酸、都合よくはｔ−ブチルアセテートまたはメ
チルアセテートのリチウム塩と反応させ、エステル化し
た３−ヒドロキシプロパノエート誘導体を得ることがで
きる。アルデヒド（ＩＶ）との前記反応においてエステ
ル化した２−プロモズロバノエートを用いる。： トｉ
、： Ｊ：す、ＹがＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯｚＨである式Ｃ
Ｉ）に類似する化合物が得られる。該化合物を前記のス
ルホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去
した後に式（Ｉ）の生成物を得る。 ｑが１または２である式（Ｉ）の化合物を製造するには
、適当なチオ生成物を、適宜、過ヨウ素酸ナトリウムま
たはｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、スルホキシドまた
はスルホン生成物を得る。 また、ＹがＣＨ（Ａ）ＣＯ，Ｈ％ＣＨ（Ａ）Ｃｏ、Ｒ。 またはＣＨ（Ａ）ＣＯＮＨ５Ｏ，Ｒ，、Ａが水素、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
フッ素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ１１１はｔ−
ブチルまたはメチルのような標準的なエステル保護基、
およびＲ１１は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシまたはフッ素を意味する〕 で示されるプロペノエート先駆体から製造する。 式（Ｖ）の化合物を、ナトリウムメトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシドおよびメルカプト酸またはメル
カプトエステルの混合物と反応させ、所望により、エス
テル保護基を除去した後、中間体を得、それを前記のス
ルホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去
し、所望により、エステル加水分解後に式（Ｉ）の生成
物を得る。 式（ｖ）のプロペノエート先駆体は、アルキル（トリフ
ェニルホスホルアニリデン）アセテートとの反応のよう
な一般的操作により、または前記のようにアルデヒドを
３−ヒドロキシプロビオネート誘導体に変換し、つづい
て脱離反応により二重結合を形成させることによって、
対応する式（ＩＶ）のアルデヒドから製造する。また、
該プロペノエート先駆体は、トリエチルアミンとの反応
により３−メタンスルホニルオキシプロピオネート誘導
体から得られる。 ＹがＣＨ（ＯＨＸＣＨ＊）、ＣＯ□Ｈ，ＣＨ（ＯＨ）−
（ＣＨ１）ｐ ＣＯｚ ＲｓまたはＣＨ（ＯＨＸＣＨｚ
）−ＣＯＮ ＨＳ Ｏｔ Ｒ３テある式（Ｉ）（７）化
合物は、式（■）： ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは前記と同じ、Ｒ１１はメ
チルまたはエチルのような低級アルキルを意味する］ で示されるエポキシド先駆体から製造する。 式（ＶＩ）の化合物を、溶媒、有利にはメタノール中、
トリエチルアミンおよび選択された置換チオールと反応
させ、所望により、エステル保護基を除去した後、化合
物を得、それを前記のスルホンアミド化合物と反応させ
、いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加水
分解後に式（Ｉ）の生成物を得る。 ｐが０である式（ＶＩ）のエポキシド先駆体は、式（Ｉ
Ｖ）のアルデヒドを低級アルキルクロロアセテートおよ
びナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキ
シドど反応させることにより製造すＹがＣＨ（ＯＨＸＣ
Ｈり、Ｃ０ＯＨ。 ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨｚ ） −ＣＯＮ ＨＳ Ｏｚ Ｒ
ｓまたはＣＨ（○ＨＸＣＨｘ）−ＣＯｚＲｓである式（
Ｉ）の化合物はまた、式（■）： ［式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なり、炭素数１
〜６のアルキル、およびｇは２を意味する１で示される
エステルから製造することができる。 式（■）の化合物を、不活性溶媒中、水素化ナトリウム
と反応させ、つづいて置換臭化ベンジルと反応させて中
間体を得、それを前記のスルホンアミド化合物と反応さ
せ、いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加
水分解後に式（Ｉ）の生成物を得る。 式（ＩＶ）のアルデヒドは公知であるか、または以下に
記載の一般操作を用いて容易に製造することができる。 Ｒ１が、例えば、８〜１３個の炭素原子を有するアルキ
ル基である式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒド先駆体
は、適当な２−アルフキジフェニル４．４−ジメチルオ
キサゾリンから嘱造する［メイヤースら、ジャーナル・
オン・オーガニック・ケミストリーぐＭａｙｅｒｓ ａ
ｔ ａｌ、、Ｊ 、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）。 ４３．１３７２ （Ｉ９７８）参照〕。 Ｒ１が、例えば、７〜１２個の炭素原子を有するアルコ
キシ基である式（Ｉ）の化合物のアルデヒド先駆体は、
適当な２−ヒドロキシベンズアルデヒドを対応するアル
キル化剤でＯ−アルキル化することにより製造する。 式（Ｉ）の化合物を製造するのに必要なヘテロアリール
メルカプタン先駆体は公知化合物であり、標準的な化学
反応を用いて適宜製造される。これら先駆体のメルカプ
ト誘導体は公知方法に従って製造される。これらのメル
カプタンを前記のように反応させ、式（Ｉ）の化合物を
得る。 さらに以下の実施例において記載されているように、開
示されている一般方法の適当な変形を用いて、式（Ｉ）
で定義されている種々の化合物を得る。 公知キラリティーの式（Ｉ）の化合物は、ジエステルを
強塩基と反応させてチオールを得、ついでそれをアルキ
ル化剤またはマイクル・アクセプター （Ｍｊｃｈａｅ
ｌ ａｃｃｅｐｔｏｒ）と反応させて中間体を得、つい
でそれを前記のスルホンアミド化合物と反応させ、いず
れの保護基も除去し、所望により、エステル加水分解後
に式（Ｉ）の化合物を得る。 好適なジエステルは、式（■） ［式中、ｄは２．ＸはＯＨ，エステル基に隣接するＲ３
またはＲ，の一方は水素であり、他方は水素または炭素
数１〜４のアルキル、およびＲ＋１Ｒｚおよびｐは式（
Ｉ）の記載と同じ、ＲＩ！およびＲ１゜は独立して炭素
数１〜６のアルキルから選択される基を意味する１ で示される。好適な強塩基は、ナトリウムメトキシド、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミドまたは他の化合物を包含する。該反応は
、テトラヒドロ７ラン、ジメチルスルホキシドまたはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒
中、室温および常圧（ａｍｂｉｅｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ）にて行なう。得られた公知キラリティーの中間体チ
オールは、式（ＩＩ）ニルキル化剤は臭化アルキルまた
はヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキルを包含す
る。式（Ｄの化合物を製造するに、ハロゲン化ベンジル
が特に好適である。該反応は、非プロトン性溶媒中、室
温および常圧にて行なう。好適なマイクル・アクセプタ
ーは、求核性付加を受ける化合物を包含する。例えば、
二重または三重結合で共役されたカルボニル、カルボア
ルコキシまたはシアノ基を有する化合物が挙げられる。 次式： ［式中、Ｒ，、Ｒ１、Ｒｌｍ、Ｘおよびｐは式（■）の
記載と同じ］ で示される。 式（Ｉりのチオールを、アルキル化剤またはマイクル・
アクセプターと反応させて化合物を得、それを前記のア
ルキルまたはアリールスルホンアミドと反応させ、式（
Ｉ）の化合物を得る。好適なア
【式中、Ｒ，、、Ｒ，、
およびＲ１は独立して水素または炭素数１〜６のアルキ
ルから選択される基、Ｒ１１およびＲ１７は独立して水
素、アリールまたは炭素数１〜６のアリールから選択さ
れる基を意味する】 で示されるカルボニル化合物またはアルキンが特に好適
である。該反応は、非プロトン性溶媒中、室温および常
圧にて行なう。 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏにおけるモルモットの気管組織のロイコトリエ
ン誘発収縮を抑制する該化合物の能力により測定する。 以下の方法を用いた： ｉｎ ｖｉＬｒｏ ：略大きさが断面幅２〜３ｍｍ、長
さ３．５ｃｍのモルモット（Ｆｉｃ体雄のアルピノ・ハ
ートレー（Ｈａｒｔｔｅｙ）系）の気管の螺旋状ストリ
ップを、ジャケット付きのｌ〇−組織浴における修飾ク
レブス緩衝液中に浸漬し、９５％０２１５％Ｃ０２で連
続して通気した。等張力を記録するため、該組織を、絹
縫合糸を介して応力変換トランスデユーサ−に連結した
。該組織を１時間平衡にし、メクロフエナミン酸（ｍｅ
ｃｌｏｆｅｎａｎ＋１ｃａｃｉｄ） （ＩμＭ）で１
５分間前処理し、固有のグロスタグランジン応答を除去
し、ついでさらに３０分間、試験化合物またはビヒクル
対照のいずれかにて前処理した。３つの組織に対するＬ
ＴＤ、の累積濃度−応答曲線は、ＬＴＤ、の浴濃度を連
続的に増加させることにより作成した。組織間の変動を
最小にするために、ＬＴＤ、により誘起された収縮を、
対照作用剤であるカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏ １
）（Ｉ０μＭ）に対して得られた最大応答のパーセント
として標準化した。 計算：試験化合物の存在または不存在の両方において、
３つのＬＴＤ、濃度一応答曲線の平均を対数グラフ用紙
上にプロットした。カルバコールにより誘起される３０
％収縮を誘起するのに必要なＬＴＩ）、の濃度を測定し
、ＥＣ！。とじて定義した。 試験化合物に対する一１ｏｇＫ、値を次式により決定し
た： ＥＣ，。（ビヒクルの存在） ２、に、−試験化合物の濃度／（Ｘ−１）本発明の化合
物は、ロイコトリエン、主としてロイコトリエンＤ、に
対して生理学的に重要な拮抗活性を有する。本発明の代
表化合物の拮抗活性を第１表において表にする。−１ｏ
ｇＫｍ値を前記プロトコルから算定した。化合物を１回
より多く試験した場合、ここに与えられている一１ｏｇ
Ｋ、値は平均データを示す。 第 ■ 表 ［式中、Ｒ２は水素、Ｒ１は８−フェニルオクチルを意
味する］ 化合物 Ｙ Ｒ−１ｏｇＫ。 ｌ ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ（ＣＨｔ）ｚｃＯＮＨｓＯ
ｚＰｈ＊ ７−４２ ＣＪＣＯＮＨＳＯｚＰｈ＊
（ＣＨｔ）ｚｃＯＯＨ６、５３ＣＨｚＣＯＮＨ５ＯｘＣ
Ｈｘ （ＣＨ２）ｚｃＯＯＨ６，４本Ｐｈは、各アカー
レンス（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）でのフェニルである。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、喘息
および他の過敏症の徴候のようなロイコトリエン作用の
抑制を発現するに充分な量の式（Ｉ）の化合物またはそ
のアルカリ金属塩のような医薬上許容される塩とからな
る。 医薬組成物を溶液または懸濁液形にて用いる場合、適当
な医薬担体または希釈剤の例として、水性系では水；非
水性系ではエタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、コーン油、綿実油、ビーナツツ油、ゴマ油、流動
パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系ではラ
クト一ス、カオリンおよびマンニトール；およびエアロ
ゾル系ではジクロロジフルオロメタン、クロロトリフル
オロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。 まＩ；、該医薬担体または希釈剤に加えて、添加成分が
本発明の組成物の治療作用に対して有害な影響を有さな
い場合には、本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、防
腐剤、潤滑剤、沈澱防止剤、粘度調節剤等のような他の
成分を含有してもよい。 該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口、経口、局所
的または吸入投与に依存する。 一般に、特に喘息の予防処置については、該組成物は、
吸入投与に適した形態である。すなわち、該組成物は、
通常の噴霧器を用いる投与用に、活性成分の水中懸濁液
または溶液からなる。また、該組成物は、従来の液体噴
射剤または圧縮ガス中、活性成分の懸濁液または溶液か
らなり、加圧エアロゾル容器から投与される。該組成物
はまた、粉末吸入装置からの投与用に、固体希釈剤で希
釈した固体活性成分からなっていてもよい。前記組成物
において、担体または希釈剤の量は変化するが、好まし
くは主要割合が活性成分の懸濁液または溶液である。希
釈剤が固体である場合、それは固体活性成分よりも少量
、同量または多量に存在してもよい。エアロゾル／鼻腔
内投与用には、成人の場合、１日当たり約５０ｍｇ〜２
ｍｇの投与量が好適である。 非経口投与用には、医薬組成物は、滅菌注射溶液または
水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。成人の場
合、約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が好適である。 局所投与用には、医薬組成物は、クリームまたは軟膏の
形態である。成人の場合、１日当たり約５００ｍｇの最
大投与量が好適である。 経口投与用には、医薬組成物は、錠剤形、カプセル形ま
たは他の適当な形態である。成人の場合、１日当たり約
２〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量が好適である。 通常、式（Ｉ）の化合物は、アレルギ一応答の徴候を抑
制するに十分な非毒性量からなる組成物にてヒトまｔ；
は動物患者に投与される。このようにして用いる場合、
該組成物の投与量は、各投与につき、活性成分１ｍ９〜
７００ｍｇの範囲から選択される。都合よくは、約１ｒ
ａｙ〜約２８００ηから選択される１日の投与量レジタ
で、等用量を１日に１〜４回投与する。 かくして、記載されている医薬調製物は、所望の最終生
成物に適するように製薬化学の常法に従って調製する。 本開示の範囲内には、好ましくは医薬組成物の形態で、
該抑制を引き起こすに治療的に有効な量の式（Ｉ）の化
合物を動物患者に投与することからなる、伝達物質放出
によりもたらされるアレルギ一応答の徴候を抑制する方
法が包含される。投与は、必要に応じ適当な間隔での投
与単位、または単一投与量にて実施することができる。 通常、この方法は、アレルギー徴候の除去が特に要求さ
れる場合に実施される。しかしながら、該方法はまた、
連続的または予防的治療として有効に実施される。治療
されるべきアレルギー症状の重篤度等のようなかかる因
子を考慮して、前記の投与量範囲から投与すべき有効用
量を通常実験によって決定することは当業者の範囲内に
ある。 本発明の化合物は、単独で、まｔ−はヒスタミンＨ１〜
受容体拮抗剤と組み合わせて、単離された感作モルモッ
ト気管（呼吸系アナフィラキシ−モデル）の抗原誘発収
縮を抑制する。ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤の例とし
て、メビラミン、クロロフエニラミンおよび２−［４−
（５−ブロモ−３−メチルビリド−２−イル）ブチルア
ミノ］−５−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル
１〜４−ピリミドンおよび他の公知Ｈ１〜受容体拮抗剤
が挙げられる。 前記のように、本発明の医薬組成物はまた、医薬担体ま
たは希釈剤と、抗原誘発呼吸性アナフィラキシ−を抑制
するに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩およびヒスタミンＨ１〜受容体拮抗剤との組
合せ物とからなる。前記投与量の式（Ｉ）の化合物を、
適宜、この目的およびヒスタミンＨ３−受容体拮抗剤に
ついての公知有効投与量に用いる。単一活性成分につい
ての前記投与方法は、ヒスタミンＨ０−受容体拮抗剤と
の組合わせ物に゛ついても同様に用いることができる。 衷惠銖 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−ｔ２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニルベンゼ
ンスルホンアミドの製造 （ａ）２−（８−ｙエニルオクチル）ベンズアルデヒド シーブ乾燥したテトラヒドロ７ラン５ｒｎＱ中、８−フ
ェニルオクタン酸１９．８ミリモルの溶液を、０℃にて
４時間、テトラヒドロフラン中のジポラン（３０−１２
９，１ミリモル）で還元し、８−フェニルオクタツール
を得た。塩化メチレン５０ｍ１中、該オクタツール（約
１９．８ミリモル）および四臭化炭素２１．９８ミリモ
ルの水冷溶液に、塩化メチレン５〇−中のトリフェニル
ホスフィン２２．３０ミリモルを加え、得られた溶液を
２．５時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣をエーテ
ル１００−に溶かし、氷冷し、濾過した。濾液を蒸発さ
せ、蒸留し、油状物として臭化８−フェニオクチルを得
た。 蒸留したテトラヒドロ７ラン４Ｑｍ１２中、臭化８−フ
ェニルオクチルマグネシウムＣＡ化８−フェニルオクチ
ル２４．２５ミリモルおよびマグネシウム２１．２７ミ
リモルから製造）に、テトラヒドロフラン２０ｍ１２中
の２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオ
