JPH0684344B2 - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエン拮抗剤に関する。

発明の背景 「アナフィラキシーの遅反応性物質」（SRS−Ａ）は、
抗原攻撃に際し、主として肥満細胞および好塩基球から
放出される高気管支収縮能を有する物質であることが明
らかにされている。SRS−Ａはヒト喘息における主たる
伝達物質として報告されてきた。肺組織におけるその顕
著な効果に加えて、SRS−Ａはまた、皮膚において浸透
性変性をもたらし、急性皮膚アレルギー反応に関与して
いるかもしれない。さらに、SRS−Ａは心室収縮の抑制
およびヒスタミンの心血管作用の増強に効果的であるこ
とが示されている。

天然のロイコトリエンの発見およびそのSRS−Ａとの関
係が、SRS−Ａおよび他のアラキドネート代謝産物につ
いての興味を増大させている。マウス、ラット、モルモ
ットおよびヒトに由来するSRS−Ａはすべて、次に示さ
れている構造式であるロイコトリエン−C₄（LTC₄）、ロ
イコトリエン−D₄（LTD₄）およびロイコトリエン−E
₄（LTE₄）の混合物として特徴付けられる。

ロイコトリエンはリポキシゲナーゼ経路を介するアラキ
ドン酸代謝から形成される一連のエイコサノイドであ
る。これらの脂質誘導体は、LTA₄に起源を有し、２つの
型：（１）スルフィド−ペプチド側鎖を有するもの（LT
C₄、LTD₄およびLTE₄）および（２）非ペプチド性のもの
（LTB₄）を有している。ロイコトリエンは、種々の炎症
および虚血性疾患の病原論に大いに関与する可能性を有
している一群の天然物質からなる。ロイコトリエンの病
理生理学的役割が最近の活発な研究の焦点となってい
る。

レフト，エイ・エム（Left,A.M.）、バイオケミカル・
フォーマコロジー（Biochemical Pharmacology），35,
2,123〜127（1986）に要約されているように、ペプチド
および非ペプチドロイコトリエンは共に微少循環作用を
発揮し、大部分の型の血管床において毛血管内皮膜を介
する液体の漏洩を促進する。LTB₄は強力な走行性作用を
有し、運動清掃細胞の内皮膜への漸増および付着に関与
している。LTC₄、LTD₄およびLTE₄は種々の型の筋肉を刺
激する。LTC₄およびLTD₄は強力な気管支収縮剤および血
管平滑筋の効果的な興奮剤である。この血管収縮剤効果
は、肺、冠、脳、腎およに腸間膜血管系で生じることが
示されている。

ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。ロイコ
トリエンはヒトにおける強力な気管支収縮剤であること
が知られている。LTC₄およびLTD₄が強力かつ選択的な末
梢気道作用剤であり、ヒスタミンよりもより活性である
ことが示されている。［ドラゼン，ジェイ・エムら（Dr
azen,J.M. et.al.）、プロシーディングス・オフ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Nat'
l.Acad.Sci.）USA,77,7,4354〜4358（1980）］。LTC₄お
よびLTD₄は、in vitroにおいてヒト気道からの粘液の放
出を増加させることが証明されている［マロム，セット
ら、アメリカン・レビュー・オブ・レスピレイトリー・
ディシーズ（Marom,Z et al.、Am.Rev.Respir.Dis.）,1
26,449〜451（1982）参照］。本発明のロイコトリエン
拮抗剤は、アレルギー性または非アレルギー性気管支喘
息または肺アナフィラキシーの治療に有用である。

嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気管支拡張症の患者
の痰中において、病理生理学的効果を有しうるような濃
度でのロイコトリエンの存在が、ザクレツキーら（Zakr
zewski et al.）により示されている［ザクレツキー，
ジェイ・ティーら、プロスタグランジンズ（Zakrzewsk
i,J.T.et al.、Prostaglandins），28,5,641（1984）参
照］。これらの疾患の治療がロイコトリエン拮抗剤につ
いてのさらなる利用可能性を構成する。

ロイコトリエンは、特異抗原でin vivo攻撃を受けたア
レルギー患者の鼻分泌物中において同定されている。ロ
イコトリエンの放出は、典型的アレルギー徴候および症
候と相関関係にある［クレチコス，ピー・エスら、ニュ
ー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Cr
eticos,P.S. et al.、New England J.of Med.），310,2
5,1626〜1629（1984）参照］。これは、アレルギー性鼻
炎がロイコトリエン拮抗剤のもう一つ別の利用分野であ
ることを示唆している。

成人呼吸困難症候群の動物実験におけるロイコトリエン
の役割ならびに個々のロイコトリエン拮抗剤の特異性お
よび選択性が、スナッパーら（Snapper et al.）によっ
て研究された［スナッパー，ジェイ・アールら、アブス
トラクツ・オブ・インターナショナル・コンファレンス
・オン・プロスタグランジンズ・アンド・リレイティッ
ド・コンパウンズ（Snapper,J.R. et al.、Abstracts o
f Int'l Conf. on Prostaglandins and Related Com
p.）、フローレンス、イタリア、495頁（1986年６月）
参照］。高濃度のLTD₄が、成人呼吸困難症候群の患者の
肺浮腫液中にて明らかにされた［マタイ，エムら、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・イムノロジー（Matthay,M.
et al.、J.Clin.Immunol.），4,479〜483（1981）参
照］。心肺バイパス後の肺浮腫患者の浮腫液中におい
て、著しく高いロイコトリエン濃度が示された［スウェ
ードロウ，ビイ・エヌら、アネステシア・アンド・アナ
ルゲシア（Swerdlow,B.N. et al.、Anesth.Analg.），6
5エ,306〜308（1986）参照］。LTCおよびLTDはまた、直
接全身性動脈低圧作用を有し、血管収縮を引き起こし、
血管透過性を増加させることが示されている［ドラゼン
ら、前掲参照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤がま
た、成人呼吸困難症候群、肺浮腫および高血圧の分野に
おいても有用でありうることを示唆している。

ロイコトリエンはまた、眼、皮膚、心臓血管、腎、外
傷、炎症、癌および他の分野における種々の非肺疾患に
直接または間接的に関与している。

さらには、ロイコトリエンのアレルギー性反応の媒介物
質としての証拠が、結膜刺激テスト後の被験者の涙中な
らびにアレルギー皮膚病および結膜粘膜のアレルゲン攻
撃後の皮膚水疱液中でのロイコトリエンの同定によって
得られた［ビスガード，エイチら、アレルギー（Bisgaa
rd,H. et al.、Allergy），40,417〜423（1985）参
照］。ロイコトリエン免疫反応性がまた、ブドウ膜炎
の、またはでないヒト患者の水性体液中においてあるこ
とが明らかにされた。ロイコトリエンの濃度は、これら
の媒介物質が意味深長な方法にて組織応答に関与してい
る思われるほど十分に高濃度であった［パーカー，ジェ
イ・エイら、アーカイブス・オブ・オプタルモロジー
（Parker,J.A. et al.、Arch Ophthalmol），104,722〜
724（1986）参照］。乾癬の皮膚にもまた、高濃度のロ
イコトリエンが存在することが示されている［フォード
−ハッチンソン、ジャーナル・オブ・アレルギー・アン
ド・クリニカル・イムノロジー（Ford−Hutchinson、J.
Allergy Clin.Immunol.），74,437〜440（1984）参
照］。ヒト皮膚における合成ロイコトリエンの皮内注射
による局所作用が、ソーターら（Soter et al.）によっ
て測定された［ソーターら、ジェイ・クリン・インベス
ト・ダーマトール（Soter et al.、J.Clin Invest Derm
atol），80,115〜119（1983）参照］。浮腫形成および
好中球浸潤を伴う皮膚血管拡張が誘発された。ロイコト
リエン合成抑制剤またはロイコトリエン拮抗剤はまた、
アレルギー結膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性皮膚炎ま
たは乾癬のような眼または皮膚病の治療において用いる
ことができる。

ロイコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利用分野は、
心臓血管病の治療にある。ペプチドロイコトリエンは強
力な冠血管収縮剤であるので、それらは、不整脈、伝導
ブロックおよび心臓機能低下を包含する種々の心臓疾患
に関係している。合成ロイコトリエンは強力な心筋抑制
剤であることが明らかにされており、その作用は収縮力
および冠動脈流の減少からなる。LTC₄およびLTD₄の心臓
作用は、特定のロイコトリエン拮抗剤により拮抗される
ことが明らかにされており、したがって、心筋抑制およ
び心臓アナフィラキシーの分野におけるロイコトリエン
拮抗剤の有用性が示唆されている［バーク，ジェイ・エ
イら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューティックス（Burke,J.
A. et al.、J.Pharmacology and Experimental Therape
utics），221,1,235〜241（1982）参照］。

