JPH02218610A - 骨疾患の予防および治療剤 - Google Patents
骨疾患の予防および治療剤Info
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- JPH02218610A JPH02218610A JP4084889A JP4084889A JPH02218610A JP H02218610 A JPH02218610 A JP H02218610A JP 4084889 A JP4084889 A JP 4084889A JP 4084889 A JP4084889 A JP 4084889A JP H02218610 A JPH02218610 A JP H02218610A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、エスタチンＡ、エスタチンＢおよびそれらの
塩からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分と
する骨疾患の予防または治療剤に関する。
塩からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分と
する骨疾患の予防または治療剤に関する。
近年、高齢者の人口の急激な増加により骨疾患の治療が
クローズアンプされている。多くの骨疾患は骨の生理的
機能異常と考えられ、骨再吸収および骨形成のバランス
異常と関係があるとして幾つかの仮説が立てられている
が、未だ明確なものはない。
クローズアンプされている。多くの骨疾患は骨の生理的
機能異常と考えられ、骨再吸収および骨形成のバランス
異常と関係があるとして幾つかの仮説が立てられている
が、未だ明確なものはない。
従来より、種々の骨疾患の治療剤が提案されており、例
えばシスティンプロテアーゼ阻害剤であるし一トランス
ーエポキシスクシニルーＬ−ロイシルアミド（ｅ−グア
ニジノ）ブタンが、血中カルシウム濃度を低下せしめ骨
疾患の治療に用いることが提案されている（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
１２乳４４１−４４７（１９８４）、特開昭６３−２８
４１２７号公報〕。
えばシスティンプロテアーゼ阻害剤であるし一トランス
ーエポキシスクシニルーＬ−ロイシルアミド（ｅ−グア
ニジノ）ブタンが、血中カルシウム濃度を低下せしめ骨
疾患の治療に用いることが提案されている（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
１２乳４４１−４４７（１９８４）、特開昭６３−２８
４１２７号公報〕。
本発明の目的は、さらに有用な骨疾患の予防または治療
剤を提供することにある。
剤を提供することにある。
本発明者らは、先に、土壌から分離したマイセリオフト
ラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ）属に属する糸状菌
の培養液中よりパパイン活性を強く阻害し、一般式〔１
） （式中、Ｒは水素原子または水酸基を示す）で表される
生理活性物質エスクチンを単離精製し、エスタチンＡ（
式中、Ｒが水素原子である物質）およびエスタチンＢ（
式中、Ｒが水酸基である物質）と命名した〔特開昭６２
−７６号公報または米国特許４７３２９１０号；以下総
称してエスクチンと称することがある〕。
ラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ）属に属する糸状菌
の培養液中よりパパイン活性を強く阻害し、一般式〔１
） （式中、Ｒは水素原子または水酸基を示す）で表される
生理活性物質エスクチンを単離精製し、エスタチンＡ（
式中、Ｒが水素原子である物質）およびエスタチンＢ（
式中、Ｒが水酸基である物質）と命名した〔特開昭６２
−７６号公報または米国特許４７３２９１０号；以下総
称してエスクチンと称することがある〕。
さらに、本発明者らは、エスクチンについて鋭意研究し
た結果、意外にもエスクチンが経口投与または静注投与
等の非経口投与により血中カルシウム濃度の低下作用を
有し、骨疾患の予防または治療剤として有用であること
を見出し、本発明を完成するに至った。
た結果、意外にもエスクチンが経口投与または静注投与
等の非経口投与により血中カルシウム濃度の低下作用を
有し、骨疾患の予防または治療剤として有用であること
を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、エスタチンＡ１エスタチンＢおよ
びそれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも一種を
有効成分とする骨疾患の予防または治療剤である。
びそれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも一種を
有効成分とする骨疾患の予防または治療剤である。
本発明の対象となる骨疾患とは、骨に関し異常な状態を
示す疾患を意味し、特に限定されないが、骨再吸収性の