キサゾリン１７．１０ミリモル［エイ・アイ・メイヤー
スら（Ａ、 Ｉ 、Ｍｅｙｅｒｓ ｅむａｌ、）、ジャ
ーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、 ４３． ｌ ３７２ （Ｉ
９７８）１を加えた。２４時間撹拌し、た後、反応混合
物を同様にして後処理し、油状物として２−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］−４，４−ジメチルオ
キサゾリンを得た。ヨウ化メチル２０ｍ１ｍ中、該オキ
サゾリン１１．５８ミリモルの溶液を、アルゴン下にて
１８時間還流した。揮発分を除去し、白色固体として対
応するヨウ化３．４．４−トリメチルオキサゾリニウム
を得た。融点７６．５〜７８℃。メタノール３５＋ｎ１
２中、該ヨウ化物９．４６ミリモルの水冷溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム９゜２０ミリモルを少しづつ加えた
。該反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナ
トリウム５０ｆｆ１１２でクエンチした。反応混合物を
ジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍ１２）で抽出し、抽出物
をブライン５０ｍ１ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過した。該濾液を蒸発させ、油状物を
得、それ゛をアセトン５０−に溶かし、３Ｎ塩酸１０−
を加えた。該混合物をアルゴンでフラッシュさせ、室温
にて１６時間撹拌した。真空下にて揮発分を除去し、残
渣をジエチルエーテル５０ｍ１２と水５〇−の間に分配
した。水相をさらにジエチルエーテル５０ｍ１２で抽出
した。合しｔ；有機相をブライン５０＋ｎｉ２で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 該有機相を蒸発させ、油状物を得、それを溶用液として
ヘキサン中の２％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、無色油状物として
所望の生成物を得た。 元素分析 ＋Ｃ，，Ｈ２，Ｏとして 計算値（％）： Ｃ，８５，６７； Ｈ，８，９０測定
値（％”）：Ｃ，８５，１２，８５，２２；Ｈ，８，９
４，８，９６ （ｂ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド
の別の製造法 ピリジン１５０−中、５〜へキシニルアルコール１０２
ミリモルの溶液を、アルゴン下、０°Ｃに冷却し、塩化
ｐ−トルエンスルホニル２０４ミリモルを加えた。反応
混合物を約４℃にて１８時間保持し、氷水中に注ぎ、エ
ーテルに溶かした。該エーテル抽出物を９１０％塩酸、
水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空
下にて濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸５−ヘキシニル
ヲ得た。微量のトリフェニルメタンを含有するテトラヒ
ドロフラン２００＋ｄ中、フェニルアセチレン９７ミリ
モルの溶液をＯ′Ｃに冷却し、ついでローブチルリチウ
ム（ヘキサン中の２．６モノ呟３７．３−）を滴下した
。得られた溶液を０℃にて１０分間撹拌し、ヘキサメチ
ルホスホルアミド２１ｄを滴下した。１０分間撹拌しｊ
；後、テトラヒドロ７ラン２００−中、ｐ−トルエンス
ルホン酸５−へキシニル９７．１ミリモルの溶液を加え
た。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、エーテルで
希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥さ
せた有機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、ｌ−７エニルオクター１．７−
ジインを得た。トリエチルアミン１００ｍ１２中、この
化合物４３ミリモル、２−ブロモベンズアルデヒド３５
．８ミリモノ呟ヨウ化第−銅０．５ミリモルおよびビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド
０．７ミリモルの混合物を油浴（９５℃）中にて１時間
加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾液を
濃縮した。 残渣をエーテルに溶かし、１０％塩酸、水およびブライ
ンで洗浄した。該有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、２−（８−フェニル−１，７−オクタジイニル）ベン
ズアルデヒドを得た。酢酸エチル１０〇−中、この化合
物２４．１ミリモルの溶液および１０％パラジウム黒１
ｇを室温にて１５分間水素添加した（水素４０ｐｓｉ）
。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、２−（８−フェニルオ
クチル）ベンズアルデヒドを得た。 （ｃ）３−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］プロパン酸（−ブチルテトラヒドロ７
ラン／ヘキサン（Ｉ／１）１００ｍ１２、ジイソプロピ
ルアミン４．８艷（０，０３モル）の溶液を一６０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの２．５Ｍ溶液
、１３．６ｍｍ、０゜０３モル）を加えた。この溶液を
１０分間撹拌し、つづいて酢酸上−ブチル４．６ｍ４
（０，０３モル）を加えた。該混合物をさらに１０分間
撹拌し、つづいてテトラヒドロ７ラン２５ｍ１２中、２
−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドｌＯｇ（
０，０３モル）の溶液を滴下した。全体を第１に一５０
°Ｃにて３０分間、ついで−２０℃にて３０分間撹拌し
た。反応混合物を水性酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで
２回抽出した。合した抽出物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、つい
で無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（９５１５）を用いて溶出し、油状物
として生成物を得た。 ９０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ”） ｄ ： ｌ 、
２９〜１．５２（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．７８（
６Ｈ，ｍ）、５．３９（ｌＨ，ａａ）、７．１０〜７．
６０（９Ｈ，ｍ）（ｄ）３−［（２−カルボメトキシエ
チル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フ
ェニル１プロパン酸塩化メチレン４〇−中、３−ヒドロ
キシ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
プロパンＨｔ −ブチル４．Ｏｇ （９，７ミリモル）
の溶液を、不活性雰囲気下、−１０℃にて撹拌した。こ
の冷却溶液に、３−メルカプトプロピオン酸メチル６．
２−（５６ミリモル）を−度に加え、つづいてトリフル
オロ酢酸８０−を滴下した。ついで該反応混合物を０℃
にて５時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢
酸をロータリーエバポレーター上にて除去した。残渣を
塩化メチレンに溶かし、水で２回および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上、ヘキサン
−酢酸エチル−ギ酸（８５／ｌ ５１０．５）を用いて
溶出するクロマトグラフィーに付し、表記化合物を得ｔ
こ。 元素分析 ： Ｃ，、Ｈ！Ｉｌ○、Ｓとして計算値（％
）： ｃ、７１．１７ ； Ｈ，７，７４測定値（％）
： Ｃ，７０，４６； Ｈ，７，７２２５０Ｍ七ＮＭＲ
（ＣＤＣｆ２ｓ） ｄ ： １．２８−１〜６８（Ｉ２
Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｔ）、２゜５６〜２．７２
（６Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｄ）、３゜６６（３Ｈ
，ｓ）、４．６０（ｌＨ，ｔ）、７．１８〜７゜３９（
９Ｈ，ｍ） （ｅ）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル月フロピオニルベ
ンゼンスルホンアミド ３−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル１プロパン酸１ｇ
を塩化メチレンｌＯｍ＋２に溶かし、ベンゼンスルホン
アミド０．３Ｂｇｓ ジシクロへキシルカルボジイミド
０．４５４ ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジン２７ｍｇを加えＩ；。該混合物を室温にて１８時間
撹拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をジ
エチルエーテルに溶かし、前記の濾過を繰り返した。エ
ーテル除去後の最終残渣をアセトニトリル１８ｍ１２に
溶かし、ＩＮ塩酸６−を加えた。この混合物を２４時間
還流した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ンおよび水の間に分配した。有機相を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付した後、生成物を得た。 ２５０ＭＨ２ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）ｄ ： ｌ−２
−１，６８（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２−９８（Ｉ０
Ｈ。 ｍ）、４．６２（Ｌ Ｈ，ｄｄ）、７．０５〜７．５１
（Ｉ３Ｈ、ｍ）、７．８９（ＩＨ，ｄ） 質量スペクトル（Ｄ ＣＱ ／ Ｎ Ｈｓ）ｍ／ ｚ５
９９ （Ｍ＋ＮＨａ） ” ＩＲ（ｃｍ−つｌ ７１５ （ＣＯＯＨのＣ−０）、１
３４５．１１８０ （Ｓ０１ＮＨ） 実施例２ Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニル］メタ
ンスルホンアミドの製造 実施例１（ｄ）において製造した３−［（２−力ルポメ
トキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル１プロパン酸１ｇを塩化メチレン１０−
に溶かし、メタンスルホンアミド０．２３ ｇ。 ジシクロへキシルカルボジイミド０．４５４ ｇおよび
触媒量の４−ジメチルアミノピリジン２７ｍｇを加えた
。該混合物を室温にて１８時間撹拌した。 固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、Ｎ−Ｅ３−Ｃカルボメト
キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル］−プロピオニルメタンスルホンアミドを
得、それをメタノール７．５ｍ１２に溶かした。この溶
液にＩＮ塩酸２．５−を加え、混合物を２０時間還流し
、室温に冷却し、塩化メチレンで３回抽出した。合した
抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、つ
いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。 生成物の混合体を調製層クロマトグラフィーにより精製
し、表記化合物を得た。 ９０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ＞ ｄ ： １〜０５
〜１．８０（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２．３〜３．０（Ｉ０Ｈ，
ｍ）、３．１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（ＬＨ，ｔ）、７
．０〜７゜４８（９Ｈ，ｂｓ）、９．４６（２Ｈ，ｂｓ
）質量スペクトル（ＤＣ（２／ＮＨ，）ｍ／ｚ５２０
（Ｍ＋Ｈ） ”、５１８ （Ｍ−）ｆ） ”ＩＲ（ａｍ
−１）１７１０ （ＣＯＯＨのＣ−０）、１３４５．１
１７０ （ＳＯｚＮＨ） 実施例３ ２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニル
カルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］プロパン酸の製造（ａ ）３−
［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２，３−
エポキシプロパン酸メチル 実施例１（ａ）の化合物２．９４ｇ（Ｉ０ミリモル）を
ジエチルエーテル２５＋ｎ１２に溶かし、該溶液をアル
ゴン下、０°Ｃにて撹拌した。クロロ酢酸メチル１．３
２ｄ（Ｉ５ミリモル）を加え、つづいてナトリウムメト
キシド８１０ｍｇ（Ｉ５ミリモル）を加えｊ；。混合物
を水浴温度にて２．５時間撹拌した。少量の水を加え、
エーテル相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。残渣を、５〜３０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出するシリカゲル８０ｇ上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、該生成物を得た。 （ｂ）３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−［
２−ＣＢ−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒドロ
キシグロバン酸メチル 実施例３（ａ）の化合物１．２ｇ （３，２８ミリモル
）を、２％トリエチルアミン含をのメタノール２０＋ｎ
１２に溶かし、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。 ３−メルカプトプロピオン酸メチル０．６２３ｍ１２
（５，４５ミリモル）およびトリエチルアミン１．４５
ｍ１２ （９，８４ミリモル）をメタノール１５＋ｎ１
２に溶かし、滴下した。該混合物を１８時間撹拌した。 溶媒を除去し、残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出するシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイー
に付し、所望の生成物とそのレジオアイソマー（ｒｅｇ
ｉｏｉｓｏｍｅｒ） 、２−（２−カルボメトキシエチ
ルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニ
ル］−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの混合物を得た
。該混合物を再度、中性アルミナ１００ｇ上のクロマト
グラフィーに付し、所望の生成物を分離した。 （ｃ）２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−［
（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル前記
実施例３（ｂ）の化合物１０．３ ｇ （０、，０２１
モル）を乾Ｉｌ／４Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
−に溶かした。この溶液にｔ−ブチルジフェニルシリル
クロリド６．１ｍ１２（０，０２３モル）およびイミダ
ゾール３．２ ｇ （０，０４７モル）を加え、全体を
４０°Ｃにて５時間撹拌した。ついで反応物を水で２５
０−に希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出しｔ；。合
したエーテル抽出物を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥させ
、濾過し、蒸発させ、油状物として生成物を得た。 ９０ＭＨ２ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉ，＞ ｄ ： ０．８０
（９Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．７８（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２
．２１〜２．８２（８Ｈ，ｍ）、３−２６（３Ｈ，ｓ）
、４．３０（ＩＨ，ｄ）、４．５０（Ｉ Ｈ，ｄ）、７
．０１〜７゜７８（Ｉ９Ｈ，ｍ） （ｄ）２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−〔
（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フ
ェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル実施例３
（ｃ）の化合物１５．３ ｇ （０，０２１モル）を、
アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌しながらメタノール３
００−に溶かした。該溶液を水浴中にて冷却する一方で
、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液６０−を、反応混合物の温
度を２３℃以下に維持し、激しく撹拌しながら１５分間
にわたって滴下した。得られた溶液を室温にて６時間撹
拌した。 ついでメタノールを蒸発により除去し、残渣を水１５０
ＩＩ１１２で希釈し、ＩＮ塩酸でｐＨ４〜５に調整した
。該水溶液を酢酸エチル１００＋ｎ１２で３回抽出し、
