JPH06199674A - 日和見感染症の治療・予防に関する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、日和見感染に有用な医薬を提供する
ことを目的とする。 【構成】本発明は、甘草附子湯を有効成分として含有す
る感染感受性上昇抑制剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、日和見感染に有用な医
薬に関するものであり、更に詳しくは甘草附子湯を有効
成分として含有する感染感受性上昇抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】感染症は近年大きく変貌した
といわれている。古典的な伝染病は影を潜め、患者の感
染に対する抵抗力に左右される難治性感染症が増加して
いる。すなわち患者側の要因をもとに発生する日和見感
染症である。例えば、日和見感染症の起因病原体を代表
する単純ヘルペスＩ型ウイルスとその疾患は下記表１の
通りであり、同じ起因病原体でありながらも、その疾患
は重篤なものが多い。表１

【０００３】上述の通り日和見感染症は、患者の感染防
御能がなんらかの原因によって低下したため（感染感受
性上昇状態）、通常ほとんど病原性を示さない微生物に
よって感染症が引き起こされた状態をいう。そのため、
日和見感染症の治療には、感染防御能回復効果を有する
薬剤及び起因病原体に有効な抗微生物剤を用いられてい
る。特に感染防御能回復効果を有する薬剤は、日和見感
染症を本質的な治療する為に必要不可欠なものとして、
重視されている。

【０００４】ところが、日和見感染症では、その起因病
原体が複数であることが稀でないにもかかわらず臨床病
像が似ているため、臨床病像から起因病原体を特定する
ことが困難であり、日和見感染症の治療に有用な抗微生
物剤の選択が難しい。又、抗微生物剤の選択が適切であ
っても、治療中に患者の感染抵抗力が回復しなければ日
和見感染症の本質的な治療にはならないが、患者の全身
状態が悪いため、感染防御能回復効果を有する薬剤を投
与することにより、逆に感染防御能の低下を誘起してし
まう例も少なくなく、安心して投与することのできる日
和見感染症の治療又は予防に有用な医薬は無い。

【０００５】従って、日和見感染症の患者に安心して用
いることができ、しかも顕著な抗微生物作用又は感染防
御能回復効果を有する薬剤の開発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、甘草附子湯に
優れた抗ウイルス活性を有し、且つ感染感受性上昇抑制
作用を有することを見い出し本発明を完成するに至っ
た。

【０００７】すなわち、本発明は甘草附子湯（以下、本
発明の有効成分という。）を有効成分として含有する感
染感受性抑制剤である。尚、本発明でいうところの感染
感受性抑制剤とは、患者の感染防御能がなんらかの原因
によって低下した状態（感染感受性上昇状態）を改善さ
せる効果を有する医薬を指し、日和見感染症の本質的な
治療に有用である。

【０００８】本発明の有効成分である甘草附子湯は、漢
方処方の古典（金匱要略等）に記載されており、若干の
差異があるが生薬の配合範囲は一般に次の通りである。

【０００９】［桂枝附子湯］ 甘草 ２．０〜３．０ 桂枝 ２．０〜５．０ 朮 ２．０〜９．０ 附子 ０．３〜２．０

【００１０】本発明の有効成分は、上記配合の甘草附子
湯をそのまま、もしくはその抽出物を有効成分とし、こ
れを公知の医薬用担体と組合せ製剤化すればよい。

【００１１】抽出物としては各種水系溶剤抽出物が挙げ
られるが、水抽出物を用いることが好ましい。具体的
な、抽出物の調整例としては上記配合の甘草附子湯を１
０倍量の熱水で抽出し、得られた抽出液を濾過する方法
が挙げられる。この抽出物は必要に応じて乾燥させ、乾
燥粉末として用いることができる。