LTC₄およびLTD₄は、エンドトキシンショックのラットの
体液中にて測定されるが、それらは血液から胆汁中に迅
速に除去される。すなわち、ロイコトリエンは、虚血お
よびショック時に形成される。ロイコトリエン生合成の
特異的抑制剤は、ロイコトリエン濃度を減少させ、した
がって、外傷生ショック、エンドトキシンショックおよ
び急性心筋虚血の症状発現を減少させる。ロイコトリエ
ン受容体拮抗剤もまた、エンドトキシンショックの症状
発現を減少させ、かつ、梗塞の拡張を減少させることが
明らかにされている。ペプチドロイコトリエンの投与
が、有意な虚血またはショックを引き起こすことが明ら
かにされている［レファー，エイ・エム、バイオケミカ
ル・ファーマコロジー（Lefer,A.M.、Biochemical Phar
macology），35,2,123〜127（1986）参照］。したがっ
て、ロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる利用分野
は、心筋虚血、急性心筋梗塞、虚血性心筋の救助、アン
ギナ、心臓不整脈、ショックおよびアテローム性動脈硬
化症の治療にあるとすることができる。

ロイコトリエン拮抗剤はまた、腎虚血または腎不全の分
野において用いることができる。バッドら（Badr et a
l.）は、LTC₄が平均動脈圧の有意な上昇ならびに心臓出
力および腎臓血流の減少を引き起こし、かかる作用が、
特定のロイコトリエン拮抗剤によって除去しうることを
明らかにした［バッド，ケイ・アールら、サーキュレー
ション・リサーチ（Badr,K.R. et al.、Circulation Re
search），54,5,492〜499（1984）参照］。ロイコトリ
エンはまた、エンドトキシン誘発の腎不全において役割
を有することが明らかにされており、ロイコトリエンの
作用はこの腎臓損傷実験において選択的に拮抗された
［バッド，ケイ・エフら（Badr,K.F.,et al.），キドニ
ー・インターナショナル（Kidney International），3
0,474〜480（1986）参照］。LTD₄は、ロイコトリエン拮
抗剤での治療によって予防される局所腎糸球体収縮作用
を発現することが示されている［バッド，ケイ・エフ
ら、キドニー・インターナショナル，29,1,328（1986）
参照］。LTC₄が、培地中のラット腎糸球体メサンギウム
細胞を収縮させ、その結果、腎糸球体内反応を生じさ
せ、表面領域の濾過作用を減じさせることが測定されて
いる［ダン，エム・ジェイら（Dunn,M.J. et al.）、キ
ドニー・インターナショナル，27,1,256（1985）参
照］。したがって、ロイコトリエン拮抗剤についてのも
う１つの利用分野は、糸球体腎炎の治療にあるとするこ
とができる。

ロイコトリエンはまた、移植拒絶の分野においても適用
される。ロイコトリエン受容体拮抗剤の存在下、心臓お
よび腎臓の同種移植片生存の増加が、フェーグら（Foeg
h et al.）によって報告されている［フェーグ，エム・
エルら、アドバンセス・イン・プロスタグランジン，ト
ロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・リサーチ（Fo
egh,M.L. et al.,Advances in Prostaglandin,Thrombox
ane and Leukotriene Research），13,209〜217（198
5）参照］。ラット腎臓同種移植片の拒絶が、LTC₄量の
増加を引き起こすことが示されている［コッフマン，テ
ィ・エムら（Coffman,T.M. et al.），キドニー・イン
ターナショナル，29,1,332（1986）参照］。

ロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる利用分野は、
組織外傷、火傷または骨折の治療にあるとすることがで
きる。システイニルロイコトリエンの産生における有意
な増加が、組織浮腫ならびに循環および呼吸機能不全を
誘発するのに充分な物理的または熱的外傷後に認められ
た［ゼンツリンガー，シーら、サイエンス（Denzlinge
r,C.et al.、Science），230,330〜332（1985）参
照］。

ロイコトリエンはまた、急性炎症反応において役割を有
することが示されている。LTC₄およびLTD₄は血管口径お
よび透過性に対して強力な作用を有し、LTB₄は内皮への
白血球の付着を増加させる。小動脈の収縮、血奨漏洩お
よび白血球付着は急性炎症反応における初期の事象に酷
似している［ダーレン，エス・イーら（Dahlen,S.E.et
al.）、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス）USA,78,6,3887〜3891（198
1）参照］。ロイコトリエンおよび他の肥満細胞依存性
化合物による局所ホメオスタシスおよび炎症における介
在もまた、ルイスら（Lewis et al.）によって研究され
た［ルイス，アール・エイら、ネイチャー（Lewis,R.A.
et al.、Nature），293,103〜108（1981）参照］。し
たがって、ロイコトリエン拮抗剤は、リウマチ様関節炎
および痛風を包含する炎症疾患の治療において用いるこ
とができる。

システイニルロイコトリエンはまた腸肝循環を受けるこ
とが明らかにされ、したがって、炎症性肝疾患の分野に
おいて適用される［デンズリンガー，シーら、プロスタ
グランジンズ・ロイコトリエンズ・アンド・メディスン
（Denzlinger,C. et al.、Prostaglandins Leukotriene
s and Medicine），21,321〜322（1986）参照］。ロイ
コトリエンはまた、炎症性腸疾患における炎症の重要な
伝達物質とすることができる［ペスカー，ビー・エム
ら、エージェンツ・アンド・アクションズ（Peskar,B.
M. et al.、Agents and Actions），28,381〜383（198
6）参照］。したがって、ロイコトリエン拮抗剤は、炎
症性肝および腸疾患の治療において用いることができ
る。

ロイコトリエンはヒト単球によるIL−１生産を調整する
ことが示されている［ローラ−プレスチンスキー，エム
ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Rola−Pleszczy
nski,M. et al.、J.of Immun.）,PI135,6,3958〜3961
（1985）参照］。これは、ロイコトリエン拮抗剤が炎症
および免疫反応における単球のIL−１媒介機能において
役割を果たしうることを示唆している。

LTA₄は、発癌性腫瘍を誘発する因子であることが示され
ており、急性免疫防御反応と発癌の間のリンクであると
考えられる。したがって多分、ロイコトリエン拮抗剤
は、ある型の発癌性腫瘍の治療において有用性を有して
いるかもしれない［ウィッシュニュースキー，ジイ・ジ
イら、アンチカンサー・リサーチ（Wischnewsky,G.G. e
t al.、Anticancer Res.），5,6,639（1985）参照］。

ロイコトリエンは、胃細胞破壊および胃潰瘍に関与して
いる。強力な血管収縮および血流静止による胃腸粘膜の
損傷は、LTC₄濃度の増加と相関関係にある。ロイコトリ
エン作用の機能を拮抗することは、粘膜損傷の治療にお
ける別の治療方法を示しているかもしれない［ドレイリ
ング，ケイ・ダブリューら、ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Dreyling,K.W.et al.、B
ritish J.Pharmacology），88,236頁（1986）、および
ペスカー，ビイ・エムら（Peskar,B.M. et al.），プロ
スタグランジンズ，31,2,283〜293（1986）参照］。ロ
イコトリエン拮抗剤は、ラットにおけるストレス誘発胃
潰瘍に拮抗して保護することが示されている［オグレ，
シー・ダブリューら、アイ・アール・シー・エス・メデ
ィカル・サイエンス（Ogle,C.W. et al.、IRCS Med.Sc
i.），14,114〜115（1986）参照］。

ロイコトリエンが伝達物質として適用されるため、ロイ
コトリエン拮抗剤が有用性を有しうる他の分野として、
早産防止［クレイトン，ジェイ・ケイら、プロシーディ
ングス・オブ・ザ・ビィ・ピー・エス（Clayton,J.K. e
t al.、Proceedings of the BPS）,573頁,1984年12月17
〜19日参照］；片頭痛の治療［ガッザニガ，ピィ・ピィ
ら、アブストラクツ・インターナショナル・コンファレ
ンス・オン・プロスタグランジンズ・アンド・リレイテ
ッド・コンパウンド（Gazzaniga,P.P. et al.、Abstrac
ts Int'lConf. on Prostaglandins and Related Com
p.）,121,フローレンス，イタリア，（1986年６月）参
照］；および胆石の治療［ドーティ，ジェイ・イーら、
アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリィー（Dot
y,J.E. et al.、Amer.J.of Surgery），145,54〜61（19
83）およびマロム，ゼットら、アメリカン・レビュー・
オブ・レスピレイトリー・ディシーズ（Marom,Z. et a
l.、Amer.Rev.Respir.Dis.），126,449〜451（1982）参
照］が挙げられる。

終末器官、例えば、気道平滑筋にて、LTC₄、LTD₄および
LTE₄または他の薬理学的に活性な伝達物質の作用を拮抗
することによって、本発明の化合物および医薬組成物
は、ロイコトリエンがキーファクターであるヒトまたは
動物を包含する患者における疾患の治療において有用で
ある。