合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた
。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
油状物として表記化合物を得た。 ９０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉｓ’） ｄ ： Ｏ−
８２（９Ｈ，ｓ）、ｌ−２〜１．７（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２
．２４〜２゜８２（８Ｈ，ｍ）、３−２３（３Ｈ，ｓ）
、４．３０（ＩＨ，ｄ）、４．５０（Ｉ Ｈ，ｄ）、７
．０８〜７．６０（Ｉ９Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｃｍ−つ３４８５（ＣＯＯＨのＯＨ）、１７４５
（ＣＯＯＭｅのＣ−０）、１７１５（ＣＯＯＨ（７）
Ｃ−０） （ｅ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスル
ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸 前記実施例３（ｄ）の化合物１ｇを塩化メチレン１０−
に溶かし、ベンゼンスルホンアミド０．２４ｇ（Ｉ，５
４ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド０．２
９ｇ（Ｉ，４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン１７ｍｇ（０，１４ミリモル）を加えた。固体を濾
去し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させた。残液
をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ−３−［２−（Ｎ−７エ
ニルスルホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル１プロパン酸メチ
ルを得た。 該シリルエーテルを、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
７０リドを用いる標準処理により開裂し、つづいて該メ
チルエステルを前記実施例３（ｂ）に記載されているよ
うにメタノール／テトラヒドロ７ラン中の水酸化ナトリ
ウムで加水分解し、最終シリカゲルクロマトグラフィー
に付した後１、表記化金物を得た。 ２５０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ｄ ： １．２
−２．８（２０Ｈ，ｍ）、４．５８（ＩＨ，ｄ）、４．
６９（ＩＨ，ｄ）、７．１０〜７．６０（８Ｈ，ｍ）、
８．０６（ＩＨ，ｄ） 質量スペクトル（Ｄ ＣＱ ／ Ｎ Ｈｓ）ｍ／ ｚ６
１５ （Ｍ十ＮＨ，） ” 実施例４ ２−［３−（Ｎ−７エニルスルホニルカルバモイルブロ
ビル）チオ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢酸の製
造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−４，４−ジメチ
ルオキサゾリン 蒸留しＩ；テトラヒドロフラン５〇−中、新たに製造し
Ｉ；臭化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル３０．１
３ミリモルとマグネシウム２６．２０ミリモルから製造
）に、テトラヒドロフラン３０ｍ１２中の２−（２−メ
トキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン［エ
イ・アイ・メイヤースら、ジャーナル・オン・オーガニ
ック・ケミストリー、４３゜１３７２ （Ｉ９７８）］
１７．８８ミリモルを加えた。得られた黄色溶液を
、アルゴン下、室温にて２０時間撹拌した。該溶液を氷
水浴中にて冷却し、水性塩化アンモニウム１００−でク
エンチした。反応生成物をジエチルエーテル１００−で
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０−で洗浄
し、ついで無水硫酸マグネシウム上にて乾燥させＩ；。 有機相を蒸発させ、無色油を得、それを溶出液としてヘ
キサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油とし
て所望の生成物を得Ｉ；。 元素分析 ：ＣＨＨ３７Ｎｏとして 計算値（％）：Ｃ，８０，４１；Ｈ，！０．８５ ；Ｎ
、 ４．０８ 測定値（％）： Ｃ，８０，２２、Ｈ，Ｉ Ｏ，５６；
Ｎ、 ３．８７ （ｂ）ヨウ化２−（２−ドデシルフェニル）−３，４゜
４−トリメチルオキサゾリニウム ヨウ化メチル２〇−中、実施例４（ａ）の化合物１７．
２ミリモルの溶液を、アルゴン雰囲気下にて１８時間還
流した。揮発分を真空下にて除去し、固体残渣を酢酸エ
チル２５−でトリチュレーションし、白色結晶として所
望の生成物を得た。融点７８〜８４°Ｃ０ （ｃ）２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール５０＋ｎ１２中、実施例４（ｂ）の化合物１
Ｏ１０ミリモルの水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
１０．０ミリモルを少しづつ１５分間にわたって添加し
た。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナ
トリウム５０−でクエンチした。該反応混合物をジエチ
ルエーテル（２Ｘ５０ｍ１２）で抽出し、抽出物をブラ
イン５０−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。該抽出物を蒸発させ、油状物を得、それをアセト
ン５０ｒｎｆｌに溶かし、３Ｎ塩酸ＩＯ−を加えた。該
混合物をアルゴンでフラッシュさせ、室温にて１６時間
撹拌した。揮発分を真空下にて除去し、残渣をジエチル
エーテル５０−と水５０ｍ１２の間に分配した。 水相をさらにジエチルエーテル５０−で抽出した。 合した有機相をブライン５０−で洗浄し１．無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。有機相を蒸発させ、油状物
を得、それを溶出液としてヘキサンの２％酢酸エチルを
用いるシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーに
より精製し、無色油として所望の生成物を得た。 元素分析 ：Ｃ＋ｇＨ３ｏＯとして 計算値（％）： Ｃ，８３，１５； Ｈ，１１，０２測
定値（％）： Ｃ，８２，５９； Ｈ，ｌ Ｏ，６５（
ｄ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−ヒドロキシｌ
メチル 実施例４（ｃ）の化合物１７．２ミリモルを塩化メチレ
ン２０−に溶かし、アルゴン下、０℃にて撹拌した。ヨ
ウ化亜鉛１．８７ミリモルを加え、つづいて塩化メチレ
ン３０ｍ１２に溶かしたシアン化トリメチルシリル２．
４５艷（Ｉ８，３ミリモル）を滴下した。０°Ｃにて１
時間後、水浴を取り外し、該混合物を室温にて１時間撹
拌した。溶媒を除去し、残渣を水浴中にて冷却した後、
メタノール１００戒を加えた。該混合物を水浴温度にて
撹拌しながら、過剰の塩化水素を該溶液中に通気した。 ついで水浴を取り外し、混合物を室温にて１８時間撹拌
した。水２０−を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。合した
有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上の７ラツシユク
ロマトグラフイーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出し、清澄無色液体として生成物を得た。 （ｅ）２−クロロ−２−（２−１’デシルフエニル）酢
９メチル 実施例４（ｄ）の化合物１２ミ！Ｊモルを、アルゴン下
、水浴中にて撹拌し、塩化チオニル２０１Ｔ１１２を一
度に添加した。水浴を取り外し、該混合物をアルゴン下
にて１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２０％塩
化メチレン／四塩化炭素で溶出するシリカゲル２００ｇ
上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、清澄無色液
体として生成物を得た。 （ｆ）２−（３−カルボキシエチルチオ）−２−（２−
ドデシルフェニル）酢酸メチル 実施例４（ｅ）の化合物１ミリモル、４−メルカプト酪
酸１．３３ミリモルおよびトリエチルアミン３ミリモル
を、塩化メチレン２５＋ｎ１２に溶かし、アルゴン下に
て５日間、室温にて撹拌した。溶媒をポンプでくみ出し
、残渣を塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウ
ム（６：３：１）で溶出するシリカゲル５０ｇ上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮し、
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を得た。 ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＪ） ｄ ： ０゜
９（ｔ 、３ Ｈ）、１．１〜２．８（ｍ、２８Ｈ）、
３．６（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｓ、ｌＨ）、７〜７．２
（ｍ、３Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、ＩＨ） （ｇ）２−［３−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルプロピル）チオ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢
酸 実施例４（ｆ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例５ ３−［２−（Ｎ−；ｙエニルスルホニル力ルバモイルエ
チル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロパン
酸の製造 （ａ）３−（２−ドデシルフェニル）プロペン酸メチル 実施例４（ｃ）の化合物３２ミリモルをトルエン５０＋
ｎ１２に溶かし、アルゴン雰囲気下にて撹拌しながら氷
水浴中にて０℃に冷却した。（トリフェニルホスホルア
ニリデン）酢酸メチル３２ミリモルを一度に添加した。 該混合物を１１０°Ｃにて２４時間加熱した。トルエン
を蒸発させ、得られた残渣を、ヘキサン系の６％酢酸エ
チルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、該
生成物を得た。 （ｂ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフェニル）プロパン酸メチル ナトリウム１５５．５ミリモルを、アルゴン雰囲気下、
メタノール２００ｍ１２にゆっくりと添加した。混合物
を水浴中にて０℃に冷却し、３−メルカプトプロパン酸
７８ミリモルを滴下した。この混合物を３０分間撹拌し
、実施例５（ａ）の化合物７．８ミリモルを滴下した。 該反応混合物を２４時間撹拌しＩ；。溶媒を蒸発させた
。残渣を氷水に溶かし、１０％リン酸でｐＨ６，５に酸
性化した。 生成物を酢酸エチルに抽出しｔ；。合した有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 得られた残渣を、塩化メチレンの１゜０％メタノールお
よび１．０％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。この操作により、油状物として該生成物が
得られた。 （ｃ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロ
パン酸 実施例５（ｂ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例６ ２−メチル−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカル
バモイルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル
）プロパン酸の製造 （ａ）２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシ
ルフェニル）プロパン酸メチル 蒸留したテトラヒドロフランｌ〇−中、亜鉛末１５ミリ
モルおよび臭化銅（Ｉ）５ミリモルの懸濁液に、２５°
Ｃにて塩化ジエチルアルミニウム１０ミリモルを加えた
。混合物を５分間撹拌し、ついで氷−メタノール浴中に
てＯｏＣに冷却した。テトラヒドロ７ランｌ〇−中、実
施例１（ｃ）の化合物ｌＯミリモルおよびｄ 、 １〜
２−ブロモプロピオン酸メチルｌＯミリモルの溶液を、
該冷却懸濁液に滴下した。得られた混合物を２５°Ｃに
て３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて該生
成物を得た。 （ｂ）２−メチル−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−（２−）’デシルフェニル）プロパン酸メチル０
℃でのトリフルオロ酢酸１５ｍ１２および３−メルカプ
トプロパン酸２．４−の溶液に、実施例６（ａ）の化合
物を加えた。該反応混合物を３時間撹拌し、蒸発させた
。得られた残渣をシリカ上の７ラツシユクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサンの２０％酢酸エチルで溶出し、該
生成物のエリトロおよびトレオ形異性体の混合物を得た
。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ） ｄ ： ０．９（ｔ、Ｊ
−６，５Ｈ２，３Ｈ）、１．３５（ｍ、２３Ｈ）、２．
５（ｍ。 ６Ｈ）、３．０（ｔ、Ｊ−６，５七、ＩＨ）、３．５（
ｓ。 ３Ｈ）、４．５（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、ＩＨ）、７．２
（ｍ。 ３Ｈ）、７．５（ｍ、ＩＨ）、１０（ｂｓ、 Ｉ Ｈ）
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ）ｗ： ０．９（ｔ、Ｊ−
６Ｈｚｙ３Ｈ）、１．３（ｍ、２３Ｈ）、２．５（ｍ、
６Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ−６セ、ｌｌＨｇ、ｌＨ）、
３．７５（ｓ 。 ３Ｈ）、４．３（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、ｌＨ）、７．２（
ｍ。 ４Ｈ）、９．２（ｂｓ、ＩＨ） （ｃ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロ
パン酸 実施例６（ｂ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例７ ３−［２−（Ｎ−７エニルスルホニルカルバモイルエチ
ル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）−５
−トリフルオロメチルフェニル］プロパン酸の製造（ａ
）２−（８−フェニルオクチル）−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド 塩化メチレン５０艷中、２−ブロモー５−トリフルオロ
メチルベンゾニトリル２０．１６ミリモルの溶液に、ア
ルゴン下、室温にて水素化ジイソブチルアルミニウム を滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。該反応混
合物をエーテル５０ｍ１２で希釈し、水冷却し、３Ｎ塩
酸５０＋ｎ１２を注意して添加することによりクエンチ
した。該水浴を取り外し、混合物を激しく１５分間撹拌
した。有機層をブライン５０−で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム−チャコールで処理し、蒸発させた。得られた油状
物を蒸留によって精製し、２−ブロモ−５−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒドを得た。０．０５ｍｍＨｇに
て沸点５０〜５５℃。トリエチルアミン５〇−中、この
化合物１６、２４ミリモル、ｌ−フェニルオクタ−１．
７−ジイン１９．５４ミリモル（実施例ｉｂにて製造）
、ヨウ化第−銅０．１９ミリモルおよびビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド０．３４ミ
リモルの混合物を、アルゴン雰囲気下にて３０分間還流
した。反応混合物を冷却し、濾過した。 濾液を蒸発させ、エーテル１００−に溶かし、３Ｎ塩酸
５０−および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム−チャコールで処理した。濾過し、蒸発させて油状物
を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％エー
テル／ヘキサン）により精製し、油状物として２−（８
−フェニルオクタジイン−１，７−イル）−５−トリフ
ルオロメチルベンズアルデヒドを得た。酢酸エチル１０
０ｍ１２中、この化合物１３．２６ミリモルの溶液を、
チャコールで３０分間処理し、濾過した。ついで、該溶
液を水素５０ｐｓｉ下、ｌＯ％パラジウム黒５０２ｍｇ
と一緒に約９０分間振盪した。該反応混合物の薄層クロ
マトグラフィーは、該アルデヒドのアルコールへの約５
０％還元を示した。該アルコールを再度酸化するため、
パラジウム触媒を濾去し、二酸化マンガン２０ｇを加え
た。ついで、この混合物をアルゴン下、室温にて１８時
間撹拌した。濾過し、蒸発させて油状物を得、それをフ