【００１２】本発明の有効成分の具体例を示して、詳細
に説明する。

【００１３】具体例１ 甘草２．０ｇ、蒼朮６．０ｇ、桂枝３．５ｇ及び附子
１．０ｇの混合生薬（甘草附子湯：１２．５ｇ）に１２
５ｇの精製水を加え、１００°Ｃで１時間加熱抽出し
た。得られた抽出液を濾過後、スプレードライして３．
１ｇの乾燥エキス粉末を得た。

【００１４】具体例２ 甘草４００ｇ、蒼朮１２００ｇ、桂枝７００ｇ及び附子
２００ｇの混合生薬（甘草附子湯：２．５ｋｇ）に２５
ｌの精製水を加え、加熱し、１００°Ｃになってから１
時間抽出した。得られた抽出液を遠心分離機にかけ、残
渣を分離して溶液を得た。

【００１５】この溶液を０．３μｍのメンブランフィル
ター（東洋濾紙社製）により無菌清澄濾過した。得られ
た濾液をダイアフィルターＧ−１０Ｔ（バイオエンジニ
アリング社製：分画分子量１００００）を用いて限外濾
過した。この限外濾過は、内容積２．０ｌの容器の下面
に直径１５２ｍｍの膜をセットし、圧力３ｋｇ／ｃｍ²
で行い、容器内の液が濃縮されるにつれ精製水約２ｌを
添加するというように実施した。この結果、限外濾過液
２１ｌを得た。

【００１６】次に、実験例を示して、本発明の有効成分
が抗ウイルス活性を有し、且つ感染感受性上昇抑制作用
を有することについて説明する。

【００１７】本発明は、先に報告した［ＦＡＳＥＢ・ジ
ャーナル（ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ） ６ Ａ１９
８１ （１９９２）］感染感受性上昇モデル（火傷マウ
ス）において誘導される抑制細胞活性及びその活性発現
に関わるインターロイキン４の産生、単純ヘルペスＩ型
ウイルス感染による死亡率、感染後のウイルス増殖を指
標に本発明の有効成分及び本発明の有効成分により誘導
されたコントラサプレッサー細胞、若しくはその培養液
の作用を検討した。

【００１８】実験１ 感染感受性上昇モデル（火傷マウ
ス）における抗ヘルペス作用 火傷マウスの調整 ７週齢のＢＡＬＢ／ｃ（又はＣ５７ＢＬ／６）マウスを
ペントパルビタール（腹腔内投与；０．８ｍｇ／２０
ｇ）にて麻酔した。マウスの腿の付け根から腋の下まで
バリカンを用いて毛を剃り、第３度の火傷（全体表約３
０％／２０ｇマウス）を作った。火傷は、石綿金網（２
×３ｃｍ）を肌の露出させた部分に密着させ、ガスバー
ナーを用いて作った。火傷後、直ちに３ｍｌの生理食塩
水を腹内投与し、低免疫症モデル（火傷マウス）とし
た。また、対照群として、上記処理のうち火傷の操作を
除いた同様の処置を施したマウスを用いた。

【００１９】コントラサプレッサー細胞活性の測定方
法 火傷マウスにおいて誘導される抑制細胞活性及びその阻
止細胞活性（コントラサプレッサー細胞活性）は、リン
パ球混合反応（ＭＬＲ）にて測定した。すなわち、９６
穴丸底マイクロプレートを用い、ＢＡＬＢ／ｃマウスか
ら得られた脾単核細胞（ＳＭＮＣ）（反応細胞、１×１
０⁵個／穴）とＣ５７ＢＬ／６マウスから得られたＳＭ
ＮＣ（刺激細胞、１×１０⁵個／穴）とを下記の細胞あ
るいは細胞培養液と共に５日間培養した。尚、培養前に
反応細胞以外の細胞はマイトマイシンＣ溶液（２０μｇ
／ｍｌ）で３７°Ｃ、３０分間処理した。５日間の培養
の終わる２４時間前に³Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ／
穴）を添加し、反応細胞に取り込まれた³Ｈ−チミジン
の量を液体シンチレーションカウンターにて測定し、抑
制細胞活性に対する本発明の有効成分投与により誘導さ
れるコントラサプレッサー細胞活性を評価した。