疾患が好ましい例として示され、さらに具体的には、悪
性高カルシウム血症、ぺ一ジエフトまたは骨粗鬆症が例
示される。
示す疾患を意味し、特に限定されないが、骨再吸収性の
疾患が好ましい例として示され、さらに具体的には、悪
性高カルシウム血症、ぺ一ジエフトまたは骨粗鬆症が例
示される。
本発明に用いられるエスクチンはいずれも公知物質であ
り、エスタチン生産菌、例えば、エスタチンＡ、エスタ
チンＢを産生ずる微生物として例示されるマイセリオフ
トラ・サーモフィーラＭ４３２３ （Ｍｙｃｅｌｉｏｐ
ｈｔｈｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ Ｍ４３２３
） （微工研条寄第９７９号（ＦＥＲＭ ＢＰ−９７
９）〕を培養して得られる培養物より分離精製すること
により得られ、また有機合成法によっても製造すること
ができる〔特開昭６２−７６号公報または米国特許４７
３２９１０号〕。
り、エスタチン生産菌、例えば、エスタチンＡ、エスタ
チンＢを産生ずる微生物として例示されるマイセリオフ
トラ・サーモフィーラＭ４３２３ （Ｍｙｃｅｌｉｏｐ
ｈｔｈｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ Ｍ４３２３
） （微工研条寄第９７９号（ＦＥＲＭ ＢＰ−９７
９）〕を培養して得られる培養物より分離精製すること
により得られ、また有機合成法によっても製造すること
ができる〔特開昭６２−７６号公報または米国特許４７
３２９１０号〕。
また、エスクチンの塩とは、薬学的に許容される塩をい
い、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
等や、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒石酸な
どのを機成との塩が例示される。
い、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
等や、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒石酸な
どのを機成との塩が例示される。
本発明の有効成分は、常法に従って種々の剤型、例えば
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロ、７プ剤、ド
ライシロップ剤、噴霧剤、半割、膣剤、経鼻投与剤、経
皮吸収性テープ剤、軟膏剤、注射剤等適宜な製剤として
経口または非経口で投与すればよい。例えばエスクチン
の一定量を澱粉、乳糖、微結晶セルロース、デキストリ
ン、シクロデキストリン等の賦形剤、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤とともに混和後カプセル充填してな
るカプセル剤、賦形剤、滑沢剤、水、エタノール、アラ
ビアゴム、ゼラチン液、ブドウ糖液等の結合剤、炭酸カ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤等を均一に混和して顆粒となし、これをカプセル
剤、またはこのような顆粒を打錠成形してなる錠剤、落
花生油、ナタネ油、オリーブ油、カカオ脂、ヒマシ油や
牛脂、スクワラン、羊毛脂またはそれらの水素添加物等
の動植物油脂類、ワセリン、パラフィンやシリコーン油
等の鉱物油脂類、その他のロウ類の高級脂肪酸エステル
、高級脂肪族アルコールやワックス等に溶解または分散
してカプセル充填した製剤や上記の半割基剤に溶解また
は分散して得た半割や膝用製剤、動植物油脂類とともに
無菌注射用蒸留水、低級アルコール、ＨＬＢ １０以上
の非イオン系界面活性剤を適宜選択使用して分散または
可溶化してなる無菌注射剤や常法により凍結乾燥を行っ
て得た凍結乾燥注射剤等、その他、マイクロカプセル製
剤やコレステロール−レシチン等リン脂質を用いてなる
リポソーム製剤としてもよ（、さらに必要に応じて防腐
剤、安定化剤、香料、その他の製剤上通常使用されてい
る添加剤を適宜選択使用すればよい。
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロ、７プ剤、ド
ライシロップ剤、噴霧剤、半割、膣剤、経鼻投与剤、経
皮吸収性テープ剤、軟膏剤、注射剤等適宜な製剤として
経口または非経口で投与すればよい。例えばエスクチン
の一定量を澱粉、乳糖、微結晶セルロース、デキストリ
ン、シクロデキストリン等の賦形剤、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤とともに混和後カプセル充填してな
るカプセル剤、賦形剤、滑沢剤、水、エタノール、アラ
ビアゴム、ゼラチン液、ブドウ糖液等の結合剤、炭酸カ
ルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤等を均一に混和して顆粒となし、これをカプセル
剤、またはこのような顆粒を打錠成形してなる錠剤、落
花生油、ナタネ油、オリーブ油、カカオ脂、ヒマシ油や