ラッシュクロマトグラフィー（２％エーテル／ヘキサン
）により精製し、油状物として該生成物を得た。 （ｂ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸
メチル テトラヒドロ７ラン７−およびホウ酸トリメチル７−中
の実施例７（ａ）の化合物５．１ミリモルを、２５℃に
て亜鉛金属８．８ミリモルに撹拌しながら滴下した。５
分後、ブロモ酢酸メチル６゜７９ミリモルをすべて一緒
に添加し、該混合物を２４時間撹拌した。さらに２ｍ１
２のブロモ酢酸メチルを加え、混合物を室温にて３６時
間撹拌した。 反応混合物をエーテルで希釈し、０℃に冷却し、氷冷水
酸化アンモニウム／水／グリセリンを撹拌しながら滴下
した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ上の７ラ
ツシユクロマトグラフイーに付し、５％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出し、清澄無色油として該生成物を得た。 （ｃ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル］−３−メタンスルホニルオキ
シプロパン酸メチル 実施例７（ｂ）の化合物２．０ミリモルを、アルゴン下
にて塩化メチレン１０−に溶かし、該溶液を１０℃に冷
却した。トリエチルアミン６．６ミリモルを加え、つい
で塩化メチレン３ｍ１２中の塩化メタンスルホニル２．
２ミリモルを滴下した。該混合物を冷却しながら３０分
間撹拌し、氷／水／塩化メチレン中に注いだ。分離した
有機層を冷塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで
洗浄し、ついで乾燥させ、濃縮して油状物として該生成
物を得た。 （ｄ ）３−Ｃ２−（８−フェニルオクチル）−５−ト
リフルオロメチルフェニル］プロペン酸メチル実施例７
（Ｃ）の化合物１．９７ミリモルを、アルゴン雰囲気下
にて塩化メチレンｌＯ艷に溶かし、該溶液を０℃に冷却
した。塩化メチレン５ｍ１２中のトリエチルアミン６．
３ミリモルを滴下し、該混合物を１８時間室温に加温し
、氷／水／塩化メチレン中に注いだ。分離した有機層を
冷却塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し
、ついで乾燥させ、濃縮し、油状物として該生成物を得
た。 また、実施例７（ａ）の化合物を（トリフェニルホスホ
ルアニリデン）酢酸メチルと反応させ、実施例７（ｄ）
の生成物を慢ることができる。 （ｅ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−［２−（８
−フェニルオクチル）−５−トリフルオロメチルフェニ
ル］プロパン酸メチル 実施例５（ｂ）の操作に従って、実施例７（ｄ）の化合
物１．８６ミリモルを表記生成物に変えｔ；。 （ｆ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモ゛
イルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）−５−）リフルオロメチルフェニル］プロパン酸実
施例７（ｅ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従っ
て処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例８ ２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−メチルスルホニルカ
ルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニル
オクチルフエニル）］プロパン酸の製造（ａ）３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２，３−エポ
キシプロパン酸メチル 実施例１（ａ）の化合物を、ジエチルエーテル２５−に
溶かし、該溶液をアルゴン下、０℃にて撹拌した。クロ
ロ酢酸メチル１．３２ｍ１２ （Ｉ５ミリモル）を加え
、つづいてナトリウムメトキシド８１０ｍｇ（Ｉ５ミリ
モル）を加えた。該混合物を水浴温度にて２．５時間撹
拌した。少量の水を加え、エーテル相を分離し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣
を５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ル８０ｇ上の７ラツシユクロマトグラフイーに付し、該
生成物を得た。 （ｂ）３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−［
２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒドロ
キシプロパン酸メチル 実施例８（ａ）の化合物１．２ｇ（３，２８ミリモル）
を、２％トリエチルアミン含有のメタノール２０−に溶
かし、アルゴン下、室温にて撹拌した。３−メルカグト
プロビオン酸メチル０．６２３ｍ１２（５゜４５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン１．４５〜ｌ２（９，８４
ミリモル）をメタノール１５−に溶かし、滴下した。該
混合物を１８時間撹拌した。 溶媒を除去し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出し、所望の生成物およびそのレジオアイソマーの２−
（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−［２−（８−
７，ニルオクチル）フェニル］−３−ヒドロキシズロピ
オン酸メチルの混合物を得た。該混合物を再度、中性ア
ルミナ１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物を分離した。 （ｃ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−
（８−フェニルオクチル）フェニルコー２−ヒドロキシ
プロパン酸 実施例（ｂ）の所望の生成物３２０ｍｇ （０，６６ミ
リモル）をメタノール１ＯＩＴ１１２に溶かし、アルゴ
ン下、水浴温度にて撹拌しｌ；。水酸化ナトリウムのＩ
Ｎ溶液２．５＋ｎ１２ （２，５ミリモル）を滴下し、
水浴を取り外し、混合物を室温にて２，５時間撹拌し、
ついで１８時間冷却した。さらに１時間撹拌した後、メ
タノールを除去し、残渣を水で希釈し、ｐＨを希塩酸で
３．５に調整した。酢酸エチルで抽出し、つづいて無水
硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗
製生成物を得、それを酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（３
０ニア０：０．５）で溶出するシリカゲル２０ｇ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、遊離酸生成物を得
た。 （ｄ）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボイソプロポ
キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ルフェニル）］プロパン酸 インプロパノールｌ〇−中、２−ヒドロキシ−３−［（
２−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェ
ニルオクチル）フェニル］プロバン酸１ｇの溶液を、塩
化水素気体で５分間処理した。得られた溶液をさらに５
分間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去
し、残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘ
キサン−酢酸エチル−ギ酸（６５／３５１０．５）を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、表記化
合物を得た。 元素分析 ：ＣｚｓＨａ。Ｏ，Ｓとして計算値（％）：
Ｃ，６９，８７； Ｈ，８，０８：Ｓ、 ６．４０ 測定値（％）： Ｃ，６８，７６； Ｈ，７，７９；Ｓ
、 ６．４２ ２５０ＭＨｚ ＮＭＲＣＣＤＣｌ：１３＞ ｄ ：
１．２２（６Ｈ，ｄ）、１．２８〜ｌ−６８（Ｉ２Ｈ，
ｍ）、２゜５０〜２．９０（８Ｈ，ｍ）、４．６２（Ｉ
Ｈ，ａ）、４゜７２（Ｌ Ｈ，ｄ）、５．０６（ＩＨ，
７重線）、７．ｌＯ〜７．６２（９Ｈ，ｍ） （ｅ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−メチルス／Ｌ
＝ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８
−７二二ルオクチルフエニル）］プロパン酸 実施例８（ｄ）の化合物を、メタンスルホンアミドを用
い、実施例３の方法に従って反応させ、所望の表記生成
物を得る。 実施例９ ２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルカ
ルバモイルフェニル ルオクチル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンア
ミドの製造 （ａ ）２−ヒドロキシ−３−（４−カルボメトキシフ
ェニルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）７
エ二ル１プロパン酸メチル メタノール１０−およびトリエチルアミン０。 ６ｍ！Ｑ中、実施例３（ａ）の化合物６４４ｍｇ（Ｉ．
フロミリモル）および参考のためここに挙げたウィリー
、ピー・エフ、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｗｉｌｅｙ， Ｐ 、Ｆ 、、Ｊ 、Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．）。 １６、８１２ （Ｉ９５１）に記載の方法に従って製造
したｐ−メルカプト安息香酸３２５ｍｇ（２．１１ミリ
モル）の混合物を、２３°Ｃにて１６時間撹拌した。該
溶液をメタノールの２５％ＮａＯＭｅｌ−と反応させ、
３時間撹拌し、０。５Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を
メタノールおよび塩化水素気体でエステル化し、ついで
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。該生成物
を酢酸エチルおよびヘキサン（３０ニア０）の混合物で
溶出し、３５０ｍｇ（３７％）を得た。 ＮＭＲ ＣＤＣＱ，： ４．９０（ｄ，ＩＨ）、４．５
０（５，ＩＨ） （ｂ）２−ヒドロキシ−３−（４−カルボキシフェニル
チオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル
１プロパン酸 メタノール５−中、実施例９（ａ）の化合物（０。 ２８ミリモル）を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム２−と反
応させ、２３℃にて２時間撹拌した。反応物を水ｌ〇−
で希釈し、濾過し、濾液を酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させ、ベンゼンおよび
ヘキサンの混合物から再結晶した後、収率４８％にて表
記生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ／ＭｅｚＣＯ”）ｄ ： ８．００
（ｄ。 ２Ｈ）、７．ＯＯ〜７．８８（ｍ．１４Ｈ）、５．１２
（ｄ，Ｊ−４．３七，ＩＨ）、４．６７（ｄ，Ｊ−４．
３Ｈｚ， ｌ Ｈ）、２．４ ０−２．９０（ｍ．４Ｈ
）、１．１０〜１．７ ６（ｍ．１ ２Ｈ） （ｃ）２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−メチルスルホ
ニルカルバモイルフェニル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロビオニルメタンスル
ホンアミド 実施例９（ｂ）の化合物を、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーを介する実施例２の記載に従って処理し、所望
の表記生成物を得た。 実施例１０ 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例３の化
合物のような活性成分をｌ〜ｌｏｍｇ／＋ｎ＋２の濃度
にて等張生理食塩水に溶かし、空気量を調節して操作す
る噴霧器を用いてエアロゾル化し、所望のエアロゾル量
の薬剤を供給する。 実施例１２ 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例１また
は２の化合物のような活性成分１００ｍｇを、適当な担
体または賦形剤と一緒に、クロルフェニラミンマレイン
酸４ｍｇと組み合わせる。
およびＲ１は独立して水素または炭素数１〜６のアルキ
ルから選択される基、Ｒ１１およびＲ１７は独立して水
素、アリールまたは炭素数１〜６のアリールから選択さ
れる基を意味する】 で示されるカルボニル化合物またはアルキンが特に好適
である。該反応は、非プロトン性溶媒中、室温および常
圧にて行なう。 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏにおけるモルモットの気管組織のロイコトリエ
ン誘発収縮を抑制する該化合物の能力により測定する。 以下の方法を用いた： ｉｎ ｖｉＬｒｏ ：略大きさが断面幅２〜３ｍｍ、長
さ３．５ｃｍのモルモット（Ｆｉｃ体雄のアルピノ・ハ
ートレー（Ｈａｒｔｔｅｙ）系）の気管の螺旋状ストリ
ップを、ジャケット付きのｌ〇−組織浴における修飾ク
レブス緩衝液中に浸漬し、９５％０２１５％Ｃ０２で連
続して通気した。等張力を記録するため、該組織を、絹
縫合糸を介して応力変換トランスデユーサ−に連結した
。該組織を１時間平衡にし、メクロフエナミン酸（ｍｅ
ｃｌｏｆｅｎａｎ＋１ｃａｃｉｄ） （ＩμＭ）で１
５分間前処理し、固有のグロスタグランジン応答を除去
し、ついでさらに３０分間、試験化合物またはビヒクル
対照のいずれかにて前処理した。３つの組織に対するＬ
ＴＤ、の累積濃度−応答曲線は、ＬＴＤ、の浴濃度を連
続的に増加させることにより作成した。組織間の変動を
最小にするために、ＬＴＤ、により誘起された収縮を、
対照作用剤であるカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏ １
）（Ｉ０μＭ）に対して得られた最大応答のパーセント
として標準化した。 計算：試験化合物の存在または不存在の両方において、
３つのＬＴＤ、濃度一応答曲線の平均を対数グラフ用紙
上にプロットした。カルバコールにより誘起される３０
％収縮を誘起するのに必要なＬＴＩ）、の濃度を測定し
、ＥＣ！。とじて定義した。 試験化合物に対する一１ｏｇＫ、値を次式により決定し
た： ＥＣ，。（ビヒクルの存在） ２、に、−試験化合物の濃度／（Ｘ−１）本発明の化合
物は、ロイコトリエン、主としてロイコトリエンＤ、に
対して生理学的に重要な拮抗活性を有する。本発明の代
表化合物の拮抗活性を第１表において表にする。−１ｏ
ｇＫｍ値を前記プロトコルから算定した。化合物を１回
より多く試験した場合、ここに与えられている一１ｏｇ
Ｋ、値は平均データを示す。 第 ■ 表 ［式中、Ｒ２は水素、Ｒ１は８−フェニルオクチルを意
味する］ 化合物 Ｙ Ｒ−１ｏｇＫ。 ｌ ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ（ＣＨｔ）ｚｃＯＮＨｓＯ
ｚＰｈ＊ ７−４２ ＣＪＣＯＮＨＳＯｚＰｈ＊
（ＣＨｔ）ｚｃＯＯＨ６、５３ＣＨｚＣＯＮＨ５ＯｘＣ
Ｈｘ （ＣＨ２）ｚｃＯＯＨ６，４本Ｐｈは、各アカー
レンス（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）でのフェニルである。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、喘息
および他の過敏症の徴候のようなロイコトリエン作用の
抑制を発現するに充分な量の式（Ｉ）の化合物またはそ
のアルカリ金属塩のような医薬上許容される塩とからな
る。 医薬組成物を溶液または懸濁液形にて用いる場合、適当
な医薬担体または希釈剤の例として、水性系では水；非
水性系ではエタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、コーン油、綿実油、ビーナツツ油、ゴマ油、流動
パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系ではラ
クト一ス、カオリンおよびマンニトール；およびエアロ
ゾル系ではジクロロジフルオロメタン、クロロトリフル
オロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。 まＩ；、該医薬担体または希釈剤に加えて、添加成分が
本発明の組成物の治療作用に対して有害な影響を有さな
い場合には、本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、防
腐剤、潤滑剤、沈澱防止剤、粘度調節剤等のような他の
成分を含有してもよい。 該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口、経口、局所
的または吸入投与に依存する。 一般に、特に喘息の予防処置については、該組成物は、
吸入投与に適した形態である。すなわち、該組成物は、
通常の噴霧器を用いる投与用に、活性成分の水中懸濁液
または溶液からなる。また、該組成物は、従来の液体噴
射剤または圧縮ガス中、活性成分の懸濁液または溶液か
らなり、加圧エアロゾル容器から投与される。該組成物
はまた、粉末吸入装置からの投与用に、固体希釈剤で希
釈した固体活性成分からなっていてもよい。前記組成物
において、担体または希釈剤の量は変化するが、好まし