発明の要約 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、１または２、Ｒは
−(CH₂)_mCOOHまたは−(CH₂)_mCONHSO₂R₃、R₃はアルキル、
アリールまたは置換アリール、ｍは０〜６、 Ａは水素またはOH、ｎは０または１、ｐは０または１、
R₁は炭素数８〜13のアルキルまたはフェニルアルキル
（アルキルの炭素数４〜10）、R₂は水素を意味する；た
だし、CONHSO₂R₃基がＲまたはＹの位置の１つ以上に存
在しなければならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本発明はさらに、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体ま
たは希釈剤とからなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、非毒性有効量の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩と、ヒスタミンH₁−受容体拮抗
剤と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる抗
原誘発呼吸性アナフィラキシーを抑制する医薬組成物に
関する。

本発明はまた、前記のうち１つの化合物または医薬組成
物の非毒性有効量を患者に投与することからなる、治療
を必要とする患者においてロイコトリエンが要因である
疾患の治療方法に関する。

発明の詳説 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、１または２、Ｒは
−(CH₂)_mCOOHまたは−(CH₂)_mCONHSO₂R₃、R₃はアルキル、
アリールまたは置換アリール、ｍは０〜６、 Ａは水素またはOH、ｎは０または１、ｐは０または１、
R₁は炭素数８〜13のアルキルまたはフェニルアルキル
（アルキルの炭素数４〜10）、R₂は水素を意味する；た
だし、CONHSO₂R₃基がＲまたはＹの位置の１つ以上に存
在しなければならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本発明の代表的な一連の化合物は、式（II）： ［式中、R₁、R₂、R₃、ｍおよびＹは式（Ｉ）の記載と同
じ］ で示される化合物である。

式（II）の化合物は、次の化合物により例示される： （１）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスル
ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（フェ
ニルオクチル）フェニル］プロパン酸 本発明の第２の一連の化合物は、式（III）： ［式中、Ａ、Ｒ、R₁、R₂、R₃、ｐおよびｎは式（Ｉ）の記
載と同じ］ で示される化合物である。

式（III）の化合物は、次の化合物により例示される： （１）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニル
ベンゼンスルホンアミド、および （２）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニル
メタンスルホンアミド 酸基を有する本発明のこれらの化合物は、当該分野にお
いてよく知られた操作に従って、医薬上許容される塩基
との塩形成能を有する。例えば、かかる塩基は、アンモ
ニア、アルギニン、有機アミン、アルカリ土類塩基、ア
ルカリ金属塩基および遷移金属塩基のような有機および
無機塩基を包含する。カリウム、ナトリウム、アンモニ
ウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、ピペラジンお
よびエチレンジアミン塩が特に有益である。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１、２またはそれ以上
の不斉中心を有する。このことは、各々のかかる化合物
についていくつかの立体異性体の可能性を伴う。本発明
はかかるすべての立体異性体、ラセミ体またはその混合
物を包含する。

Ｙ位にて結合したスルホンアミド基を有する式（Ｉ）の
化合物を得るには、アルキル−またはアリールスルホン
アミドを、Ｒ位にて末端エステル基を有し、かつＹ位に
て末端酸基を有する式（Ｉ）に類似するエステル化合物
と反応させ、つづいて所望により、存在するいずれのエ
ステルを加水分解し、いずれの保護基を除去してもよ
い。

Ｒ位にて結合したスルホンアミド基を有する式（Ｉ）の
化合物を得るには、アルキル−またはアリールスルホン
アミドを、Ｙ位にて末端エステル基を有し、かつＲ位に
て末端酸基を有する式（Ｉ）に類似するエステル化合物
と反応させ、つづいて所望により、存在するいずれのエ
ステルを加水分解し、いずれの保護基を除去してもよ
い。

ＹおよびＲ位の両方にて結合したスルホンアミド基を有
する式（Ｉ）の化合物を得るには、アルキル−またはア
リールスルホンアミドを、ＲおよびＹ位の両方にて末端
カルボン酸基を有するジカルボン酸化合物と反応させ、
つづいていずれの保護基を除去してもよい。

ｎおよびｐが０であり、従ってＹがCO₂Ｈ、CO₂R₃または
CONHSO₂R₃である式（Ｉ）の化合物は、適宜、式（I
V）： ［式中、R₁およびR₂は前記と同じ］ で示されるアルデヒド先駆体から製造する。式（IV）の
化合物を、不活性溶媒中、ヨウ化亜鉛の存在下、低温に
てシアン化トリメチルシリルと反応させ、トリメチルシ
リル保護シアノヒドリンを形成させる。該化合物を、メ
タノール中、塩化水素気体で処理し、メチル２−ヒドロ
キシアセテート誘導体を得、それを塩化チオニルで２−
クロロアセテートに変える。ついで、この有用な中間体
をメルカプト酸と反応させ、つづいて不活性溶媒中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下、ジメチルアミ
ノピリジンのような適当な触媒を用いて、メタンスルホ
ンアミドまたはベンゼンスルホンアミドのようなアルキ
ル−またはアリールスルホンアミドと反応させ、いずれ
の保護基も除去し、所望により、エステル加水分解後に
式（Ｉ）の生成物を得る。別法として、２−クロロアセ
テート誘導体を２−クロロ酢酸誘導体に加水分解し、つ
いでそれをメルカプト酸またはメルカプトエステルと反
応させ、モノ−またはジカルボン酸誘導体を得、ついで
それを前記のスルホンアミドと反応させ、いずれの保護
基も除去し、所望により、エステル加水分解後に式
（Ｉ）の生成物を得てもよい。

ＹがCH₂CONHSO₂R₃、CH₂CO₂Ｈ、CH₂CO₂R₃である式（Ｉ）
の化合物は、式（IV）の適当なアルデヒドおよびエステ
ル化したブロモアセテート、都合よくはブロモ酢酸ｔ−
ブチルを、不活性溶媒中、低温にてジエチルアルミニウ
ムクロリド、亜鉛末および触媒量の臭化第一銅の混合物
と反応させ、エステル化した３−ヒドロキシプロパノエ
ート誘導体を得、それを、トリフルオロ酢酸中、メルカ
プト酸またはメルカプトエステルと直接反応させること
により製造する。得られた中間体化合物を、前記のアル
キルまたはアリールスルホンアミドと反応させ、いずれ
の保護基も除去し、所望により、エステル加水分解後に
所望の生成物を得る。別法として、テトラヒドロフラン
中、ホウ酸トリメチルおよび亜鉛の混合物を用いて、３
−ヒドロキシプロパノエート誘導体を製造してもよい。
別法として、式（IV）のアルデヒドを、不活性溶媒中、
低温にて、エステル化した酢酸、都合よくはｔ−ブチル
アセテートまたはメチルアセテートのリチウム塩と反応
させ、エステル化した３−ヒドロキシプロパノエート誘
導体を得ることができる。アルデヒド（IV）との前記反
応においてエステル化した２−ブロモプロパノエートを
用いることにより、ＹがCH（CH₃）CO₂Ｈである式（Ｉ）
に類似する化合物が得られる。該化合物を前記のスルホ
ンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去した
後に式（Ｉ）の生成物を得る。

ｑが１または２である式（Ｉ）の化合物を製造するに
は、適当なチオ生成物を、適宜、過ヨウ素酸ナトリウム
またはｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、スルホキシドま
たはスルホン生成物を得る。

また、ＹがCH₂CONHSO₂R₃、CH₂CO₂Ｈ、CH₂CO₂R₃である式
（Ｉ）の化合物は、 式（Ｖ）： ［式中、R₁およびR₂は前記と同じ、R₁₀はｔ−ブチルま
たはメチルのような標準的なエステル保護基、およびR
₁₁は水素を意味する］ で示されるプロペノエート先駆体から製造する。式
（Ｖ）の化合物を、ナトリウムメトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシドおよびメルカプト酸またはメルカ
プトエステルの混合物と反応させ、所望により、エステ
ル保護基を除去した後、中間体を得、それを前記のスル
ホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去
し、所望により、エステル加水分解後に式（Ｉ）の生成
物を得る。

式（Ｖ）のプロペノエート先駆体は、アルキル（トリフ
ェニルホスホルアニリデン）アセテートとの反応のよう
な一般的操作により、または前記のようにアルデヒドを
３−ヒドロキシプロピオネート誘導体に変換し、つづい
て脱離反応により二重結合を形成させることによって、
対応する式（IV）のアルデヒドから製造する。また、該
プロペノエート先駆体は、トリエチルアミンとの反応に
より３−メタンスルホニルオキシプロピオネート誘導体
から得られる。

ＹがCH（OH）（CH₂)_pCO₂Ｈ、CH（OH）−（CH₂)_pCO₂R₃ま
たはCH（OH）（CH₂)_p−CONHSO₂R₃である式（Ｉ）の化合
物は、 式（VI）： ［式中、R₁、R₂およびｐは前記と同じ、R₁₁はメチルまた
はエチルのような低級アルキルを意味する］ で示されるエポキシド先駆体から製造する。