牛脂、スクワラン、羊毛脂またはそれらの水素添加物等
の動植物油脂類、ワセリン、パラフィンやシリコーン油
等の鉱物油脂類、その他のロウ類の高級脂肪酸エステル
、高級脂肪族アルコールやワックス等に溶解または分散
してカプセル充填した製剤や上記の半割基剤に溶解また
は分散して得た半割や膝用製剤、動植物油脂類とともに
無菌注射用蒸留水、低級アルコール、ＨＬＢ １０以上
の非イオン系界面活性剤を適宜選択使用して分散または
可溶化してなる無菌注射剤や常法により凍結乾燥を行っ
て得た凍結乾燥注射剤等、その他、マイクロカプセル製
剤やコレステロール−レシチン等リン脂質を用いてなる
リポソーム製剤としてもよ（、さらに必要に応じて防腐
剤、安定化剤、香料、その他の製剤上通常使用されてい
る添加剤を適宜選択使用すればよい。
本発明の有効成分の急性毒性については、マウスに４０
０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与してもいずれも死亡例はみら
れてない。
０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与してもいずれも死亡例はみら
れてない。
本発明の製剤の投与においては、本有効成分として、通
常成人１日当たり体重Ｋｇ当たり１〜５００ｍｇを１〜
３回に分けて経口または非経口で投与すればよい。これ
らの投与量は、患者の年令、症状などにより適宜増減す
る事ができる。
常成人１日当たり体重Ｋｇ当たり１〜５００ｍｇを１〜
３回に分けて経口または非経口で投与すればよい。これ
らの投与量は、患者の年令、症状などにより適宜増減す
る事ができる。
次いで本発明の実施例を挙げるが、本発明はこれらによ
って何ら限定されるものではない。
って何ら限定されるものではない。
実施例Ｉ
ＰＴＨｒｐ （１−３４）により惹起されたラットの
高カルシウム血症に対する本発明の予防および治療剤の
効果 ＰＴＨ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＰＴＨ
ｒｐ）は、人の悪性体液性高カルシウム血症惹起因子と
して同定された蛋白質である。本物質の活性型フラグメ
ントであるＰＴＨｒ ｐ （１−３４）は、ラットに投
与すると高カルシウム血症を引き起こし、またｉｎ
ｖｉｔｒｏで骨吸収先進作用が示されている（Ｊ、Ｃ１
１ｎｉｃａｌ Ｔｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ８１、（２
） ５９６−６００（１９８Ｂ） Ａ、Ｆ、Ｓｔｅｗａ
ｒｔ ｅｔ ａｌ、、ｔ！ｎｄ。
高カルシウム血症に対する本発明の予防および治療剤の
効果 ＰＴＨ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＰＴＨ
ｒｐ）は、人の悪性体液性高カルシウム血症惹起因子と
して同定された蛋白質である。本物質の活性型フラグメ
ントであるＰＴＨｒ ｐ （１−３４）は、ラットに投
与すると高カルシウム血症を引き起こし、またｉｎ
ｖｉｔｒｏで骨吸収先進作用が示されている（Ｊ、Ｃ１
１ｎｉｃａｌ Ｔｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ８１、（２
） ５９６−６００（１９８Ｂ） Ａ、Ｆ、Ｓｔｅｗａ
ｒｔ ｅｔ ａｌ、、ｔ！ｎｄ。
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２３．２８４１−２８４８（１
９８８） Ｓ、Ｆｕｋａｙａｍａ ｅｔａｌ、 ） ２４時間以前に甲状腺と副甲状腺を摘出したウィスター
系ラット（五週令、雄、７０〜９０ｇ、５匹）にエスタ
チンＡまたはエスタチンＢを１０ｍｇ／Ｋｇおよび２０
ｍｇ／Ｋｇの用量で経口投与し、４時間後にＰＴＨｒｐ
（１−３４）を１゜５ｎ ｍｏｌｅ／Ｋｇ静脈内投
与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与の１時間後に血中
カルシウム濃度を原子吸光法にて調べた。
９８８） Ｓ、Ｆｕｋａｙａｍａ ｅｔａｌ、 ） ２４時間以前に甲状腺と副甲状腺を摘出したウィスター
系ラット（五週令、雄、７０〜９０ｇ、５匹）にエスタ
チンＡまたはエスタチンＢを１０ｍｇ／Ｋｇおよび２０
ｍｇ／Ｋｇの用量で経口投与し、４時間後にＰＴＨｒｐ
（１−３４）を１゜５ｎ ｍｏｌｅ／Ｋｇ静脈内投
与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与の１時間後に血中
カルシウム濃度を原子吸光法にて調べた。
その結果は表１に示す通りであり、エスタチンＡおよび
エスタチンＢの１０ｍｇ／Ｋｇおよび２０ ｍ ｇ ／
Ｋ ｇ投与群において血中カルシウムｙＪＩ Ｊｔの
上昇を有意に抑制した。悪性体液性高カルシウム血症を
予防または抑制しうろことが確認され、骨疾患の予防ま
たは治療剤として有用であることが証明された。
エスタチンＢの１０ｍｇ／Ｋｇおよび２０ ｍ ｇ ／
Ｋ ｇ投与群において血中カルシウムｙＪＩ Ｊｔの
上昇を有意に抑制した。悪性体液性高カルシウム血症を