くは主要割合が活性成分の懸濁液または溶液である。希
釈剤が固体である場合、それは固体活性成分よりも少量
、同量または多量に存在してもよい。エアロゾル／鼻腔
内投与用には、成人の場合、１日当たり約５０ｍｇ〜２
ｍｇの投与量が好適である。 非経口投与用には、医薬組成物は、滅菌注射溶液または
水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。成人の場
合、約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が好適である。 局所投与用には、医薬組成物は、クリームまたは軟膏の
形態である。成人の場合、１日当たり約５００ｍｇの最
大投与量が好適である。 経口投与用には、医薬組成物は、錠剤形、カプセル形ま
たは他の適当な形態である。成人の場合、１日当たり約
２〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量が好適である。 通常、式（Ｉ）の化合物は、アレルギ一応答の徴候を抑
制するに十分な非毒性量からなる組成物にてヒトまｔ；
は動物患者に投与される。このようにして用いる場合、
該組成物の投与量は、各投与につき、活性成分１ｍ９〜
７００ｍｇの範囲から選択される。都合よくは、約１ｒ
ａｙ〜約２８００ηから選択される１日の投与量レジタ
で、等用量を１日に１〜４回投与する。 かくして、記載されている医薬調製物は、所望の最終生
成物に適するように製薬化学の常法に従って調製する。 本開示の範囲内には、好ましくは医薬組成物の形態で、
該抑制を引き起こすに治療的に有効な量の式（Ｉ）の化
合物を動物患者に投与することからなる、伝達物質放出
によりもたらされるアレルギ一応答の徴候を抑制する方
法が包含される。投与は、必要に応じ適当な間隔での投
与単位、または単一投与量にて実施することができる。 通常、この方法は、アレルギー徴候の除去が特に要求さ
れる場合に実施される。しかしながら、該方法はまた、
連続的または予防的治療として有効に実施される。治療
されるべきアレルギー症状の重篤度等のようなかかる因
子を考慮して、前記の投与量範囲から投与すべき有効用
量を通常実験によって決定することは当業者の範囲内に
ある。 本発明の化合物は、単独で、まｔ−はヒスタミンＨ１〜
受容体拮抗剤と組み合わせて、単離された感作モルモッ
ト気管（呼吸系アナフィラキシ−モデル）の抗原誘発収
縮を抑制する。ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤の例とし
て、メビラミン、クロロフエニラミンおよび２−［４−
（５−ブロモ−３−メチルビリド−２−イル）ブチルア
ミノ］−５−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル
１〜４−ピリミドンおよび他の公知Ｈ１〜受容体拮抗剤
が挙げられる。 前記のように、本発明の医薬組成物はまた、医薬担体ま
たは希釈剤と、抗原誘発呼吸性アナフィラキシ−を抑制
するに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩およびヒスタミンＨ１〜受容体拮抗剤との組
合せ物とからなる。前記投与量の式（Ｉ）の化合物を、
適宜、この目的およびヒスタミンＨ３−受容体拮抗剤に
ついての公知有効投与量に用いる。単一活性成分につい
ての前記投与方法は、ヒスタミンＨ０−受容体拮抗剤と
の組合わせ物に゛ついても同様に用いることができる。 衷惠銖 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−ｔ２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニルベンゼ
ンスルホンアミドの製造 （ａ）２−（８−ｙエニルオクチル）ベンズアルデヒド シーブ乾燥したテトラヒドロ７ラン５ｒｎＱ中、８−フ
ェニルオクタン酸１９．８ミリモルの溶液を、０℃にて
４時間、テトラヒドロフラン中のジポラン（３０−１２
９，１ミリモル）で還元し、８−フェニルオクタツール
を得た。塩化メチレン５０ｍ１中、該オクタツール（約
１９．８ミリモル）および四臭化炭素２１．９８ミリモ
ルの水冷溶液に、塩化メチレン５〇−中のトリフェニル
ホスフィン２２．３０ミリモルを加え、得られた溶液を
２．５時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣をエーテ
ル１００−に溶かし、氷冷し、濾過した。濾液を蒸発さ
せ、蒸留し、油状物として臭化８−フェニオクチルを得
た。 蒸留したテトラヒドロ７ラン４Ｑｍ１２中、臭化８−フ
ェニルオクチルマグネシウムＣＡ化８−フェニルオクチ
ル２４．２５ミリモルおよびマグネシウム２１．２７ミ
リモルから製造）に、テトラヒドロフラン２０ｍ１２中
の２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオ
キサゾリン１７．１０ミリモル［エイ・アイ・メイヤー
スら（Ａ、 Ｉ 、Ｍｅｙｅｒｓ ｅむａｌ、）、ジャ
ーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、 ４３． ｌ ３７２ （Ｉ
９７８）１を加えた。２４時間撹拌し、た後、反応混合
物を同様にして後処理し、油状物として２−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］−４，４−ジメチルオ
キサゾリンを得た。ヨウ化メチル２０ｍ１ｍ中、該オキ
サゾリン１１．５８ミリモルの溶液を、アルゴン下にて
１８時間還流した。揮発分を除去し、白色固体として対
応するヨウ化３．４．４−トリメチルオキサゾリニウム
を得た。融点７６．５〜７８℃。メタノール３５＋ｎ１
２中、該ヨウ化物９．４６ミリモルの水冷溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム９゜２０ミリモルを少しづつ加えた
。該反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナ
トリウム５０ｆｆ１１２でクエンチした。反応混合物を
ジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍ１２）で抽出し、抽出物
をブライン５０ｍ１ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過した。該濾液を蒸発させ、油状物を
得、それ゛をアセトン５０−に溶かし、３Ｎ塩酸１０−
を加えた。該混合物をアルゴンでフラッシュさせ、室温
にて１６時間撹拌した。真空下にて揮発分を除去し、残
渣をジエチルエーテル５０ｍ１２と水５〇−の間に分配
した。水相をさらにジエチルエーテル５０ｍ１２で抽出
した。合しｔ；有機相をブライン５０＋ｎｉ２で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 該有機相を蒸発させ、油状物を得、それを溶用液として
ヘキサン中の２％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、無色油状物として
所望の生成物を得た。 元素分析 ＋Ｃ，，Ｈ２，Ｏとして 計算値（％）： Ｃ，８５，６７； Ｈ，８，９０測定
値（％”）：Ｃ，８５，１２，８５，２２；Ｈ，８，９
４，８，９６ （ｂ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド
の別の製造法 ピリジン１５０−中、５〜へキシニルアルコール１０２
ミリモルの溶液を、アルゴン下、０°Ｃに冷却し、塩化
ｐ−トルエンスルホニル２０４ミリモルを加えた。反応
混合物を約４℃にて１８時間保持し、氷水中に注ぎ、エ
ーテルに溶かした。該エーテル抽出物を９１０％塩酸、
水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空
下にて濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸５−ヘキシニル
ヲ得た。微量のトリフェニルメタンを含有するテトラヒ
ドロフラン２００＋ｄ中、フェニルアセチレン９７ミリ
モルの溶液をＯ′Ｃに冷却し、ついでローブチルリチウ
ム（ヘキサン中の２．６モノ呟３７．３−）を滴下した
。得られた溶液を０℃にて１０分間撹拌し、ヘキサメチ
ルホスホルアミド２１ｄを滴下した。１０分間撹拌しｊ
；後、テトラヒドロ７ラン２００−中、ｐ−トルエンス
ルホン酸５−へキシニル９７．１ミリモルの溶液を加え
た。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、エーテルで
希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥さ
せた有機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、ｌ−７エニルオクター１．７−
ジインを得た。トリエチルアミン１００ｍ１２中、この
化合物４３ミリモル、２−ブロモベンズアルデヒド３５
．８ミリモノ呟ヨウ化第−銅０．５ミリモルおよびビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド
０．７ミリモルの混合物を油浴（９５℃）中にて１時間
加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾液を
濃縮した。 残渣をエーテルに溶かし、１０％塩酸、水およびブライ
ンで洗浄した。該有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物を
得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、２−（８−フェニル−１，７−オクタジイニル）ベン
ズアルデヒドを得た。酢酸エチル１０〇−中、この化合
物２４．１ミリモルの溶液および１０％パラジウム黒１
ｇを室温にて１５分間水素添加した（水素４０ｐｓｉ）
。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、２−（８−フェニルオ
クチル）ベンズアルデヒドを得た。 （ｃ）３−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］プロパン酸（−ブチルテトラヒドロ７
ラン／ヘキサン（Ｉ／１）１００ｍ１２、ジイソプロピ
ルアミン４．８艷（０，０３モル）の溶液を一６０℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの２．５Ｍ溶液
、１３．６ｍｍ、０゜０３モル）を加えた。この溶液を
１０分間撹拌し、つづいて酢酸上−ブチル４．６ｍ４
（０，０３モル）を加えた。該混合物をさらに１０分間
撹拌し、つづいてテトラヒドロ７ラン２５ｍ１２中、２
−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドｌＯｇ（
０，０３モル）の溶液を滴下した。全体を第１に一５０
°Ｃにて３０分間、ついで−２０℃にて３０分間撹拌し
た。反応混合物を水性酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで
２回抽出した。合した抽出物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、つい
で無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（９５１５）を用いて溶出し、油状物
として生成物を得た。 ９０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ”） ｄ ： ｌ 、
２９〜１．５２（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．７８（
６Ｈ，ｍ）、５．３９（ｌＨ，ａａ）、７．１０〜７．
６０（９Ｈ，ｍ）（ｄ）３−［（２−カルボメトキシエ
チル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フ
ェニル１プロパン酸塩化メチレン４〇−中、３−ヒドロ
キシ−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
プロパンＨｔ −ブチル４．Ｏｇ （９，７ミリモル）
の溶液を、不活性雰囲気下、−１０℃にて撹拌した。こ
の冷却溶液に、３−メルカプトプロピオン酸メチル６．
２−（５６ミリモル）を−度に加え、つづいてトリフル
オロ酢酸８０−を滴下した。ついで該反応混合物を０℃
にて５時間撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢
酸をロータリーエバポレーター上にて除去した。残渣を
塩化メチレンに溶かし、水で２回および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上、ヘキサン
−酢酸エチル−ギ酸（８５／ｌ ５１０．５）を用いて
溶出するクロマトグラフィーに付し、表記化合物を得ｔ
こ。 元素分析 ： Ｃ，、Ｈ！Ｉｌ○、Ｓとして計算値（％
）： ｃ、７１．１７ ； Ｈ，７，７４測定値（％）
： Ｃ，７０，４６； Ｈ，７，７２２５０Ｍ七ＮＭＲ
（ＣＤＣｆ２ｓ） ｄ ： １．２８−１〜６８（Ｉ２
Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｔ）、２゜５６〜２．７２
（６Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｄ）、３゜６６（３Ｈ
，ｓ）、４．６０（ｌＨ，ｔ）、７．１８〜７゜３９（
９Ｈ，ｍ） （ｅ）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル月フロピオニルベ
ンゼンスルホンアミド ３−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル１プロパン酸１ｇ
を塩化メチレンｌＯｍ＋２に溶かし、ベンゼンスルホン
アミド０．３Ｂｇｓ ジシクロへキシルカルボジイミド
０．４５４ ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジン２７ｍｇを加えＩ；。該混合物を室温にて１８時間
撹拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をジ
エチルエーテルに溶かし、前記の濾過を繰り返した。エ
ーテル除去後の最終残渣をアセトニトリル１８ｍ１２に
溶かし、ＩＮ塩酸６−を加えた。この混合物を２４時間
還流した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ンおよび水の間に分配した。有機相を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付した後、生成物を得た。 ２５０ＭＨ２ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）ｄ ： ｌ−２
−１，６８（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２−９８（Ｉ０
Ｈ。 ｍ）、４．６２（Ｌ Ｈ，ｄｄ）、７．０５〜７．５１
（Ｉ３Ｈ、ｍ）、７．８９（ＩＨ，ｄ） 質量スペクトル（Ｄ ＣＱ ／ Ｎ Ｈｓ）ｍ／ ｚ５
９９ （Ｍ＋ＮＨａ） ” ＩＲ（ｃｍ−つｌ ７１５ （ＣＯＯＨのＣ−０）、１
３４５．１１８０ （Ｓ０１ＮＨ） 実施例２ Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニル］メタ
ンスルホンアミドの製造 実施例１（ｄ）において製造した３−［（２−力ルポメ
トキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル１プロパン酸１ｇを塩化メチレン１０−
に溶かし、メタンスルホンアミド０．２３ ｇ。 ジシクロへキシルカルボジイミド０．４５４ ｇおよび
触媒量の４−ジメチルアミノピリジン２７ｍｇを加えた
。該混合物を室温にて１８時間撹拌した。 固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、Ｎ−Ｅ３−Ｃカルボメト
キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル］−プロピオニルメタンスルホンアミドを
得、それをメタノール７．５ｍ１２に溶かした。この溶
液にＩＮ塩酸２．５−を加え、混合物を２０時間還流し
、室温に冷却し、塩化メチレンで３回抽出した。合した
抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、つ
いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。 生成物の混合体を調製層クロマトグラフィーにより精製
し、表記化合物を得た。 ９０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ＞ ｄ ： １〜０５
〜１．８０（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２．３〜３．０（Ｉ０Ｈ，
ｍ）、３．１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（ＬＨ，ｔ）、７
．０〜７゜４８（９Ｈ，ｂｓ）、９．４６（２Ｈ，ｂｓ
）質量スペクトル（ＤＣ（２／ＮＨ，）ｍ／ｚ５２０
（Ｍ＋Ｈ） ”、５１８ （Ｍ−）ｆ） ”ＩＲ（ａｍ
−１）１７１０ （ＣＯＯＨのＣ−０）、１３４５．１
１７０ （ＳＯｚＮＨ） 実施例３ ２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニル
カルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］プロパン酸の製造（ａ ）３−
［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２，３−
エポキシプロパン酸メチル 実施例１（ａ）の化合物２．９４ｇ（Ｉ０ミリモル）を