式（VI）の化合物を、溶媒、有利にはメタノール中、ト
リエチルアミンおよび選択された置換チオールと反応さ
せ、所望により、エステル保護基を除去した後、化合物
を得、それを前記のスルホンアミド化合物と反応させ、
いずれの保護基も除去し、所望により、エステル加水分
解後に式（Ｉ）の生成物を得る。

ｐが０である式（VI）のエポキシド先駆体は、式（IV）
のアルデヒドを低級アルキルクロロアセテートおよびナ
トリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
と反応させることにより製造する。

ＹがCH（OH）（CH₂)_pCOOH、CH（OH）（CH₂)_pCONHSO₂R₃
またはCH（OH）（CH₂)_pCO₂R₃である式（Ｉ）の化合物は
また、式（VII）： ［式中、R₇およびR₈は同一または異なり、炭素数１〜６
のアルキル、およびｇは２を意味する］で示されるエス
テルから製造することができる。式（VII）の化合物
を、不活性溶媒中、水素化ナトリウムと反応させ、つづ
いて置換臭化ベンジルと反応させて中間体を得、それを
前記のスルホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護
基も除去し、所望により、エステル加水分解後に式
（Ｉ）の生成物を得る。

式（IV）のアルデヒドは公知であるか、または以下に記
載の一般操作を用いて容易に製造することができる。

R₁が、例えば、８〜13個の炭素原子を有するアルキル基
である式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒド先駆体は、
適当な２−アルコキシフェニル−4,4−ジメチルオキサ
ゾリンから製造する［メイヤースら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Meyers et al.、J.Or
g.Chem.），43,1372（1978）参照］。

式（Ｉ）の化合物を製造するのに必要なヘテロアリール
マルカプタン先駆体は公知化合物であり、標準的な化学
反応を用いて適宜製造される。これら先駆体のメルカプ
ト誘導体は公知方法に従って製造される。これらのメル
カプタンを前記のように反応させ、式（Ｉ）の化合物を
得る。

さらに以下の実施例において記載されているように、開
示されている一般方法の適当な変形を用いて、式（Ｉ）
で定義されている種々の化合物を得る。

公知キラリティーの式（Ｉ）の化合物は、ジエステルを
強塩基と反応させてチオールを得、ついでそれをアルキ
ル化剤またはマイクル・アクセプター（Michael accept
or）と反応させて中間体を得、ついでそれを前記のスル
ホンアミド化合物と反応させ、いずれの保護基も除去
し、所望により、エステル加水分解後に式（Ｉ）の化合
物を得る。

好適なジエステルは、式（VIII） ［式中、ｄは２、ＸはOH、エステル基に隣接するR₅また
はR₆の一方は水素であり、他方は水素または炭素数１〜
４のアルキル、およびR₁、R₂およびｐは式（Ｉ）の記載
と同じ、R₁₂およびR₁₃は独立して炭素数１〜６のアルキ
ルから選択される基を意味する］ で示される。好適な強塩基は、ナトリウムメトキシド、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミドまたは他の化合物を包含する。該反応
は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたは
N,N−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒
中、室温および常圧（ambient pressure）にて行なう。
得られた公知キラリティーの中間体チオールは、式（I
X）： ［式中、R₁、R₂、R₁₃、Ｘおよびｐは式（VIII）の記載と
同じ］ で示される。

式（IX）のチオールを、アルキル化剤またはマイクル・
アクセプターと反応させて化合物を得、それを前記のア
ルキルまたはアリールスルホンアミドと反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得る。好適なアルキル化剤は臭化アル
キルまたはヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキル
を包含する。式（Ｉ）の化合物を製造するに、ハロゲン
化ベンジルが特に好適である。該反応は、非プロトン性
溶媒中、室温および常圧にて行なう。好適なマイクル・
アクセプターは、求核性付加を受ける化合物を包含す
る。例えば、二重または三重結合で共役されたカルボニ
ル、カルボアルコキシまたはシアノ基を有する化合物が
挙げられる。次式： ［式中、R₁₃、R₁₄およびR₁₆は独立して水素または炭素数
１〜６のアルキルから選択される基、R₁₅およびR₁₇は独
立して水素、アリールまたは炭素数１〜６のアリールか
ら選択される基を意味する］ で示されるカルボニル化合物またはアルキンが特に好適
である。該反応は、非プロトン性溶媒中、室温および常
圧にて行なう。

本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、in vitro
におけるモルモットの気管組織のロイコトリエン誘発収
縮を抑制する該化合物の能力により測定する。以下の方
法を用いた： in vitro:略大きさが断面幅２〜3mm、長さ3.5cmのモル
モット（生体雄のアルビノ・ハートレー（Hartley）
系）の気管の螺旋状ストリップを、ジャケット付きの10
ml組織浴における修飾クレブス緩衝液中に浸漬し、95％
O₂/5％CO₂で連続して通気した。等張力を記録するた
め、該組織を、絹縫合糸を介して応力変換トランスヂュ
ーサーに連結した。該組織を１時間平衡にし、メクロフ
ェナミン酸（meclofenamicacid）（１μＭ）で15分間前
処理し、固有のプロスタグランジン応答を除去し、つい
でさらに30分間、試験化合物またはビヒクル対照のいず
れかにて前処理した。３つの組織に対するLTD₄の累積濃
度−応答曲線は、LTD₄の浴濃度を連続的に増加させるこ
とにより作成した。組織間の変動を最小にするために、
LTD₄により誘起された収縮を、対照作用剤であるカルバ
コール（carbachol）（10μＭ）に対して得られた最大
応答のパーセントとして標準化した。

計算：試験化合物の存在または不存在の両方において、
３つのLTD₄濃度−応答曲線の平均を対数グラフ用紙上に
プロットした。カルバコールにより誘起される30％収縮
を誘起するのに必要なLTD₄の濃度を測定し、ＥC₃₀とし
て定義した。試験化合物に対する−logK_Bを次式により
決定した： 本発明の化合物は、ロイコトリエン、主としてロイコト
リエンD₄に対して生理学的に重要な拮抗活性を有する。
本発明の代表化合物の拮抗活性を第１表において表にす
る。−logK_B値を前記プロトコルから算定した。化合物
を１回より多く試験した場合、ここに与えられている−
logK_B値は平均データを示す。

本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、喘息
および他の過敏症の徴候のようなロイコトリエン作用の
抑制を発現するに充分な量の式（Ｉ）の化合物またはそ
のアルカリ金属塩のような医薬上許容される塩とからな
る。

医薬組成物を溶液または懸濁液形にて用いる場合、適当
な医薬担体または希釈剤の例として、水性系では水；非
水性系ではエタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、流動
パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系ではラ
クトース、カオリンおよびマンニトール；およびエアロ
ゾル系ではジクロロジフルオロメタン、クロロトリフル
オロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。また、
該医薬担体または希釈剤に加えて、添加成分が本発明の
組成物の治療作用に対して有害な影響を有さない場合に
は、本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、防腐剤、潤
滑剤、沈澱防止剤、粘度調節剤等のような他の成分を含
有してもよい。

該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口、経口、局所
的または吸入投与に依存する。

一般に、特に喘息の予防処置については、該組成物は、
吸入投与に適した形態である。すなわち、該組成物は、
通常の噴霧器を用いる投与用に、活性成分の水中懸濁液
または溶液からなる。また、該組成物は、従来の液体噴
射剤または圧縮ガス中、活性成分の懸濁液または溶液か
らなり、加圧エアロゾル容器から投与される。該組成物
はまた、粉末吸入装置からの投与用に、固体希釈剤で希
釈した固体活性成分からなっていてもよい。前記組成物
において、担体または希釈剤の量は変化するが、好まし
くは主要割合が活性成分の懸濁液または溶液である。希
釈剤が固体である場合、それは固体活性成分よりも少
量、同量または多量に存在してもよい。エアロゾル／鼻
腔内投与用には、成人の場合、１日当たり約50mg〜2mg
の投与量が好適である。

非経口投与用には、医薬組成物は、滅菌注射容液または
水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。成人の場
合、約0.5〜10mg/kgの投与量が好適である。

局所投与用には、医薬組成物は、クリームまたは軟膏の
形態である。成人の場合、１日当たり約500mgの最大投
与量が好適である。

経口投与用には、医薬組成物は、錠剤形、カプセル形ま
たは他の適当な形態である。成人の場合、１日当たり約
２〜40mg/kgの投与量が好適である。

通常、式（Ｉ）の化合物は、アレルギー応答の徴候を抑
制するに十分な非毒性量からなる組成物にてヒトまたは
動物患者に投与される。このようにして用いる場合、該
組成物の投与量は、各投与につき、活性成分1mg/700mg
の範囲から選択される。都合よくは、約1mg〜約2800mg
から選択される１日の投与量レジメで、等用量を１日に
１〜４回投与する。

