JPH02218665A - ピペラジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ピペラジン誘導体およびその製造方法

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JPH02218665A
JPH02218665A JP1317888A JP31788889A JPH02218665A JP H02218665 A JPH02218665 A JP H02218665A JP 1317888 A JP1317888 A JP 1317888A JP 31788889 A JP31788889 A JP 31788889A JP H02218665 A JPH02218665 A JP H02218665A
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formulas
tables
group
formula
chemical formulas
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JP1317888A
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Jan Hartog
ヤン　ハルトフ
Johannes Mos
ヨハネス　モス
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Original Assignee
Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は精神向性を有する新規なピペラジン誘導体に関
する。
本発明は一最大Ｉ： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基を示し、ｎ４よ１または
２を示し、Ｘは次の式２〜２２で示す１つの基： を示し、但し式５，８．９．１１および１５の基は５ま
たは８位を介してピペラジン基の窒素原子に結合するこ
とができ、式？、　１２，１３，１６．１８．２０およ
び２２の基は４または７位を介してピペラジン基の窒素
原子に結合することができ、および式２，３゜４、　６
．１０，１４．１７．１９および２１の基は指示位置を
介してピペラジン基の窒素原子に結合でき；および式２
，５．７および８に示す破線は任意に存在する二重結合
を示し、基（Ｒｒ）−はハロゲン、直鎖または側鎖の飽
和または不飽和アルキル、アルキリデン、任意にエステ
ル化またはエーテル化することのできる直鎖または側鎖
ヒドロキシアルキル基、アルキル部分において直鎖また
は側鎖に結合することのできるアルキルカルボニル基、
任意にエーテル化またはエステル化したヒドロキシ基ま
たはオキソ基、アミノ基、アルキル基につき１〜３個の
炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、
任意に置換したアミノメチル基、任意に置換したアリー
ル基またはへテロアリール基またはアルアルキル基を示
し、およびｍは０，１または２を示し；Ｒ４はＣ１、Ｂ
ｒ、　ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｒｉ基または−０−Ｒｉ　
、−５−Ｒｓ　、−Ｎ−ＧＯ−Ｒｓ、−ＧＯ−ＮＨｚ、
−ＧＯ−ＮＲｓＲｉまたは−ＮＲ５Ｒ＆　（ここにＲ３
はアルキル基およびＲ６はアルキルまたは水素を示し）
；Ａは−ＣＨ，−ＣＨ，−、−ＣＨｔ−ＣＨ（ＣＨ３）
−または−ＣＨ（ＣＨｚ）−Ｃ）Ｉｚ−を示し；および
Ｂは１または２個以上の次の置換基：ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトリル、１〜３個以上の炭素原子を有
するアルコキシ、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシル
、または１〜４個の炭素原子を存するアルキルと置換す
ることのできるアリール基またはへテロアリール基を示
し、またはＢは３〜１０個の炭素原子を有する直鎖また
は側鎖アルキル基、または４〜１０個の炭素原子を有す
る飽和または部分不飽和シクロアルキル基、または任意
に置換したアルアルキル、または任意に置換したヘテロ
アルアルキルを示す）で表わされるピペラジン誘導体が
血圧を低下することのない精神向性、特に良好な穏和安
定性を有することを確めた。この事は、構造的に密接な
関係を有する化合物が強い血圧降下特性を有することが
知られている（ＨＰ　０１３８２８０およびＥＰ　０１
８５４２９）ことから極めて驚くべきことである。
また、式１の化合物の、いわゆるプロドラッグおよび酸
付加塩は本発明に属する。プロドラッグとは投与後、式
１の有効化合物を放出する誘導体を意味する。
本発明の化合物を製薬的に許容しうる塩の形態に作るこ
とのできる適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸、りん
酸、硝酸または有機酸、例えばくえん酸、フマル酸、酒
石酸、酢酸、マレイン酸、安息香Ｍ、ｐ−トルエン　ス