予防または抑制しうろことが確認され、骨疾患の予防ま
たは治療剤として有用であることが証明された。
表１ 高カルシウム血症に対するエスクチンの効果
血中カルシウム濃度平均埴土Ｓ、Ｄ、（ｎ・５）＊ ；
ｐ＜０．０５ ｖｓ ３群の血中カルシウム濃度
ＴＰＴＸ処理；甲状腺と副甲状腺の摘出処理実施例２ 続発主副甲状腺機能亢進症に対する本発明の予防および
治療剤の効果 ラットにカルシウム欠乏量を与えると副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）放出量の増加と続発生副甲状腺機能冗進症と
が発症する。このモデルにおいて血中カルシウムの大半
は骨から溶出したものである。正常範囲内に血中カルシ
ウムレベルを維持するため、放出される副甲状腺ホルモ
ンによって骨再吸収が促進される。
ｐ＜０．０５ ｖｓ ３群の血中カルシウム濃度
ＴＰＴＸ処理；甲状腺と副甲状腺の摘出処理実施例２ 続発主副甲状腺機能亢進症に対する本発明の予防および
治療剤の効果 ラットにカルシウム欠乏量を与えると副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）放出量の増加と続発生副甲状腺機能冗進症と
が発症する。このモデルにおいて血中カルシウムの大半
は骨から溶出したものである。正常範囲内に血中カルシ
ウムレベルを維持するため、放出される副甲状腺ホルモ
ンによって骨再吸収が促進される。
このモデルは、続発生副甲状腺機能元進症ラットにおけ
るエスクチンの効果を調べるために用いられた。
るエスクチンの効果を調べるために用いられた。
ウィスター系ラット（五週令、雄、７０〜９０ｇ、５匹
）に５日間、カルシウム欠乏量を与えた一夜絶食後エス
タチンＡまたはエスタチンＢを１０ｍｇ／Ｋｇおよび２
０ ｍ ｇ ／ Ｋ ｇの用量で経口投与し、血中カル
シウム濃度をＯ２２，５，１０，２４時間目にモニター
した。
）に５日間、カルシウム欠乏量を与えた一夜絶食後エス
タチンＡまたはエスタチンＢを１０ｍｇ／Ｋｇおよび２
０ ｍ ｇ ／ Ｋ ｇの用量で経口投与し、血中カル
シウム濃度をＯ２２，５，１０，２４時間目にモニター
した。
その結果は表２に示す通りであり、エスクチンＡおよび
エスタチンＢの１０ｍｇ／Ｋｇおよび２０ｍｇ／Ｋｇ投
与群において５〜１０時間目時間中カルシウム濃度を有
意に低下させた。続発主副甲状腺機能亢進症を予防また
は抑制しうろことが確認され、骨疾患の予防または治療
剤として有用であることが証明された。
エスタチンＢの１０ｍｇ／Ｋｇおよび２０ｍｇ／Ｋｇ投
与群において５〜１０時間目時間中カルシウム濃度を有
意に低下させた。続発主副甲状腺機能亢進症を予防また
は抑制しうろことが確認され、骨疾患の予防または治療
剤として有用であることが証明された。
表２ 続発生副甲状腺機能光進症に対するエスクチンの
効果 血中カルシウム濃度平均値±Ｓ、Ｄ、（ｎ・５）＊ ；
ｐ＜０．０５ ｖｓ ３時間群の血中カルシウム
濃度 実施例３ エスクチンＡ ２００ ｇ ヲ微結晶セルロース４５ｇ
およびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して、直径９ｍｍ、重！２
５０ｍｇの錠剤を製造した。
効果 血中カルシウム濃度平均値±Ｓ、Ｄ、（ｎ・５）＊ ；
ｐ＜０．０５ ｖｓ ３時間群の血中カルシウム
濃度 実施例３ エスクチンＡ ２００ ｇ ヲ微結晶セルロース４５ｇ
およびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して、直径９ｍｍ、重！２
５０ｍｇの錠剤を製造した。
実施例４
エスクチンＡ２００ｇを乳零唐９５ｇおよびステアリン
酸マグネシウム５ｇと混合し、この混合物を圧縮成型し
た後、粉砕し、整粒し、篩別して２０〜５０メツシユの
粒子の良好な顆粒剤を得た。
酸マグネシウム５ｇと混合し、この混合物を圧縮成型し
た後、粉砕し、整粒し、篩別して２０〜５０メツシユの
粒子の良好な顆粒剤を得た。
実施例５
エスクチンＡ１００部、バレイショデンブン１５０部、
ステアリン酸マグネシウム２部を播潰機でよく混和した
後、１号ゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇを充填し
た。
ステアリン酸マグネシウム２部を播潰機でよく混和した
後、１号ゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇを充填し
た。
実施例６
ライテップゾールＨ−１５の加温融解物に、エスタチン
Ａを加えて１２．５ｍｇ／ｍｌｌ濃度に調整し、次いで
これを直腸串刺用金型に注入し、冷却して串刺を得た。
Ａを加えて１２．５ｍｇ／ｍｌｌ濃度に調整し、次いで
これを直腸串刺用金型に注入し、冷却して串刺を得た。
実施例７〜ｌＯ
実施例３〜６のエスクチンＡの代わりにエスタチンＢを
用い、以下同様に行ってエスタチンＢを有効成分とする
製剤を製造した。
用い、以下同様に行ってエスタチンＢを有効成分とする
製剤を製造した。
本発明の有効成分は、悪性体液性高カルシウム血症およ