ジエチルエーテル２５＋ｎ１２に溶かし、該溶液をアル
ゴン下、０°Ｃにて撹拌した。クロロ酢酸メチル１．３
２ｄ（Ｉ５ミリモル）を加え、つづいてナトリウムメト
キシド８１０ｍｇ（Ｉ５ミリモル）を加えｊ；。混合物
を水浴温度にて２．５時間撹拌した。少量の水を加え、
エーテル相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。残渣を、５〜３０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出するシリカゲル８０ｇ上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、該生成物を得た。 （ｂ）３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−［
２−ＣＢ−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒドロ
キシグロバン酸メチル 実施例３（ａ）の化合物１．２ｇ （３，２８ミリモル
）を、２％トリエチルアミン含をのメタノール２０＋ｎ
１２に溶かし、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌した。 ３−メルカプトプロピオン酸メチル０．６２３ｍ１２
（５，４５ミリモル）およびトリエチルアミン１．４５
ｍ１２ （９，８４ミリモル）をメタノール１５＋ｎ１
２に溶かし、滴下した。該混合物を１８時間撹拌した。 溶媒を除去し、残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出するシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイー
に付し、所望の生成物とそのレジオアイソマー（ｒｅｇ
ｉｏｉｓｏｍｅｒ） 、２−（２−カルボメトキシエチ
ルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニ
ル］−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの混合物を得た
。該混合物を再度、中性アルミナ１００ｇ上のクロマト
グラフィーに付し、所望の生成物を分離した。 （ｃ）２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−［
（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル前記
実施例３（ｂ）の化合物１０．３ ｇ （０、，０２１
モル）を乾Ｉｌ／４Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
−に溶かした。この溶液にｔ−ブチルジフェニルシリル
クロリド６．１ｍ１２（０，０２３モル）およびイミダ
ゾール３．２ ｇ （０，０４７モル）を加え、全体を
４０°Ｃにて５時間撹拌した。ついで反応物を水で２５
０−に希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出しｔ；。合
したエーテル抽出物を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥させ
、濾過し、蒸発させ、油状物として生成物を得た。 ９０ＭＨ２ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉ，＞ ｄ ： ０．８０
（９Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．７８（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２
．２１〜２．８２（８Ｈ，ｍ）、３−２６（３Ｈ，ｓ）
、４．３０（ＩＨ，ｄ）、４．５０（Ｉ Ｈ，ｄ）、７
．０１〜７゜７８（Ｉ９Ｈ，ｍ） （ｄ）２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−〔
（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フ
ェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル実施例３
（ｃ）の化合物１５．３ ｇ （０，０２１モル）を、
アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌しながらメタノール３
００−に溶かした。該溶液を水浴中にて冷却する一方で
、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液６０−を、反応混合物の温
度を２３℃以下に維持し、激しく撹拌しながら１５分間
にわたって滴下した。得られた溶液を室温にて６時間撹
拌した。 ついでメタノールを蒸発により除去し、残渣を水１５０
ＩＩ１１２で希釈し、ＩＮ塩酸でｐＨ４〜５に調整した
。該水溶液を酢酸エチル１００＋ｎ１２で３回抽出し、
合した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた
。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
油状物として表記化合物を得た。 ９０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉｓ’） ｄ ： Ｏ−
８２（９Ｈ，ｓ）、ｌ−２〜１．７（Ｉ２Ｈ，ｍ）、２
．２４〜２゜８２（８Ｈ，ｍ）、３−２３（３Ｈ，ｓ）
、４．３０（ＩＨ，ｄ）、４．５０（Ｉ Ｈ，ｄ）、７
．０８〜７．６０（Ｉ９Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｃｍ−つ３４８５（ＣＯＯＨのＯＨ）、１７４５
（ＣＯＯＭｅのＣ−０）、１７１５（ＣＯＯＨ（７）
Ｃ−０） （ｅ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスル
ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸 前記実施例３（ｄ）の化合物１ｇを塩化メチレン１０−
に溶かし、ベンゼンスルホンアミド０．２４ｇ（Ｉ，５
４ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド０．２
９ｇ（Ｉ，４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリ
ジン１７ｍｇ（０，１４ミリモル）を加えた。固体を濾
去し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を蒸発させた。残液
をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ−３−［２−（Ｎ−７エ
ニルスルホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル１プロパン酸メチ
ルを得た。 該シリルエーテルを、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
７０リドを用いる標準処理により開裂し、つづいて該メ
チルエステルを前記実施例３（ｂ）に記載されているよ
うにメタノール／テトラヒドロ７ラン中の水酸化ナトリ
ウムで加水分解し、最終シリカゲルクロマトグラフィー
に付した後１、表記化金物を得た。 ２５０ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３） ｄ ： １．２
−２．８（２０Ｈ，ｍ）、４．５８（ＩＨ，ｄ）、４．
６９（ＩＨ，ｄ）、７．１０〜７．６０（８Ｈ，ｍ）、
８．０６（ＩＨ，ｄ） 質量スペクトル（Ｄ ＣＱ ／ Ｎ Ｈｓ）ｍ／ ｚ６
１５ （Ｍ十ＮＨ，） ” 実施例４ ２−［３−（Ｎ−７エニルスルホニルカルバモイルブロ
ビル）チオ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢酸の製
造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−４，４−ジメチ
ルオキサゾリン 蒸留しＩ；テトラヒドロフラン５〇−中、新たに製造し
Ｉ；臭化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル３０．１
３ミリモルとマグネシウム２６．２０ミリモルから製造
）に、テトラヒドロフラン３０ｍ１２中の２−（２−メ
トキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン［エ
イ・アイ・メイヤースら、ジャーナル・オン・オーガニ
ック・ケミストリー、４３゜１３７２ （Ｉ９７８）］
１７．８８ミリモルを加えた。得られた黄色溶液を
、アルゴン下、室温にて２０時間撹拌した。該溶液を氷
水浴中にて冷却し、水性塩化アンモニウム１００−でク
エンチした。反応生成物をジエチルエーテル１００−で
抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０−で洗浄
し、ついで無水硫酸マグネシウム上にて乾燥させＩ；。 有機相を蒸発させ、無色油を得、それを溶出液としてヘ
キサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油とし
て所望の生成物を得Ｉ；。 元素分析 ：ＣＨＨ３７Ｎｏとして 計算値（％）：Ｃ，８０，４１；Ｈ，！０．８５ ；Ｎ
、 ４．０８ 測定値（％）： Ｃ，８０，２２、Ｈ，Ｉ Ｏ，５６；
Ｎ、 ３．８７ （ｂ）ヨウ化２−（２−ドデシルフェニル）−３，４゜
４−トリメチルオキサゾリニウム ヨウ化メチル２〇−中、実施例４（ａ）の化合物１７．
２ミリモルの溶液を、アルゴン雰囲気下にて１８時間還
流した。揮発分を真空下にて除去し、固体残渣を酢酸エ
チル２５−でトリチュレーションし、白色結晶として所
望の生成物を得た。融点７８〜８４°Ｃ０ （ｃ）２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール５０＋ｎ１２中、実施例４（ｂ）の化合物１
Ｏ１０ミリモルの水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
１０．０ミリモルを少しづつ１５分間にわたって添加し
た。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナ
トリウム５０−でクエンチした。該反応混合物をジエチ
ルエーテル（２Ｘ５０ｍ１２）で抽出し、抽出物をブラ
イン５０−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。該抽出物を蒸発させ、油状物を得、それをアセト
ン５０ｒｎｆｌに溶かし、３Ｎ塩酸ＩＯ−を加えた。該
混合物をアルゴンでフラッシュさせ、室温にて１６時間
撹拌した。揮発分を真空下にて除去し、残渣をジエチル
エーテル５０−と水５０ｍ１２の間に分配した。 水相をさらにジエチルエーテル５０−で抽出した。 合した有機相をブライン５０−で洗浄し１．無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。有機相を蒸発させ、油状物
を得、それを溶出液としてヘキサンの２％酢酸エチルを
用いるシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーに
より精製し、無色油として所望の生成物を得た。 元素分析 ：Ｃ＋ｇＨ３ｏＯとして 計算値（％）： Ｃ，８３，１５； Ｈ，１１，０２測
定値（％）： Ｃ，８２，５９； Ｈ，ｌ Ｏ，６５（
ｄ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−ヒドロキシｌ
メチル 実施例４（ｃ）の化合物１７．２ミリモルを塩化メチレ
ン２０−に溶かし、アルゴン下、０℃にて撹拌した。ヨ
ウ化亜鉛１．８７ミリモルを加え、つづいて塩化メチレ
ン３０ｍ１２に溶かしたシアン化トリメチルシリル２．
４５艷（Ｉ８，３ミリモル）を滴下した。０°Ｃにて１
時間後、水浴を取り外し、該混合物を室温にて１時間撹
拌した。溶媒を除去し、残渣を水浴中にて冷却した後、
メタノール１００戒を加えた。該混合物を水浴温度にて
撹拌しながら、過剰の塩化水素を該溶液中に通気した。 ついで水浴を取り外し、混合物を室温にて１８時間撹拌
した。水２０−を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。合した
有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上の７ラツシユク
ロマトグラフイーに付し、２０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出し、清澄無色液体として生成物を得た。 （ｅ）２−クロロ−２−（２−１’デシルフエニル）酢
９メチル 実施例４（ｄ）の化合物１２ミ！Ｊモルを、アルゴン下
、水浴中にて撹拌し、塩化チオニル２０１Ｔ１１２を一
度に添加した。水浴を取り外し、該混合物をアルゴン下
にて１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を２０％塩
化メチレン／四塩化炭素で溶出するシリカゲル２００ｇ
上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、清澄無色液
体として生成物を得た。 （ｆ）２−（３−カルボキシエチルチオ）−２−（２−
ドデシルフェニル）酢酸メチル 実施例４（ｅ）の化合物１ミリモル、４−メルカプト酪
酸１．３３ミリモルおよびトリエチルアミン３ミリモル
を、塩化メチレン２５＋ｎ１２に溶かし、アルゴン下に
て５日間、室温にて撹拌した。溶媒をポンプでくみ出し
、残渣を塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウ
ム（６：３：１）で溶出するシリカゲル５０ｇ上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮し、
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を得た。 ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＪ） ｄ ： ０゜
９（ｔ 、３ Ｈ）、１．１〜２．８（ｍ、２８Ｈ）、
３．６（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｓ、ｌＨ）、７〜７．２
（ｍ、３Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、ＩＨ） （ｇ）２−［３−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルプロピル）チオ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢
酸 実施例４（ｆ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例５ ３−［２−（Ｎ−；ｙエニルスルホニル力ルバモイルエ
チル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロパン
酸の製造 （ａ）３−（２−ドデシルフェニル）プロペン酸メチル 実施例４（ｃ）の化合物３２ミリモルをトルエン５０＋
ｎ１２に溶かし、アルゴン雰囲気下にて撹拌しながら氷
水浴中にて０℃に冷却した。（トリフェニルホスホルア
ニリデン）酢酸メチル３２ミリモルを一度に添加した。 該混合物を１１０°Ｃにて２４時間加熱した。トルエン
を蒸発させ、得られた残渣を、ヘキサン系の６％酢酸エ
チルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、該
生成物を得た。 （ｂ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフェニル）プロパン酸メチル ナトリウム１５５．５ミリモルを、アルゴン雰囲気下、
メタノール２００ｍ１２にゆっくりと添加した。混合物
を水浴中にて０℃に冷却し、３−メルカプトプロパン酸
７８ミリモルを滴下した。この混合物を３０分間撹拌し
、実施例５（ａ）の化合物７．８ミリモルを滴下した。 該反応混合物を２４時間撹拌しＩ；。溶媒を蒸発させた
。残渣を氷水に溶かし、１０％リン酸でｐＨ６，５に酸
性化した。 生成物を酢酸エチルに抽出しｔ；。合した有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。 得られた残渣を、塩化メチレンの１゜０％メタノールお
よび１．０％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。この操作により、油状物として該生成物が
得られた。 （ｃ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロ
パン酸 実施例５（ｂ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例６ ２−メチル−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカル
バモイルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル
）プロパン酸の製造 （ａ）２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシ
ルフェニル）プロパン酸メチル 蒸留したテトラヒドロフランｌ〇−中、亜鉛末１５ミリ
モルおよび臭化銅（Ｉ）５ミリモルの懸濁液に、２５°
Ｃにて塩化ジエチルアルミニウム１０ミリモルを加えた
。混合物を５分間撹拌し、ついで氷−メタノール浴中に
てＯｏＣに冷却した。テトラヒドロ７ランｌ〇−中、実
施例１（ｃ）の化合物ｌＯミリモルおよびｄ 、 １〜
２−ブロモプロピオン酸メチルｌＯミリモルの溶液を、
該冷却懸濁液に滴下した。得られた混合物を２５°Ｃに