かくして、記載されている医薬調製物は、所望の最終生
成物に適するように製薬化学の常法に従って調製する。

本開示の範囲内には、好ましくは医薬組成物の形態で、
該抑制を引き起こすに治療的に有効な量の式（Ｉ）の化
合物を動物患者に投与することからなる、伝達物質放出
によりもたらされるアレルギー応答の徴候を抑制する方
法が包含される。投与は、必要に応じ適当な間隔での投
与単位、または単一投与量にて実施することができる。
通常、この方法は、アレルギー徴候の除去が特に要求さ
れる場合に実施される。しかしながら、該方法はまた、
連続的または予防的治療として有効に実施される。治療
されるべきアレルギー症状の重篤度等のようなかかる因
子を考慮して、前記の投与量範囲から投与すべき有効用
量を通常実験によって決定することは当業者の範囲内に
ある。

本発明の化合物は、単独で、またはヒスタミンH₁−受容
体拮抗剤と組み合わせて、単離された感作モルモット気
管（呼吸系アナフィラキシーモデル）の抗原誘発収縮を
抑制する。ヒスタミンH₁−受容体拮抗剤の例として、メ
ピラミン、クロロフェニラミンおよび２−［４−（５−
ブロモ−３−メチルピリド−２−イル）ブチルアミノ］
−５−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］−４
−ピリミドンおよび他の公知H₁−受容体拮抗剤が挙げら
れる。

前記のように、本発明の医薬組成物はまた、医薬担体ま
たは希釈剤と、抗原誘発呼吸性アナフィラキシーを抑制
するに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩およびヒスタミンH₁−受容体拮抗剤との組合
せ物とからなる。前記投与量の式（Ｉ）の化合物を、適
宜、この目的およびヒスタミンH₁−受容体拮抗剤につい
ての公知有効投与量に用いる。単一活性成分についての
前記投与方法は、ヒシタミンH₁−受容体拮抗剤との組合
わせ物についても同様に用いることができる。

実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニルベンゼ
ンスルホンアミドの製造 （ａ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド シーブ乾燥したテトラヒドロフラン5ml中、８−フェニ
ルオクタン酸19.8ミリモルの溶液を、０℃にて４時間、
テトラヒドロフラン中のジボラン（30ml、29.1ミリモ
ル）で還元し、８−フェニルオクタノールを得た。塩化
メチレン50ml中、該オクタノール（約19.8ミリモル）お
よび四臭化炭素21.98ミリモルの氷冷溶液に、塩化メチ
レン50ml中のトリフェニルホスフィン22.30ミリモルを
加え、得られた溶液を2.5時間攪拌した。揮発分を蒸発
させ、残渣をエーテル100mlに溶かし、氷冷し、濾過し
た。濾液を蒸発させ、蒸留し、油状物として臭化８−フ
ェニオクチルを得た。

蒸留したテトラヒドロフラン40ml中、臭化８−フェニル
オクチルマグネシウム（臭化８−フェニルオクチル24.2
5ミリモルおよびマグネシウム21.27ミリモルから製造）
に、テトラヒドロフラン20ml中の２−（２−メトキシフ
ェニル）−4,4−ジメチルオキサゾリン17.10ミリモル
［エイ・アイ・メイヤースら（A.I.Meyers et al.）、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Or
g.Chem.）,43,1372（1978）］を加えた。24時間攪拌し
た後、反応混合物を同様にして後処理し、油状物として
２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−4,4
−ジメチルオキサゾリンを得た。ヨウ化メチル20ml中、
該オキサゾリン11.58ミリモルの溶液を、アルゴン下に
て18時間還流した。揮発分を除去し、白色固体として対
応するヨウ化3,4,4−トリメチルオキサゾリニウムを得
た。融点76.5〜78℃。メタノール35ml中、該ヨウ化物9.
46ミリモルの氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム9.20
ミリモルを少しづつ加えた。該反応混合物を30分間攪拌
し、ついで５％水酸化ナトリウム50mlでクエンチした。
反応混合物をジエチルエーテル（２×50ml）で抽出し、
抽出物をブライン50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過した。該濾液を蒸発させ、油状物を
得、それをアセトン50mlに溶かし、3N塩酸10mlを加え
た。該混合物をアルゴンでフラッシュさせ、室温にて16
時間攪拌した。真空下にて揮発分を除去し、残渣をジエ
チルエーテエル50mlと水50mlの間に分配した。水相をさ
らにジエチルエーテル50mlで抽出した。合した有機相を
ブライン50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。該有機相を蒸発させ、油状物を得、それを溶出液と
してヘキサン中の２％酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーに付し、無色油状物と
して所望の生成物を得た。

元素分析：C₂₁H₂₆Ｏとして 計算値（％）:C,85.67;H,8.90 測定値（％）:C,85.12、85.22; H,8.94、8.96 （ｂ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド
の別の製造法 ピリジン150ml中、５−ヘキシニルアルコール102ミリモ
ルの溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、塩化ｐ−トル
エンスルホニル204ミリモルを加えた。反応混合物を約
４℃にて18時間保持し、氷水中に注ぎ、エーテルに溶か
した。該エーテル抽出物を冷10％塩酸、水およびブライ
ンで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下にて濃縮し、
ｐ−トルエンスルホン酸５−ヘキシニルを得た。微量の
トリフェニルメタンを含有するテトラヒドロフラン200m
l中、フェニルアセチレン97ミリモルの溶液を０℃に冷
却し、ついでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の2.6モ
ル、37.3ml）を滴下した。得られた溶液を０℃にて10分
間攪拌し、ヘキサメチルホスホルアミド21mlを滴下し
た。10分間攪拌した後、テトラヒドロフラン200ml中、
ｐ−トルエンスルホン酸５−ヘキシニル97.1ミリモルの
溶液を加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、エ
ーテルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し
た。乾燥させた有機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、１−フェニルオクタ
−1,7−ジインを得た。トリエチルアミン100ml中、この
化合物43ミリモル、２−ブロモベンズアルデヒド35.8ミ
リモル、ヨウ化第一銅0.5ミリモルおよびビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド0.7ミリ
モルの混合物を油浴（95℃）中にて１時間加熱した。反
応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残
渣をエーテルに溶かし、10％塩酸、水およびブラインで
洗浄した。該有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物を得、
それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２
−（８−フェニル−1,7−オクタジイニル）ベンズアル
デヒドを得た。酢酸エチル100ml中、この化合物24.1ミ
リモルの溶液および10％パラジウム黒1gを室温にて15分
間水素添加した（水素40psi）。触媒を濾去し、濾液を
濃縮し、２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒ
ドを得た。

（ｃ）３−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］プロパン酸ｔ−ブチル テトラヒドロフラン／ヘキサン（1/1）100ml、ジイソプ
ロピルアミン4.8ml（0.03モル）の溶液を−60℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの2.5M溶液、13.6m
l、0.03モル）を加えた。この溶液を10分間攪拌し、つ
づいて酢酸ｔ−ブチル4.6ml（0.03モル）を加えた。該
混合物をさらに10分間攪拌し、つづいてテトラヒドロフ
ラン25ml中、２−（８−フェニルオクチル）ベンズアル
デヒド10g（0.03モル）の溶液を滴下した。全体を第１
に−50℃にて30分間、ついで−20℃にて30分間攪拌し
た。反応混合物を水性酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで
２回抽出した。合した抽出物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、つい
で無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（95/5）を用いて溶出し、油状物とし
て生成物を得た。

90MHz NMR（CDCl₃）d:1.29〜1.52（12H,m）、2.52〜2.7
8（6H,m）、5.39（1H.dd）、7.10〜7.60（9H,m） （ｄ）３−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３
−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン
酸 塩化メチレン40ml中、３−ヒドロキシ−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸ｔ−ブチル
4.0g（9.7ミリモル）の溶液を、不活性雰囲気下、−10
℃にて攪拌した。この冷却溶液に、３−メルカプトプロ
ピオン酸メチル6.2ml（56ミリモル）を一度に加え、つ
づいてトリフルオロ酢酸80mlを滴下した。ついで該反応
混合物を０℃にて５時間攪拌した。溶媒および過剰のト
リフルオロ酢酸をロータリーエバポレーター上にて除去
した。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で２回および飽
和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル
上、ヘキサン−酢酸エチル−ギ酸（85/15/0.5）を用い
て溶出するクロマトグラフィーに付し、表記化合物を得
た。

元素分析：C₂₇H₃₆O₄Ｓとして 計算値（％）:C,71.17;H,7.74 測定値（％）:C,70.46;H,7.72 250MHz NMR（CDCl₃）d:1.28〜1.68（12H,m）、2.48（2
H,t）、2.56〜2.72（6H,m）、2.93（2H,d）、3.66（3H,
s）、4.60（1H.t）、7.18〜7.39（9H,m） （ｅ）Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニル
ベンゼンスルホンアミド ３−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２
−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸1gを
塩化メチレン10mlに溶かし、ベンゼンスルホンアミド0.
38g、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.454gおよび触
媒量の４−ジメチルアミノピリジン27mgを加えた。該混
合物を室温にて18時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を
蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶かし、前記の
濾過を繰り返した。エーテル除去後の最終残渣をアセト
ニトリル18mlに溶かし、1N塩酸6mlを加えた。この混合
物を24時間還流した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を
塩化メチレンおよび水の間に分配した。有機相を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付した後、生成物を得
た。