【００２０】［ＭＬＲに添加した細胞、あるいはその培
養液］ （Ａ） 正常マウスから得られたＳＭＮＣ。 （Ｂ）抑制細胞：火傷マウスから得られたＳＭＮＣ。 （Ｃ）コントラサプレッサー細胞：火傷２日前、１日後
及び４日後に本発明の有効成分（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内投与した火傷マウスより得られたＳＭＮＣ。 （Ｄ）コントラサプレッサー細胞培養液：抑制細胞
（Ｂ）及び摘出１日前、３日前及び５日前に本発明の有
効成分を経口投与した正常マウスから得られたＳＭＮＣ
（１×１０⁶個）を４８時間培養して得られた培養液
（４倍希釈）。 （Ｅ）コントラサプレッサー細胞培養液：抑制細胞
（Ｂ）及び摘出１日前、３日前及び５日前に本発明の有
効成分を経口投与した正常マウスから得られたＳＭＮＣ
（１×１０⁶個）を４８時間培養して得られた培養液
（２倍希釈）。 （Ｆ） マウス・ｒＩＬ−４（リコンビナント・イン
ターロイキン−４：５０Ｕ／ｍｌ） （Ｇ） マウス・ｒＩＬ−４（リコンビナント・イン
ターロイキン−４：５０Ｕ／ｍｌ）及び摘出１日前、３
日前及び５日前に本発明の有効成分を経口投与した正常
マウスから得られたＳＭＮＣ（１×１０⁶個）を４８時
間培養して得られた培養液（４倍希釈）。 （Ｈ） マウス・ｒＩＬ−４（リコンビナント・イン
ターロイキン−４：５０Ｕ／ｍｌ）及び摘出１日前、３
日前及び５日前に本発明の有効成分を経口投与した正常
マウスから得られたＳＭＮＣ（１×１０⁶個）を４８時
間培養して得られた培養液（２倍希釈）。 結果を図１〜３に示す。

【００２１】図１

【００２２】図２

【００２３】図３

【００２４】図１〜３の結果より、本発明の有効成分、
本発明の有効成分により誘起されたコントラサプレッサ
ー細胞及びその細胞培養液は、顕著に感染感受性上昇モ
デルにおいて誘導される抑制細胞及びその発現と密接に
関連するインターロイキン−４の産生に対する抑制作用
を有することが確認された。

【００２５】実験例２ ＨＳＶ−１感染に対する作用 ウイルス感染による死亡率 火傷２時間前に、 （Ｉ） 生理食塩水、 （Ｊ） 摘出１日前、３日前及び５日前に本発明の有
効成分（５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した正常マウスよ
り得られたＳＭＮＣ（コントラサプレッサー細胞：１×
１０⁷〜１×１０⁸個／マウス）及び／又は （Ｋ） コントラサプレッサー細胞（Ｆ）を４８時間
培養して得られた培養液（０．５ｍｌ／マウス） をマウスに静脈投与した。次に、火傷２４時間後にＨＳ
Ｖ−１（単純ヘルペス１型ウイルス：１０ＬＤ₅₀）を腹
腔内投与し、感染させた。投与したＨＳＶ−１は３×１
０³ＰＦＵ／ｋｇに相当する。コントラサプレッサー細
胞による効果を生存率にて、評価した。結果を図４〜５
に示す。

【００２６】図４

【００２７】図５

【００２８】図４〜５の結果より、本発明の有効成分、
本発明の有効成分により誘起されたコントラサプレッサ
ー細胞及びその細胞培養液が死亡率を低下させる作用を
有することが確認された。