て３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて該生
成物を得た。 （ｂ）２−メチル−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−（２−）’デシルフェニル）プロパン酸メチル０
℃でのトリフルオロ酢酸１５ｍ１２および３−メルカプ
トプロパン酸２．４−の溶液に、実施例６（ａ）の化合
物を加えた。該反応混合物を３時間撹拌し、蒸発させた
。得られた残渣をシリカ上の７ラツシユクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサンの２０％酢酸エチルで溶出し、該
生成物のエリトロおよびトレオ形異性体の混合物を得た
。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ） ｄ ： ０．９（ｔ、Ｊ
−６，５Ｈ２，３Ｈ）、１．３５（ｍ、２３Ｈ）、２．
５（ｍ。 ６Ｈ）、３．０（ｔ、Ｊ−６，５七、ＩＨ）、３．５（
ｓ。 ３Ｈ）、４．５（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、ＩＨ）、７．２
（ｍ。 ３Ｈ）、７．５（ｍ、ＩＨ）、１０（ｂｓ、 Ｉ Ｈ）
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ）ｗ： ０．９（ｔ、Ｊ−
６Ｈｚｙ３Ｈ）、１．３（ｍ、２３Ｈ）、２．５（ｍ、
６Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ−６セ、ｌｌＨｇ、ｌＨ）、
３．７５（ｓ 。 ３Ｈ）、４．３（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、ｌＨ）、７．２（
ｍ。 ４Ｈ）、９．２（ｂｓ、ＩＨ） （ｃ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロ
パン酸 実施例６（ｂ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例７ ３−［２−（Ｎ−７エニルスルホニルカルバモイルエチ
ル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）−５
−トリフルオロメチルフェニル］プロパン酸の製造（ａ
）２−（８−フェニルオクチル）−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド 塩化メチレン５０艷中、２−ブロモー５−トリフルオロ
メチルベンゾニトリル２０．１６ミリモルの溶液に、ア
ルゴン下、室温にて水素化ジイソブチルアルミニウム を滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。該反応混
合物をエーテル５０ｍ１２で希釈し、水冷却し、３Ｎ塩
酸５０＋ｎ１２を注意して添加することによりクエンチ
した。該水浴を取り外し、混合物を激しく１５分間撹拌
した。有機層をブライン５０−で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム−チャコールで処理し、蒸発させた。得られた油状
物を蒸留によって精製し、２−ブロモ−５−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒドを得た。０．０５ｍｍＨｇに
て沸点５０〜５５℃。トリエチルアミン５〇−中、この
化合物１６、２４ミリモル、ｌ−フェニルオクタ−１．
７−ジイン１９．５４ミリモル（実施例ｉｂにて製造）
、ヨウ化第−銅０．１９ミリモルおよびビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド０．３４ミ
リモルの混合物を、アルゴン雰囲気下にて３０分間還流
した。反応混合物を冷却し、濾過した。 濾液を蒸発させ、エーテル１００−に溶かし、３Ｎ塩酸
５０−および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム−チャコールで処理した。濾過し、蒸発させて油状物
を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％エー
テル／ヘキサン）により精製し、油状物として２−（８
−フェニルオクタジイン−１，７−イル）−５−トリフ
ルオロメチルベンズアルデヒドを得た。酢酸エチル１０
０ｍ１２中、この化合物１３．２６ミリモルの溶液を、
チャコールで３０分間処理し、濾過した。ついで、該溶
液を水素５０ｐｓｉ下、ｌＯ％パラジウム黒５０２ｍｇ
と一緒に約９０分間振盪した。該反応混合物の薄層クロ
マトグラフィーは、該アルデヒドのアルコールへの約５
０％還元を示した。該アルコールを再度酸化するため、
パラジウム触媒を濾去し、二酸化マンガン２０ｇを加え
た。ついで、この混合物をアルゴン下、室温にて１８時
間撹拌した。濾過し、蒸発させて油状物を得、それをフ
ラッシュクロマトグラフィー（２％エーテル／ヘキサン
）により精製し、油状物として該生成物を得た。 （ｂ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸
メチル テトラヒドロ７ラン７−およびホウ酸トリメチル７−中
の実施例７（ａ）の化合物５．１ミリモルを、２５℃に
て亜鉛金属８．８ミリモルに撹拌しながら滴下した。５
分後、ブロモ酢酸メチル６゜７９ミリモルをすべて一緒
に添加し、該混合物を２４時間撹拌した。さらに２ｍ１
２のブロモ酢酸メチルを加え、混合物を室温にて３６時
間撹拌した。 反応混合物をエーテルで希釈し、０℃に冷却し、氷冷水
酸化アンモニウム／水／グリセリンを撹拌しながら滴下
した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ上の７ラ
ツシユクロマトグラフイーに付し、５％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出し、清澄無色油として該生成物を得た。 （ｃ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル］−３−メタンスルホニルオキ
シプロパン酸メチル 実施例７（ｂ）の化合物２．０ミリモルを、アルゴン下
にて塩化メチレン１０−に溶かし、該溶液を１０℃に冷
却した。トリエチルアミン６．６ミリモルを加え、つい
で塩化メチレン３ｍ１２中の塩化メタンスルホニル２．
２ミリモルを滴下した。該混合物を冷却しながら３０分
間撹拌し、氷／水／塩化メチレン中に注いだ。分離した
有機層を冷塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで
洗浄し、ついで乾燥させ、濃縮して油状物として該生成
物を得た。 （ｄ ）３−Ｃ２−（８−フェニルオクチル）−５−ト
リフルオロメチルフェニル］プロペン酸メチル実施例７
（Ｃ）の化合物１．９７ミリモルを、アルゴン雰囲気下
にて塩化メチレンｌＯ艷に溶かし、該溶液を０℃に冷却
した。塩化メチレン５ｍ１２中のトリエチルアミン６．
３ミリモルを滴下し、該混合物を１８時間室温に加温し
、氷／水／塩化メチレン中に注いだ。分離した有機層を
冷却塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し
、ついで乾燥させ、濃縮し、油状物として該生成物を得
た。 また、実施例７（ａ）の化合物を（トリフェニルホスホ
ルアニリデン）酢酸メチルと反応させ、実施例７（ｄ）
の生成物を慢ることができる。 （ｅ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−［２−（８
−フェニルオクチル）−５−トリフルオロメチルフェニ
ル］プロパン酸メチル 実施例５（ｂ）の操作に従って、実施例７（ｄ）の化合
物１．８６ミリモルを表記生成物に変えｔ；。 （ｆ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモ゛
イルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）−５−）リフルオロメチルフェニル］プロパン酸実
施例７（ｅ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従っ
て処理し、所望の表記化合物を得る。 実施例８ ２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−メチルスルホニルカ
ルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニル
オクチルフエニル）］プロパン酸の製造（ａ）３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２，３−エポ
キシプロパン酸メチル 実施例１（ａ）の化合物を、ジエチルエーテル２５−に
溶かし、該溶液をアルゴン下、０℃にて撹拌した。クロ
ロ酢酸メチル１．３２ｍ１２ （Ｉ５ミリモル）を加え
、つづいてナトリウムメトキシド８１０ｍｇ（Ｉ５ミリ
モル）を加えた。該混合物を水浴温度にて２．５時間撹
拌した。少量の水を加え、エーテル相を分離し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣
を５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲ
ル８０ｇ上の７ラツシユクロマトグラフイーに付し、該
生成物を得た。 （ｂ）３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−［
２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒドロ
キシプロパン酸メチル 実施例８（ａ）の化合物１．２ｇ（３，２８ミリモル）
を、２％トリエチルアミン含有のメタノール２０−に溶
かし、アルゴン下、室温にて撹拌した。３−メルカグト
プロビオン酸メチル０．６２３ｍ１２（５゜４５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン１．４５〜ｌ２（９，８４
ミリモル）をメタノール１５−に溶かし、滴下した。該
混合物を１８時間撹拌した。 溶媒を除去し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出し、所望の生成物およびそのレジオアイソマーの２−
（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−［２−（８−
７，ニルオクチル）フェニル］−３−ヒドロキシズロピ
オン酸メチルの混合物を得た。該混合物を再度、中性ア
ルミナ１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物を分離した。 （ｃ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−
（８−フェニルオクチル）フェニルコー２−ヒドロキシ
プロパン酸 実施例（ｂ）の所望の生成物３２０ｍｇ （０，６６ミ
リモル）をメタノール１ＯＩＴ１１２に溶かし、アルゴ
ン下、水浴温度にて撹拌しｌ；。水酸化ナトリウムのＩ
Ｎ溶液２．５＋ｎ１２ （２，５ミリモル）を滴下し、
水浴を取り外し、混合物を室温にて２，５時間撹拌し、
ついで１８時間冷却した。さらに１時間撹拌した後、メ
タノールを除去し、残渣を水で希釈し、ｐＨを希塩酸で
３．５に調整した。酢酸エチルで抽出し、つづいて無水
硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗
製生成物を得、それを酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（３
０ニア０：０．５）で溶出するシリカゲル２０ｇ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、遊離酸生成物を得
た。 （ｄ）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボイソプロポ
キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ルフェニル）］プロパン酸 インプロパノールｌ〇−中、２−ヒドロキシ−３−［（
２−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェ
ニルオクチル）フェニル］プロバン酸１ｇの溶液を、塩
化水素気体で５分間処理した。得られた溶液をさらに５
分間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去
し、残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘ
キサン−酢酸エチル−ギ酸（６５／３５１０．５）を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、表記化
合物を得た。 元素分析 ：ＣｚｓＨａ。Ｏ，Ｓとして計算値（％）：
Ｃ，６９，８７； Ｈ，８，０８：Ｓ、 ６．４０ 測定値（％）： Ｃ，６８，７６； Ｈ，７，７９；Ｓ
、 ６．４２ ２５０ＭＨｚ ＮＭＲＣＣＤＣｌ：１３＞ ｄ ：
１．２２（６Ｈ，ｄ）、１．２８〜ｌ−６８（Ｉ２Ｈ，
ｍ）、２゜５０〜２．９０（８Ｈ，ｍ）、４．６２（Ｉ
Ｈ，ａ）、４゜７２（Ｌ Ｈ，ｄ）、５．０６（ＩＨ，
７重線）、７．ｌＯ〜７．６２（９Ｈ，ｍ） （ｅ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−メチルス／Ｌ
＝ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８
−７二二ルオクチルフエニル）］プロパン酸 実施例８（ｄ）の化合物を、メタンスルホンアミドを用
い、実施例３の方法に従って反応させ、所望の表記生成
物を得る。 実施例９ ２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルカ
ルバモイルフェニル ルオクチル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンア
ミドの製造 （ａ ）２−ヒドロキシ−３−（４−カルボメトキシフ
ェニルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）７
エ二ル１プロパン酸メチル メタノール１０−およびトリエチルアミン０。 ６ｍ！Ｑ中、実施例３（ａ）の化合物６４４ｍｇ（Ｉ．
フロミリモル）および参考のためここに挙げたウィリー
、ピー・エフ、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｗｉｌｅｙ， Ｐ 、Ｆ 、、Ｊ 、Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．）。 １６、８１２ （Ｉ９５１）に記載の方法に従って製造
したｐ−メルカプト安息香酸３２５ｍｇ（２．１１ミリ
モル）の混合物を、２３°Ｃにて１６時間撹拌した。該
溶液をメタノールの２５％ＮａＯＭｅｌ−と反応させ、
３時間撹拌し、０。５Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を
メタノールおよび塩化水素気体でエステル化し、ついで
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。該生成物
を酢酸エチルおよびヘキサン（３０ニア０）の混合物で
溶出し、３５０ｍｇ（３７％）を得た。 ＮＭＲ ＣＤＣＱ，： ４．９０（ｄ，ＩＨ）、４．５
０（５，ＩＨ） （ｂ）２−ヒドロキシ−３−（４−カルボキシフェニル
チオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル
１プロパン酸 メタノール５−中、実施例９（ａ）の化合物（０。 ２８ミリモル）を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム２−と反
応させ、２３℃にて２時間撹拌した。反応物を水ｌ〇−
で希釈し、濾過し、濾液を酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させ、ベンゼンおよび
ヘキサンの混合物から再結晶した後、収率４８％にて表
記生成物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ／ＭｅｚＣＯ”）ｄ ： ８．００
（ｄ。 ２Ｈ）、７．ＯＯ〜７．８８（ｍ．１４Ｈ）、５．１２
（ｄ，Ｊ−４．３七，ＩＨ）、４．６７（ｄ，Ｊ−４．
３Ｈｚ， ｌ Ｈ）、２．４ ０−２．９０（ｍ．４Ｈ
）、１．１０〜１．７ ６（ｍ．１ ２Ｈ） （ｃ）２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−メチルスルホ
ニルカルバモイルフェニル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロビオニルメタンスル
ホンアミド 実施例９（ｂ）の化合物を、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーを介する実施例２の記載に従って処理し、所望
の表記生成物を得た。 実施例１０ 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例３の化
合物のような活性成分をｌ〜ｌｏｍｇ／＋ｎ＋２の濃度
にて等張生理食塩水に溶かし、空気量を調節して操作す
る噴霧器を用いてエアロゾル化し、所望のエアロゾル量
の薬剤を供給する。 実施例１２ 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例１また
は２の化合物のような活性成分１００ｍｇを、適当な担
体または賦形剤と一緒に、クロルフェニラミンマレイン
酸４ｍｇと組み合わせる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、１または２、Ｒは