250MHz NMR（CDCl₃）d:1.2〜1.68（12H,m）、2.42〜2.9
8（10H,m）、4.62（1H.dd）、7.05〜7.51（13H,m）、7.
89（1H,d） 質量スペクトル（DCl/NH₃）m/z 599（Ｍ＋NH₄)⁺ IR（cm^-1）1715（COOHのＣ＝Ｏ）、1345、1180（SO₂N
H） 実施例２ Ｎ−［３−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］］プロピオニル］メタン
スルホンアミドの製造 実施例１（ｄ）において製造した３−［（２−カルボメ
トキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］プロパン酸1gを塩化メチレン10mlに溶
かし、メタンスルホンアミド0.23g、ジシクロヘキシル
カルボジイミド0.454gおよび触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジン27mgを加えた。該混合物を室温にて18時間攪
拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付し、Ｎ−［３−（カ
ルボメトキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンア
ミドを得、それをメタノール7.5mlに溶かした。この溶
液に1N塩酸2.5mlを加え、混合物を20時間還流し、室温
に冷却し、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た。生成物の混合体を調製層クロマトグラフィーにより
精製し、表記化合物を得た。

90MHz NMR（CDCl₃）d:1.05〜1.80（12H,m）、2.3〜3.0
（10H,m）、3.1（3H,s）、4.62（1H.t）、7.0〜7.48（9
H,bs）、9.46（2H,bs） 質量スペクトル（DCl/NH₃）m/z 520（Ｍ＋Ｈ）⁺、518（Ｍ−Ｈ）⁺ IR（cm^-1）1710（COOHのＣ＝Ｏ）、1345,1170（SO₂NH） 実施例３ ２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニル
カルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］プロパン酸の製造 （ａ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−2,3−エポキシプロパン酸メチル 実施例１（ａ）の化合物2.94g（10ミリモル）をジエチ
ルエーテル25mlに溶かし、該溶液をアルゴン下、０℃に
て攪拌した。クロロ酢酸メチル1.32ml（15ミリモル）を
加え、つづいてナトリウムメトキシド810mg（15ミリモ
ル）を加えた。混合物を氷浴温度にて2.5時間攪拌し
た。少量の水を加え、エーテル相を分離し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、
５〜30％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル80
g上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、該生成物
を得た。

（ｂ）３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒド
ロキシプロパン酸メチル 実施例３（ａ）の化合物1.2g（3.28ミリモル）を、２％
トリエチルアミン含有のメタノール20mlに溶かし、アル
ゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。３−メルカプトプロ
ピオン酸メチル0.623ml（5.45ミリモル）およびトリエ
チルアミン1.45ml（9.84ミリモル）をメタノール15mlに
溶かし、滴下した。該混合物を18時間攪拌した。溶媒を
除去し、残渣を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物とそのレジオアイソマー（regioisome
r）、２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−ヒド
ロキシプロパン酸メチルの混合物を得た。該混合物を再
度、中性アルミナ100g上のクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物を分離した。

（ｃ）２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−
［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２−
（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル 前記実施例３（ｂ）の化合物10.3g（0.021モル）を乾燥
N,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶かした。この溶液
にｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド6.1ml（0.023モ
ル）およびイミダゾール3.2g（0.047モル）を加え、全
体を40℃にて５時間攪拌した。ついで反応物を水で250m
lに希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合した
エーテル抽出物を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾
過し、蒸発させ、油状物として生成物を得た。

90MHz NMR（CDCl₃）d:0.80（9H,s）、1.22〜1.78（12H,
m）、2.21〜2.82（8H,m）、3.26（3H,s）、4.30（1H.
d）、4.50（1H,d）、7.01〜7.78（19H,m） （ｄ）２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−
［（２−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチル 実施例３（ｃ）の化合物15.3g（0.021モル）を、アルゴ
ン雰囲気下、室温にて攪拌しながらメタノール300mlに
溶かした。該溶液を氷浴中にて冷却する一方で、1M水酸
化ナトリウム溶液60mlを、反応混合物の温度を23℃以下
に維持し、激しく攪拌しながら15分間にわたって滴下し
た。得られた溶液を室温にて６時間攪拌した。ついでメ
タノールを蒸発により除去し、残渣を水150mlで希釈
し、1N塩酸でpH4〜５に調整した。該水溶液を酢酸エチ
ル100mlで３回抽出し、合した有機相を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、油状物として表記化合物を得
た。

90MHz NMR（CDCl₃）d:0.82（9H,s）、1.2〜1.7（12H,
m）、2.24〜2.82（8H,m）、3.23（3H,s）、4.30（1H.
d）、4.50（1H,d）、7.08〜7.60（19H,m） IR（cm^-1）3485（COOHのOH）、1745（COOMeのＣ＝
Ｏ）、1715（COOHのＣ＝Ｏ） （ｅ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスル
ホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸 前記実施例３（ｄ）の化合物1gを塩化メチレン10mlに溶
かし、ベンゼンスルホンアミド0.24g（1.54ミリモ
ル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.29g（1.4ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン17mg（0.14ミ
リモル）を加えた。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄
し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）フェニル］プロパン酸メチルを得た。

該シリルエーテルを、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フロリドを用いる標準処理により開裂し、つづいて該メ
チルエステルを前記実施例３（ｂ）に記載されているよ
うにメタノール／テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリ
ウムで加水分解し、最終シリカゲルクロマトグラフィー
に付した後、表記化合物を得た。

250MHz NMR（CDCl₃）d:1.2〜2.8（20H,m）、4.58（1H,
d）、4.69（1H.d）、7.10〜7.60（8H,m）、8.06（1H,
d） 質量スペクトル（DCl/NH₃）m/z 615（Ｍ＋NH₄）⁺ 実施例４ ２−［３−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイルプロ
ピル）チオ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢酸の製
造 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−4,4−ジメチル
オキサゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン50ml中、新たに製造した臭
化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル30.13ミリモル
とマグネシウム26.20ミリモルから製造）に、テトラヒ
ドロフラン30ml中の２−（２−メトキシフェニル）−4,
4−ジメチルオキサゾリン［エイ・アイ・メイヤース
ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，
43,1372（1978）］17.88ミリモルを加えた。得られた黄
色溶液を、アルゴン下、室温にて20時間攪拌した。該溶
液を氷水浴中にて冷却し、水性塩化アンモニウム100ml
でクエンチした。反応生成物をジエチルエーテル100ml
で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄
し、ついで無水硫酸マグネシウム上にて乾燥させた。有
機相を蒸発させ、無色油を得、それを溶出液としてヘキ
サン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として
所望の生成物を得た。

元素分析：C₂₃H₃₇NOとして 計算値（％）:C,80.41;H,10.85; N, 4.08 測定値（％）:C,80.22:H,10.56; N, 3.87 （ｂ）ヨウ化２−（２−ドデシルフェニル）−3,4,4−
トリメチルオキサゾリニウム ヨウ化メチル20ml中、実施例４（ａ）の化合物17.2ミリ
モルの溶液を、アルゴン雰囲気下にて18時間還流した。
揮発分を真空下にて除去し、固体残渣を酢酸エチル25ml
でトリチュレーションし、白色結晶として所望の生成物
を得た。融点78〜84℃。

（ｃ）２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール50ml中、実施例４（ｂ）の化合物10.0ミリモ
ルの氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム10.0ミリモル
を少しづつ15分間にわたって添加した。反応混合物を30
分間攪拌し、ついで５％水酸化ナトリウム50mlでクエン
チした。該反応混合物をジエチルエーテル（２×50ml）
で抽出し、抽出物をブライン50mlで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。該抽出物を蒸発させ、油状
物を得、それをアセトン50mlに溶かし、3N塩酸10mlを加
えた。該混合物をアルゴンでフラッシュさせ、室温にて
16時間攪拌した。揮発分を真空下にて除去し、残渣をジ
エチルエーテル50mlと水50mlの間に分配した。水相をさ
らにジエチルエーテル50mlで抽出した。合した有機相を
ブライン50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。有機相を蒸発させ、油状物を得、それを溶出液
としてヘキサンの２％酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油
として所望の生成物を得た。