び続発生副甲状腺機能冗進症を予防または抑制しうろこ
とが確認され、骨疾患の予防または治療剤として有用で
ある。
び続発生副甲状腺機能冗進症を予防または抑制しうろこ
とが確認され、骨疾患の予防または治療剤として有用で
ある。
Claims (2)
- （１）エスタチンＡ、エスタチンＢおよびそれらの塩か
らなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分とする
骨疾患の予防または治療剤。 - （２）骨疾患が、悪性高カルシウム血症、ページェット
または骨粗鬆症である特許請求の範囲第１項記載の予防
または治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4084889A JPH02218610A (ja) | 1989-02-21 | 1989-02-21 | 骨疾患の予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4084889A JPH02218610A (ja) | 1989-02-21 | 1989-02-21 | 骨疾患の予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02218610A true JPH02218610A (ja) | 1990-08-31 |
Family
ID=12592001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4084889A Pending JPH02218610A (ja) | 1989-02-21 | 1989-02-21 | 骨疾患の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02218610A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328909A (en) * | 1991-06-25 | 1994-07-12 | Mitsubishi Kasei Corporation | Cyclopropenone derivatives |
| US5395824A (en) * | 1991-11-19 | 1995-03-07 | Suntory Limited | Dipeptide derivative and prophylactic and therapeutic agent for bone diseases containing the same |
| US5399743A (en) * | 1992-06-15 | 1995-03-21 | Suntory Limited | Dipeptide derivative and prophylactic or therapeutic agent for bone diseases containing same as active ingredient |
| WO1995032954A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives, their production and use |
| US5556853A (en) * | 1993-10-29 | 1996-09-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives |
| WO1996030378A1 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Bisphosphonic acid derivatives |
| EP1342720A2 (en) | 1997-09-04 | 2003-09-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
-
1989
- 1989-02-21 JP JP4084889A patent/JPH02218610A/ja active Pending
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| WO1995032954A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Epoxysuccinic acid derivatives, their production and use |
| WO1996030378A1 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Bisphosphonic acid derivatives |
| EP1342720A2 (en) | 1997-09-04 | 2003-09-10 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
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