ルホン酸、メタンスルホン酸などを挙げることができる
。
本発明の化合物が１または２個以上の光学的に活性な炭
素原子を有する場合には、ラセミ化合物および個々の鏡
像体はいずれも本発明に属する。
穏和安定活性は、この目的のために知られている適当な
多数の動物モデル（ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌｓ）にお
いて確めた。
■）母親の動物から分かれた子のラットおよびその幼い
ラフ）　（ｎｅｓｔｉｎｇｓ）は超音波、いわゆる、子
の発声を生ずることが知られている（　　ｒＢｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｂｅｈａｖ、　Ｊ　、１４．１２６３〜１２６７
（１９８６））　、これらの子の発声は自然反応に特徴
があり、穏和安定性によって抑制され、この場合他のモ
デルに対して、前に生じた挙動抑制の除去する問題がな
くなる。
２）第２の動物モデルにおいて、幾分不快な性質の刺激
、例えば光または電気ショックに対する自然忌避を与え
た後に記録する動物挙動を用いる。この刺激はある挙動
要素の抑制を生じ、望ましくない状態の回避を導びり、
穏和安定活性を有する化合物はこの抑制を取り除＜　（
ｒＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、　」、１３ｊ、１６７
〜１７０（１９８０）　、およびｒＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｊ４．１４５〜１５１（１９６Ｂ））
。
３）臨床的に効果的な穏和安定薬は脳波ＣＥＥＧ）を生
ずることが知られている（　ｒ　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈ
ｏｂｉｏｌｏｇｙ　」旦、５Ｎ１９８７））。
式１で示される化合物はモデル１）および２）における
ように作用し、臨床的活性の穏和安定薬により生じたＥ
ＥＧに極めて類似するＥＥＧを生ずる。
本発明の化合物は経口投与により、一般に０．１〜１０
０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で作用する。
本発明において見出した上述する特性によって、式１の
化合物は中枢神経系による障害、特にセロトニン作動系
（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ　ｓｙｓｔａｍ）による障
害によって生ずる症候群の治療に適当である。
化合物は、例えばストレス、抑うつ性状態（ｄｅｐｒｅ
ｓｓｉｖｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）　、性行動障害、
例えば老年痴呆およびアルツハイマー症候群により生ず
る記憶障害、片頭痛、病気の進行によって生ずる悪心お
よび嘔吐、およびめまいの治療に適当である。
化合物は、特に不安、例えば強迫挙動、強迫、恐怖およ
びパニックの種々の状態の治療に適当である。
化合物は、普通のように穏和安定として人体に適用する
のに適当な形態にすることができる。すなわち、化合物
はこの目的のために、好ましくは経口投与に適当な組成
物に処方することができる。
これらの特性により、ｎ・１；Ｒ１・Ｒｚ”Ｈ；Ａがエ
チレン基を示し、Ｂが上述すると同様の意味を有し；お
よびＸが式２．３，４，５．７または８の基を示し、こ
こにＲ５が水素、ヒドロキシメチル、エーテル化または
エステル化ヒドロキシメチルまたはオキソを示し、およ
びＲ４がピペラジン基に関してメタまたはパラ位に塩素
またはメチルを有する式１の化合物が好ましい。
特に、好ましい化合物は次に示す化合物およびこれらの
化合物の塩である： （１）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒ
ドロキシメチル−７−クロロ−１，４−ベンソージオキ
サニル））−１−ピペラジニル）エチル）ベンズアミド
； （２）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒ
ドロキシメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサ
ニル））−１−ピペラジニル）エチル）ベンズアミド； （３）　Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒドロキシメチ
ル−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサニル））−１
−ピペラジニル）エチル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド； （４）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（８−メ
チル１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニ
ル）エチル）−ベンズアミド； （５）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（７−ク