元素分析：C₁₉H₃₀Ｏとして 計算値（％）:C,83.15;H,11.02 測定値（％）:C,82.59;H,10.65 （ｄ）２−（２−ドデシルフェニル）−２−ヒドロキシ
酢酸メチル 実施例４（ｃ）の化合物17.2ミリモルを塩化メチレン20
mlに溶かし、アルゴン下、０℃にて攪拌した。ヨウ化亜
鉛1.87ミリモルを加え、つづいて塩化メチレン30mlに溶
かしたシアン化トリメチルシリル2.45ml（18.3ミリモ
ル）を滴下した。０℃にて１時間後、氷浴を取り外し、
該混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を除去し、残
渣を氷浴中にて冷却した後、メタノール100mlを加え
た。該混合物を氷浴温度にて攪拌しながら、過剰の塩化
水素を該溶液中に通気した。ついで氷浴を取り外し、混
合物を室温にて18時間攪拌した。水20mlを加え、混合物
を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エ
チルで抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、20％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、清澄無色液体として生
成物を得た。

（ｅ）２−クロロ−２−（２−ドデシルフェニル）酢酸
メチル 実施例４（ｄ）の化合物12ミリモルを、アルゴン下、氷
浴中にて攪拌し、塩化チオニル20mlを一度に添加した。
氷浴を取り外し、該混合物をアルゴン下にて18時間攪拌
した。溶媒を除去し、残渣を20％塩化メチレン／四塩化
炭素で溶出するシリカゲル200g上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、清澄無色液体として生成物を得た。

（ｆ）２−（３−カルボキシプロピルチオ）−２−（２
−ドデシルフェニル）酢酸メチル 実施例４（ｅ）の化合物１ミリモル、４−メルカプト酪
酸1.33ミリモルおよびトリエチルアミン３ミリモルを、
塩化メチレン25mlに溶かし、アルゴン下にて５日間、室
温にて攪拌した。溶媒をポンプでくみ出し、残渣を塩化
メチレン：エタノール：水酸化アンモニウム（6:3:1）
で溶出するシリカゲル50g上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付した。溶出液を濃縮し、塩酸で酸性化し、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させて生成物を得た。¹ H NMR（90MHz、CDCl₃）d:0.9（t,3H）、1.1〜2.8（m,2
8H）、3.6（s,3H）、4.8（s,1H）、７〜7.2（m,3H）、
7.4〜7.5（m,1H） （ｇ）２−［３−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルプロピル）チオ］−２−（２−ドデシルフェニル）酢
酸 実施例４（ｆ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。

実施例５ ３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイルエチ
ル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロパン酸
の製造 （ａ）３−（２−ドデシルフェニル）プロペン酸メチル 実施例４（ｃ）の化合物32ミリモルをトルエン50mlに溶
かし、アルゴン雰囲気下にて攪拌しながら氷水浴中にて
０℃に冷却した。（トリフェニルホスホルアニリデン）
酢酸メチル32ミリモルを一度に添加した。該混合物を11
0℃にて24時間加熱した。トルエンを蒸発させ、得られ
た残渣を、ヘキサン系の６％酢酸エチルを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、該生成物を得た。

（ｂ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフェニル）プロパン酸メチル ナトリウム155.5ミリモルを、アルゴン雰囲気下、メタ
ノール200mlにゆっくりと添加した。混合物を氷浴中に
て０℃に冷却し、３−メルカプトプロパン酸78ミリモル
を滴下した。この混合物を30分間攪拌し、実施例５
（ａ）の化合物7.8ミリモルを滴下した。該反応混合物
を24時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を氷水に溶
かし、10％リン酸でpH6.5に酸性化した。生成物を酢酸
エチルに抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣
を、塩化メチレンの1.0％メタノールおよび1.0％ギ酸を
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した。この操
作により、油状物として該生成物が得られた。

（ｃ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロ
パン酸 実施例５（ｂ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。

実施例６ ２−メチル−３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカル
バモイルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニ
ル）プロパン酸の製造 （ａ）２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシ
ルフェニル）プロパン酸メチル 蒸留したテトラヒドロフラン10ml中、亜鉛末15ミリモル
および臭化銅（Ｉ）５ミリモルの懸濁液に、25℃にて塩
化ジエチルアルミニウム10ミリモルを加えた。混合物を
５分間攪拌し、ついで氷−メタノール浴中にて０℃に冷
却した。テトラヒドロフラン10ml中に、実施例１（ｃ）
の化合物10ミリモルおよびd,1−２−ブロモプロピオン
酸メチル10ミリモルの溶液を、該冷却懸濁液に滴下し
た。得られた混合物を25℃にて３時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、蒸発させて該生成物を得た。

（ｂ）２−メチル−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−（２−ドデシルフェニル）プロパン酸メチル ０℃でのトリフルオロ酢酸15mlおよび３−メルカプトプ
ロパン酸2.4mlの溶液に、実施例６（ａ）の化合物を加
えた。該反応混合物を３時間攪拌し、蒸発させた。得ら
れた残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、ヘキサンの20％酢酸エチルで溶出し、該生成物の
エリトロおよびトレオ形異性体の混合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）d:0.9（t,J＝6.5Hz,3H）、1.35（m,23
H）、2.5（m,6H）、3.0（t,J＝6.5Hz,1H）、3.5（s,3
H）、4.5（d,J＝6.5Hz,1H）、7.2（m,3H）、7.5（m,1
H）、10（bs,1H）¹ H NMR（CDCl₃）w:0.9（t,J＝6Hz,3H）、1.3（m,23
H）、2.5（m,6H）、3.0（dd,J＝6Hz,11Hg,1H）、3.75
（s,3H）、4.3（d,J＝11Hz,1H）、7.2（m,4H）、9.2（b
s,1H） （ｃ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−（２−ドデシルフェニル）プロ
パン酸 実施例６（ｂ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。

実施例７ ３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイルエチ
ル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）−５
−トリフルオロメチルフェニル］プロパン酸の製造 （ａ）２−（８−フェニルオクチル）−５−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド 塩化メチレン50ml中、２−ブロモ−５−トリフルオロメ
チルベンゾニトリル20.16ミリモルの溶液に、アルゴン
下、室温にて水素化ジイソブチルアルミニウム25ミリモ
ル（25mlヘキサン）を滴下し、得られた溶液を30分間攪
拌した。該反応混合物をエーテル50mlで希釈し、氷冷却
し、3N塩酸50mlを注意して添加することによりクエンチ
した。該氷浴を取り外し、混合物を激しく15分間攪拌し
た。有機層をブライン50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
−チャコールで処理し、蒸発させた。得られた油状物を
蒸留によって精製し、２−ブロモ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒドを得た。0.05mmHgにて沸点50〜55
℃。トリエチルアミン50ml中、この化合物16.24ミリモ
ル、１−フェニルオクタ−1,7−ジイン19.54ミリモル
（実施例1bにて製造）、ヨウ化第一銅0.19ミリモルおよ
びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ク
ロリド0.34ミリモルの混合物を、アルゴン雰囲気下にて
30分間還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液
を蒸発させ、エーテル100mlに溶かし、3N塩酸50mlおよ
び塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム−チャコ
ールで処理した。濾過し、蒸発させて油状物を得、それ
をフラッシュクロマトグラフィー（５％エーテル／ヘキ
サン）により精製し、油状物として２−（８−フェニル
オクタジイン−1,7−イル）−５−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドを得た。酢酸エチル100ml中、この化
合物13.26ミリモルの溶液を、チャコールで30分間処理
し、濾過した。ついで、該溶液を水素59psi下、10％パ
ラジウム黒502mgと一緒に約90分間振盪した。該反応混
合物の薄層クロマトグラフィーは、該アルデヒドのアル
コールへの約50％還元を示した。該アルコールを再度酸
化するため、パラジウム触媒を濾去し、二酸化マンガン
20gを加えた。ついで、この混合物をアルゴン下、室温
にて18時間攪拌した。濾過し、蒸発させて油状物を得、
それをフラッシュクロマトグラフィー（２％エーテル／
ヘキサン）により精製し、油状物として該生成物を得
た。

（ｂ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル］−３−ヒドロキシプロパン酸
メチル テトラヒドロフラン7mlおよびホウ酸トリメチル7ml中の
実施例７（ａ）の化合物5.1ミリモルを、25℃にて亜鉛
金属8.8ミリモルに攪拌しながら滴下した。５分後、ブ
ロモ酢酸メチル6.79ミリモルをすべて一緒に添加し、該
混合物を24時間攪拌した。さらに2mlのブロモ酢酸メチ
ルを加え、混合物を室温にて36時間攪拌した。反応混合
物をエーテルで希釈し、０℃に冷却し、氷冷水酸化アン
モニウム／水／グリセリンを攪拌しながら滴下した。有
機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、５％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出し、清澄無色油として該生成物を得た。

（ｃ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル］−３−メタンスルホニルオキ
シプロパン酸メチル 実施例７（ｂ）の化合物2.0ミリモルを、アルゴン下に
て塩化メチレン10mlに溶かし、該溶液を10℃に冷却し
た。トリエチルアミン6.6ミリモルを加え、ついで塩化
メチレン3ml中の塩化メタンスルホニル2.2ミリモルを滴
下した。該混合物を冷却しながら30分間攪拌し、氷／水
／塩化メチレン中に注いだ。分離した有機層を冷塩化ア
ンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し、ついで乾
燥させ、濃縮して油状物として該生成物を得た。