【００２９】脾臓内ウイルスの力価 マウスにＨＳＶ−１（１０ＬＤ₅₀相当）を腹腔内感染さ
せる１日前、３日前及び５日前に本発明の有効成分（５
０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。感染させたマウスの
脾臓組織をホモジナイザーで破砕し、血清無添加培養液
に１０％懸濁させた。超音波処理（最大：１０分間）及
び凍結融解処理を３回繰り返し、３０００回転で１０分
間遠心分離し、ウイルス被検液とした。被検液を同培地
にて段階的に１０倍希釈し、ウイルス価をベロ細胞（Ｖ
ｅｒｏ Ｃｅｌｌ）を用いたプラーク法にて算出し、本
発明の有効成分のウイルス増殖におよぼす作用を対照群
と比較した。結果を図６に示す。

【００３０】図６

【００３１】図６の結果より、本発明の有効成分がウイ
ルスの増殖を抑制することが確認された。

【００３２】上記の結果より明らかなように、本発明の
有効成分は、優れた抗ウイルス作用を有し、且つ感染感
受性上昇抑制効果を有することが確認された。従って、
本発明の有効成分である甘草附子湯は、抗ウイルス剤と
して有用である。

【００３３】尚、本発明の有効成分である甘草附子湯
は、漢方薬として長い歴史を有し、安全性が確認された
ものであるので安心して使用することができる。例え
ば、マウス及びラットに対し、限界投与である１５ｇ／
ｋｇの経口投与で死亡例が認められないことから明らか
なように極めて安全性の高いものである。

【００３４】次に、本発明の有効成分の製剤化について
説明する。

【００３５】本発明の有効成分の投与形態としては、特
に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、坐
剤、注射剤、外用剤等の非経口剤として用いることがで
きる。

【００３６】所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の有効成分の重量として３〜１５ｇを、１日数回に分
けての服用が適当と思われる。

【００３７】本発明の有効成分は、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３８】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、活沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

【００３９】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００４０】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４１】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４２】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００４３】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４４】また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。

【００４５】一方、非経口剤は常法に従って製造され、
例えば、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤等の外用
剤を製造する際には、担体（基剤）として、流動パラフ
ィン、アイソパー、ワセリン、シリコーン油、脂肪族高
級アルコール類（パルミチルアルコール、オレイルアル
コール）、高級脂肪酸類（ミリスチン酸、ステアリン
酸）、脂肪酸エステル類（マイクロクリスタリンワック
ス、イソプロピルミリステート等）、ラノリン、プラス
チベース（流動性パラフィンとポリエチレンの混合
物）、ポリエチレングリコール、水等を用いるのが普通
である。また、必要に応じて、乳化剤（脂肪酸モノグリ
セライド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンラウリルエーテル等）、湿潤剤（グリセリン、プロ
ピレングリコール、ソルビット等）、防腐剤（パラオキ
シ安息香酸メチル又はプロピル等）、酸化防止剤（ＢＨ
Ａ等）、ｐＨ調整剤（クエン酸等）、懸濁化剤（ＣＭＣ
等）及び他の薬剤（止痒剤、鎮痛剤等）を加えることが
できる。上記外用薬剤には、経皮吸収を目的とするもの
も含まれる。

【００４６】本発明の有効成分の製剤含有量は、所期の
効果を発揮するためには、剤形、患者の年齢、患部の状
態により異なるが、外用薬剤の場合、一般に０．０１μ
〜５μｇ／基剤ｇが適当であり、０．１〜０．５μｇ／
基剤ｇが好ましい。

【００４７】次に本発明の有効成分の製剤の実施例を示
して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれ
により何ら制限されるものではない。

【００４８】実施例１ コーンスターチ ２１ｇ 結晶セルロース １０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ７ｇ 軽質無水ケイ酸 １ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 具体例１で得られた甘草附子湯 １６０ｇ 計２００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、具体例１でえられた甘草附子湯１６０ｍｇが含
有されており、成人１日２０〜８０錠を数回にわけて服
用する。