−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ
Ｏ＿２Ｒ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ
＿３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼ Ｒ＿３はアルキル、アリールまたは置換アリール、Ｒ＿
４はＯＨまたはＧｌｙ、Ｒ＿５はＯＨ、炭素数１〜６の
アルコキシまたはＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３、Ｒ＿５は水素、
ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＮＯ＿
２またはＮＨ＿２から選択される基、ｍは０〜６、Ｙは
▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ Ａは水素、ＯＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、ＯＡｃまたはフッ素、ｎは０または１
、ｐは０または１、Ｒ＿１またはＲ＿２の一方は炭素数
８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、フ
ェニル−アルキル（アルキルの炭素数４〜１０）または
フェニル−アルコキシ（アルコキシの炭素数４〜１０）
および他方は水素、臭素、塩素、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、
ＯＨ、ＮＯ＿２または炭素数１〜４のアルコキシを意味
する；ただし、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３基が、１以上の
ＲまたはＹの位置の１つ以上に存在しなければならない
］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される請求項１記載の化合物。 ３，２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホ
ニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フ
ェニルオクチル）フェニル］プロパン酸である請求項２
記載の化合物。 ４、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される請求項１記載の化合物。 ５、Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２−
（８−フェニルオクチル）フエニル］］プロピオニルベ
ンゼンスルホンアミドまたはＮ−［３−（カルボキシエ
チルチオ）−３−［２−（８−フエニルオクチル）フェ
ニル］］プロピオニルメタンスルホンアミドである請求
項４記載の化合物。 ６、請求項１〜請求項５記載のいずれか１つの化合物と
医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 ７、経口、非経口、局所または吸入投与用に適した形態
の請求項６記載の組成物。 ８、活性成分が２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェ
ニルスルホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸であ
る請求項７記載の組成物。 ９、活性成分がＮ−［３−（カルボキシエチルチオ）−
３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］］プロ
ピオニルベンゼンスルホンアミドまたはＮ−［３−（カ
ルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］］プロピオニルメタンスルホンアミド
である請求項７記載の組成物。 １０、請求項６〜請求項９記載のいずれか１つの医薬組
成物の有効量を患者に投与することからなる、治療を必
要とする患者においてロイコトリエンが因子である疾患
の治療方法。 １１、（ａ）式（ I ）の化合物がＹおよびＲ位の両方
にて結合したスルホンアミド基を有する場合、対応する
末端ジカルボン酸を、適当なアルキル−またはアリール
スルホンアミドと反応させ、所望により、いずれの保護
基を除去してもよく、または （ｂ）式（ I ）の化合物がＹ位にて結合したスルホン
アミド基を有する場合、Ｒ位にて末端エステル基または
テトラゾリル基を有し、かつＹ位にて末端酸基を有する
式（ I ）の化合物を、適当なアルキル−またはアリー
ルスルホンアミドと反応させ、つづいて所望により、い
ずれのエステルを加水分解し、いずれの保護基を除去し
てもよく、または（ｃ）式（ I ）の化合物がＲ基上に
スルホンアミド基を有する場合、Ｙ位にて末端エステル
基またはテトラゾリル基を有し、かつＲ位にて末端酸基
を有する化合物を、適当なアルキル−またはアリールス
ルホンアミドと反応させ、つづいて所望により、存在す
るいずれのエステルを加水分解し、いずれの保護基を除
去してもよく、または （ｄ）ｎおよびｐが０であり、ＹがＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿
２Ｒ＿３またはＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３である場合、式
（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じ］で示される
アルデヒドを、 （ｉ）不活性溶媒中、ヨウ化亜鉛の存在下、低温にてシ
アン化トリアルキルシリルと反応させ、トリアルキルシ
リル保護シアノヒドリンを形成させ、ついで （ｉｉ）単一アルコール中、この化合物をハロゲン化水
素気体で処理し、２−ヒドロキシ酢酸メチル化合物を得
、 （ｉｉｉ）該２−ヒドロキシアセテートを、塩化チオニ
ルを用いて２−クロロアセテートに変え、ついで （ｉｖ）該２−クロロアセテートをメルカプト酸または
メルカプトエステルと反応させ、つづいて（ｖ）該生成
物を、不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下、適当な触媒を用いてアルキル−またはアリー
ルスルホンアミドと反応させ、式（ I ）の生成物を得
、 （ｖｉ）所望により、保護基を除去し、エステル基を加
水分解してもよく、または （ｉ′）２−クロロアセテートを加水分解し、２−クロ
ロ酢酸を得、 （ｉｉ′）該２−クロロ酢酸をメルカプト酸またはメル
カプトエステルと反応させ、モノ−またはジカルボン酸
誘導体を得、ついで （ｉｉｉ′）該モノ−またはジカルボン酸を前記のよう
な適当なスルホンアミドと反応させ、式（ I ）の生成
物を得、 （ｖｉ′）所望により、保護基を除去し、エステルを加
水分解してもよく、または （ｅ）ＹがＣＨ＿２ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３、ＣＨ＿２
ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ（Ａ）ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ＿２ＣＯ＿２
Ｒ＿３、ＣＨ（Ａ）−ＣＯ＿２Ｒ＿３またはＣＨ（Ａ）
ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３、Ａが水素、炭素数１〜４のア
ルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシである場合、 （ｉ）式（IV）のアルデヒドおよびエステル化したハロ
アセテートを、不活性溶媒中、低温にてジエチルアルミ
ニウムクロリド、亜鉛末および触媒量のハロゲン化第一
銅の混合物と反応させ、エステル化した３−ヒドロキシ
プロパノエートを得、ついで （ｉｉ）該化合物を、トリフルオロ酢酸中、メルカプト
酸またはメルカプトエステルと反応させ、ついで、 （ｉｉｉ）該ｅ（ｉｉ）の生成物を、触媒量のジメチル
アミノピリジンと一緒にジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下、アルキル−またはアリールスルホンアミド
と反応させ、ついで、 （ｖｉ）所望により、いずれの保護基を除去し、または
いずれのエステル基を加水分解してもよく、（ｆ）Ｙが
ＣＨ（Ａ）ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ（Ａ）ＣＯ＿２Ｒ＿３また
はＣＨ（Ａ）ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３、Ａが水素、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
フッ素である場合、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ、Ｒ＿１＿０
はエステル保護基、およびＲ＿１＿１は水素、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはフッ
素を意味する］ で示されるプロペノエートを、アルカリ金属アルコキシ
ドおよびメルカプト酸またはメルカプトエステルの混合
物と反応させ、所望により、エステル保護基を除去して
もよく、該中間体をアルキル−またはフェニルスルホン
アミドと反応させ、所望により、いずれの保護基を除去
し、いずれのエステルを加水分解してもよく、または （ｇ）ＹがＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿２）＿ｐＣＯ＿２Ｈ、
ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿２）＿ｐＣＯ＿２Ｒ＿３またはＣ
Ｈ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿ｐＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３
である場合、式（VI）：▲数式、化学式、表等がありま
す▼（VI） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｐは前記と同じ、Ｒ＿１
＿１は低級アルキルを意味する］ で示されるエポキシドを、トリアルキルアミンおよび選
択された置換チオールと反応させ、任意のエステル保護
基の除去後、化合物を得、それをアルキル−またはフェ
ニルスルホンアミドと反応させ、所望により、保護基を
除去し、エステルを加水分解した後、式（ I ）の生成
物を得るか、または、（ｈ）ＹがＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿
２）＿ｐＣＯＯＨ、ＣＨ−（ＯＨ）（ＣＨ＿２）＿ｐＣ
ＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３またはＣＨ−（ＯＨ）（ＣＨ＿２
）＿ｐＣＯ＿２Ｒ＿３である場合、式（VII）：▲数式
、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＿７およびＲ＿８は同一または異なり、炭素
数１〜６のアルキル、およびｇは２を意味する］で示さ
れるエステルを、不活性溶媒中、水素化ナトリウムと反
応させ、該生成物を置換ハロゲン化ベンジルと反応させ
、該生成物をアルキル−またはフエニルスルホンアミド
と反応させ、所望により、いずれの保護基を除去し、い
ずれのエステルを加水分解してもよく、または、 所望により、化合物のいずれのジアステレオマ−混合物
を分割してもよく、所望により、スルフィド基を酸化し
てもよく、または所望により、医薬上許容される塩を形
成させてもよいことからなる、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、１または２、Ｒは
−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｃ
Ｏ＿２Ｒ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ
＿３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼ Ｒ＿３はアルキル、アリールまたは置換アリール、Ｒ＿
４はＯＨまたはＧｌｙ、Ｒ＿５はＯＨ、炭素数１〜６の
アルコキシまたはＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３、Ｒ＿６は水素、
ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＮＯ＿
２またはＮＨ＿２から選択される基、ｍは０〜６、Ｙは
▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ Ａは水素、ＯＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、ＯＡｃまたはフッ素、ｎは０または１
、ｐは０または１、Ｒ＿１またはＲ＿２の一方は炭素数
８〜１３のアルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、フ
エニル−アルキル（アルキルの炭素数４〜１０）または
フェニル−アルコキシ（アルコキシの炭素数４〜１０）
および他方は水素、臭素、塩素、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、
ＯＨ、ＮＯ＿２または炭素数１〜４のアルコキシを意味
する；ただし、生成物中、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＿３基が
、ＲまたはＹの位置の１つ以上に存在しなければならな
い］で示される化合物の製造方法。 １２、式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） で示される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド
および４−ジメチルアミノピリジンの存在下、アルキル
−またはフエニルスルホンアミドと反応させ、いずれの
保護基を除去し、所望によりいずれのエステルを加水分
解してもよいことからなる、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を製造する請求項１１記載の方法。 １３、２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−［
（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フ
ェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチルを、不活
性溶媒中、室温にて一夜、ベンゼンスルホンアミド、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミ
ノピリジンと反応させ、ついでシリルエーテルをテトラ
−ｎ−アンモニウムフロリドで除去し、メチルエステル
を加水分解することからなる、２−ヒドロキシ−３−［
２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイルエチル）チ
オ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
プロパン酸を製造する請求項１２記載の方法。 １４、式（IIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） で示される化合物を、不活性溶媒中、室温にて１８時間
までアルキル−またはフェニルスルホンアミド、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドおよび触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンと反応させ、ついで所望により、いずれ
の保護基を除去し、またはいずれのエステルを加水分解
してもよいことからなる、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で示される化合物を製造する請求項１１記載の方法。 １５、３−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３
−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン
酸を、各々、ベンゼンスルホンアミドまたはメタンスル
ホンアミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンと反応させ、ついで
該エステルを酸で加水分解することからなる、Ｎ−［３
−（カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］］プロピオニルベンゼンスルホ
ンアミドまたはＮ−［３−（カルボキシエチルチオ）−
３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］］プロ
ピオニルメタンスルホンアミドを製造する請求項１４記
載の方法。 １６、喘息治療用の医薬の製造において、請求項１〜請
求項５記載のいずれか１つの化合物の使用。
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1989
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Cited By (1)
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| JPH0324050A (ja) * | 1989-06-14 | 1991-02-01 | Smithkline Beecham Corp | ロイコトリエン拮抗剤 |
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