（ｄ）３−［２−（８−フェニルオクチル）−５−トリ
フルオロメチルフェニル］プロペン酸メチル 実施例７（ｃ）の化合物1.97ミリモルを、アルゴン雰囲
気下にて塩化メチレン10mlに溶かし、該溶液を０℃に冷
却した。塩化メチレン5ml中のトリエチルアミン6.3ミリ
モルを滴下し、該混合物を18時間室温にて加温し、氷／
水／塩化メチレン中に注いだ。分離した有機層を冷却塩
化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し、つい
で乾燥させ、濃縮し、油状物として該生成物を得た。

また、実施例７（ａ）の化合物を（トリフェニルホスホ
ルアニリデン）酢酸メチルと反応させ、実施例７（ｄ）
の生成物を得ることができる。

（ｅ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−［２−（８
−フェニルオクチル）−５−トリフルオロメチルフェニ
ル］プロパン酸メチル 実施例５（ｂ）の操作に従って、実施例７（ｄ）の化合
物1.86ミリモルを表記生成物に変えた。

（ｆ）３−［２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ
ルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）−５−トリフルオロメチルフェニル］プロパン酸 実施例７（ｅ）の化合物を、実施例１（ｅ）の方法に従
って処理し、所望の表記化合物を得る。

実施例８ ２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−メチルスルホニルカ
ルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニル
オクチルフェニル）］プロパン酸の製造 （ａ）３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
−2,3−エポキシプロパン酸メチル 実施例１（ａ）の化合物を、ジエチルエーテル25mlに溶
かし、該溶液をアルゴン下、０℃にて攪拌した。クロロ
酢酸メチル1.32ml（15ミリモル）加え、つづいてナトリ
ウムメトキシド810mg（15ミリモル）を加えた。該混合
物を氷浴温度にて2.5時間攪拌した。少量の水を加え、
エーテル相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。残渣を５〜30％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出するシリカゲル80g上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、該生成物を得た。

（ｂ）３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒド
ロキシプロパン酸メチル 実施例８（ａ）の化合物1.2g（3.28ミリモル）を、２％
トリエチルアミン含有のメタノール20mlに溶かし、アル
ゴン下、室温にて攪拌した。３−メルカプトプロピオン
酸メチル0.623ml（5.45ミリモル）およびトリエチルア
ミン1.45ml（9.84ミリモル）をメタノール15mlに溶か
し、滴下した。該混合物を18時間攪拌した。溶媒を除去
し、残渣を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望の
生成物およびそのレジオアイソマーの２−（２−カルボ
メトキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
の混合物を得た。該混合物を再度、中性アルミナ100g上
のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を分離し
た。

（ｃ）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−
（８−フェニルオクチル）フェニル］−２−ヒドロキシ
プロパン酸 実施例（ｂ）の所望の生成物320mg（0.66ミリモル）を
メタノール10mlに溶かし、アルゴン下、氷浴温度にて攪
拌した。水酸化ナトリウムの1N溶液2.5ml（2.5ミリモ
ル）を滴下し、氷浴を取り外し、混合物を室温にて2.5
時間攪拌し、ついで18時間冷却した。さらに１時間攪拌
した後、メタノールを除去し、残渣を水で希釈し、pHを
希塩酸で3.5に調整した。酢酸エチルで抽出し、つづい
て無水硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せ、粗製生成物を得、それを酢酸エチル：ヘキサン：ギ
酸（30:70:0.5）で溶出するシリカゲル20g上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、遊離酸生成物を得た。

（ｄ）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボイソプロポ
キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ルフェニル）］プロパン酸 イソプロパノール10ml中、２−ヒドロキシ−３−［（２
−カルボキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］プロパン酸1gの溶液を、塩化水
素気体で５分間処理した。得られた溶液をさらに５分間
攪拌し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、
残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液を水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサ
ン−酢酸エチル−ギ酸（65/35/0.5）を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付し、表記化合物を得た。

元素分析：C₂₉H₄₀O₅Ｓとして 計算値（％）:C,69.87;H,8.08; S, 6.40 測定値（％）:C,68.76;H,7.79; S, 6.42 250MHz NMR（CDCl₃）d:1.22（6H,d）、1.28〜1.68（12
H,m）、2.50〜2.90（8H,m）、4.62（1H,d）、4.72（1H,
d）、5.06（1H,7重線）、7.10〜7.62（9H,m） （ｅ）２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−メチルスルホ
ニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−（８−フ
ェニルオクチルフェニル）］プロパン酸 実施例８（ｄ）の化合物を、メタンスルホンアミドを用
い、実施例３の方法に従って反応させ、所望の表記生成
物を得る。

実施例９ ２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルカ
ルバモイルフェニル）チオ］−３−［２−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル］プロピオニルメタンスルホンア
ミドの製造 （ａ）２−ヒドロキシ−３−（４−カルボメトキシフェ
ニルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェ
ニル］プロパン酸メチル メタノール10mlおよびトリエチルアミン0.6ml中、実施
例３（ａ）の化合物644mg（1.76ミリモル）および参考
のためここに挙げたウィリー，ピー・エフ、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Wiley,P.F.、J.
Org.Chem.）,16,812（1951）に記載の方法に従って製造
したｐ−メルカプト安息香酸325mg（2.11ミリモル）の
混合物を、23℃にて16時間攪拌した。該溶液をメタノー
ルの25％NaOMelmlと反応させ、３時間攪拌し、0.5N塩酸
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、
溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールおよび塩化水素気
体でエステル化し、ついでシリカゲル上でクロマトグラ
フィーに付した。該生成物を酢酸エチルおよびヘキサン
（30:70）の混合物で溶出し、350mg（37％）を得た。

NMR CDCl₃:4.90（d,1H）、4.50（5,1H） （ｂ）２−ヒドロキシ−３−（４−カルボキシフェニル
チオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニ
ル］プロパン酸 メタノール5ml中、実施例９（ａ）の化合物（0.28ミリ
モル）を、0.5N水酸化ナトリウム2mlと反応させ、23℃
にて２時間攪拌した。反応物を水10mlで希釈し、濾過
し、濾液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物
を乾燥させ、蒸発させ、ベンゼンおよびヘキサンの混合
物から再結晶した後、収率48％にて表記生成物を得た。

NMR（CDCl₃／Me₂CO）d:8.00（d,2H）、7.00〜7.88（m,1
4H）、5.12（d,J＝4.3Hz,1H）、4.67（d,J＝4.3Hz,1
H）、2.40〜2.90（m,4H）、1.10〜1.76（m,12H） （ｃ）２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−メチルスルホ
ニルカルバモイルフェニル）チオ］−３−［２−（８−
フェニルオクチル）フェニル］プロピオニルメタンスル
ホンアミド 実施例９（ｂ）の化合物を、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーを介する実施例２の記載に従って処理し、所望
の表記生成物を得た。

実施例10 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例３の化
合物のような活性成分を１〜10mg/mlの濃度にて等張生
理食塩水に溶かし、空気量を調節して操作する噴霧器を
用いてエアロゾル化し、所望のエアロゾル量の薬剤を供
給する。

実施例12 本発明の組成物の代表的な具体例として、実施例１また
は２の化合物のような活性成分100mgを、適当な担体ま
たは賦形剤と一緒に、クロルフェニラミンマレイン酸4m
gと組み合わせる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 9283−4Ｃ 31/255 9283−4Ｃ (72)発明者 ジョアンヌ・マリー・スモールヒーア アメリカ合衆国ペンシルベニア州19350、 ランデンバーグ、デルパ・ドライブ1215番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｚは硫黄または酸素、Ｚが酸素である場合、ｑ
   は０、Ｚが硫黄である場合、ｑは０、１または２、Ｒは
   −(CH₂)_mCOOHまたは −(CH₂)_mCONHSO₂R₃、R₃はアルキル、アリールまたは置換
   アリール、ｍは０〜６、 Ａは水素またはOH、ｎは０または１、ｐは０または１、
   R₁は炭素数８〜13のアルキルまたはフェニルアルキル
   （アルキルの炭素数４〜10）、R₂は水素を意味する；た
   だし、CONHSO₂R₃が、１以上のＲまたはＹの位置の１つ
   に存在しなければならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】式（II）： で示される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】２−ヒドロキシ−３−［２−（Ｎ−フェニ
   ルスルホニルカルバモイルエチル）チオ］−３−［２−
   （８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸である
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】式（III）： で示される請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｎ−［３−（カルボキシエチルチオ）−３
   −［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］］プロピ
   オニルベンゼンスルホンアミドまたはＮ−［３−（カル
   ボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチ
   ル）フェニル］］プロピオニルメタンスルホンアミドで
   ある請求項４記載の化合物。