【００４９】実施例２ コーンスターチ ２９ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ８ｇ 軽質無水ケイ酸 １ｇ 具体例１で得られた甘草附子湯 １６０ｇ 計２００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例２で得られた甘草
附子湯８００ｍｇが含有されており、成人１日４〜１８
ｇを数回にわけて服用する。

【００５０】実施例３ コーンスターチ １９ｇ 軽質無水ケイ酸 １ｇ 具体例１で得られた甘草附子湯 １８０ｇ 計２００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、具体例３で得られた甘草附子湯２０ｍｇが含有さ
れており、成人１日２０〜８０カプセルを数回にわけて
服用する。

【００５１】実施例４ 具体例２で得られた甘草附子湯２０ｌにアラニン（発熱
物質不含）３００ｇを添加、溶解し、凍結乾燥する。こ
の凍結乾燥物を９００本のバイアル瓶に分注して注射剤
を得た。この注射剤１バイアルには、凍結乾燥物４０６
ｍｇが含まれており、１０ｍｌの精製水に容易に溶解し
た。また、溶解後の注射液は、９２％（５５０ｎｍ）の
透過度を有しており、日本薬局方の発熱性物質試験法に
合格していた。

【００５２】実施例５ 具体例１で得られた甘草附子湯 ０．０５ｇ イソプロピルミリステート ５ｇ プラスチベース ９４．９５ｇ 上記〜を混合し、これをに撹拌しながら徐々に加
え、均一化して油性軟膏とした。

【００５３】実施例６ 具体例１で得られた甘草附子湯 ０．０５ｇ イソプロピルミリステート ５．９５ｇ イソプロピルミリステート １０ｇ ワセリン ６６ｇ 流動パラフィン ５ｇ マイクロクリスタリンワックス １３ｇ 上記〜を加熱溶解し、これに予め混合した〜を
４５〜５０°Ｃで加え、固化するまで撹拌均一化して油
性軟膏とした。

【００５４】実施例７ 具体例１で得られた甘草附子湯 ０．０５ｇ ポリエチレングリコール（４００） １１．９５ｇ ポリエチレングリコール（４００） １２ｇ ポリエチレングリコール（４０００） ７６ｇ 上記〜を７０°Ｃで溶解し、これに予め混合した
〜を５０°Ｃで加え、固化するまで撹拌均一化して親
水軟膏とした。なお、親水軟膏にはさらにカルボール９
３４を配合することができる。

【００５５】実施例８ 具体例１で得られた甘草附子湯 ０．０１ｇ イソプロピルミリステート ５．９９ｇ ステアリン酸 １９ｇ セチルアルコール ４ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル ２ｇ グリセリンモノステアレート ０．５ｇ プロピレングリコール ４ｇ クエン酸 ０．０５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ ◆パラオキシ安息香酸 ０．０５ｇ 上記〜を８０°Ｃで溶解し、これに８５°Ｃに加熱
溶解した蒸留水６４．３５ｇを含む〜◆を加え、さら
に加熱溶解した〜を５５°Ｃで加え、撹拌均一化し
てクリームとした。

【００５６】実施例９ 具体例１で得られた甘草附子湯 ０．００１ｇ プロピレングリコール １２ｇ ポリオキシエチレンラウリルエーテル １ｇ イソステアリン酸 １ｇ オクチルドデカノール ４ｇ グリセリン ３ｇ クエン酸 ０．０７５ｇ 上記〜を４０°Ｃで溶解し、これに撹拌しながら蒸
留水７８．９２４ｇを加えてローションとした。

【００５７】実施例１０ 具体例１で得られた甘草附子湯 ０．０５ｇ 酢酸ヒドロコルチゾン ０．５ｇ ジフエンヒドラミン ０．５ｇ 白色ワセリン ４．８５ｇ 白色ワセリン９５ 上記〜を加熱溶解し、と均一混合して軟膏とし
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】甘草附子湯を有効成分として含有する感染
   感受性上昇抑制剤。