ロロ−１゜４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジ
ニル）エチル）ベンズアミド； （６）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（７−メ
チル−１゜４−ベンゾオキサニル））−１−ピペラジニ
ル）エチル）ベンズアミド； （７）　Ｎ−（２−（４−（５−（７−クロロ−１，４
−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）エチル
）−２−チオフェン　カルボキサミド：および （８）　Ｎ−（２−（４−（５−（７−メチル−１，４
−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）エチル
）−２−チオフェン　カルボキサミド。
化合物は、例えば式２３： （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｘおよびｎは上記と同様の意味を
有する）で表わされる化合物を、式：％式％ （式中、ＡおよびＢは上記と同様の意味を有し、および
Ｌは、いわゆる、残基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）
、好ましくは塩素、臭素またはトシレート（ｔｏｓｙｌ
ａｔｅ）を示す）で表わされる化合物と反応することに
よって得ることができる。
この反応は不活性有機溶剤を用いて、またはこの溶剤を
用いないで行うことができる。有機溶剤としては、例え
ばメチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、石油エーテル、アルコールおよびアセト
ニトリルを挙げることができる。放出酸（ｒｅｌｅａｓ
ｉｎｇ　ａｃｉｄ）を結合するために、酸結合剤、例え
ばＮａＨＣＯ：＋またはにｌＣｏ３、または有機塩基、
例えばトリエチルアミンを用いることができる。通常、
反応温度は室温から使用する溶剤の沸点の範囲にする。
この方法は、Ａがエチレン基である本発明の化合物を生
成するように変えて用いることができ、例えば式２３の
化合物を弐２４： （式中、Ｂは上記と同様の意味を有する）で表わされる
化合物と反応させることができる。
反応成分は４０〜１００　”Ｃの範囲の温度で１〜６時
間にわたって、好ましくは溶剤を用いないで加熱する。
また、反応は不活性溶剤、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトンまたはトルエンにおいて室温から使用溶剤の沸
点の範囲の温度で行うことができる。
この方法に用いる式２３の出発化合物は欧州特許出願明
細書第０１８９６１２号に記載されている。
式ｌのこのタイプの化合物に適当な方法の他の例は、欧
州特許出願明細書第００４８０４５号、　０１３８２８
０号および０１９０４７２号、およびベルギー特許明細
書第８９２９５０号に記載されている。
更に、Ｒ１がヒドロキシアルキル基である化合物は、Ｒ
ｊがエステル化ヒドロキシアルキル基である相当する化
合物の加水分解によって得ることができる。逆に、Ｒ１
がヒドロキシアルキル基である化合物は、Ｒ１がエステ
ル化ヒドロキシアルキル基である最終生成物に、エステ
ル化によりそれ自体既知のようにして転化することがで
きる。
最後に、式１（式中の記号が上記と同様の意味を有する
）の所望の最終生成物は、最終反応段階として官能基を
保護するのに用いる１または２個以上の保護基を、この
目的のために通常用いられる方法によって除去、または
転化することができる。
式１の化合物の個々の鏡像体は、それ自体知られている
方法により、例えば光学的に活性な中間生成物から出発
して、または鏡像体において得られたラセミ化合物をこ
の目的に通常、用いられる技術によって分割することに
よって得ることがでできる。
次に、本発明を実施例に基づいて説明する。
！ＥｌｌＬ４−フルオローＮ−２−４−５−８−クロロ
スｍ Ｎ−２−（５−７−コロ−１４−ベンゾジ・ＨＣｌ ９．４　ミリモル（２，４０ｇ）の１−（５−（８−ク
ロロ−１，４−ペンゾオキサニル））とペラジンを１５
ｄのトルエンに溶解した。この溶液に、１０．５ミリモ
ル（１，７ｇ）の１−（４−フルオロベンゾイル）アジ
リジンを６ｄのトルエンに溶解した溶液を１度に添加し
た。この混合溶液を減圧下（１５ａｎ　Ｈｇ）で蒸発乾
固し、残留物を油浴中１００　’Ｃで２時間にわたって
加熱した。
反応混合物を、シリカゲル上において、溶離剤としてジ
クロロメタンおよび１χメタノール溶液を用いてクロマ
トグラフ分析を行った。このようにして得た遊離塩基を
エタノールに溶解し、エタノール中１当量の０．５Ｎ　
Ｉ（ＣＩで処理した。エーテルの添加後、上記化合物：
４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（８−クロロ−
１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）
エチル）ベンズアミド・ＨＣＩ　　（融点１７４〜１７
６°Ｃ）を得た。
２．１８ミリモルの２−　（４−（５−（７−クロロ−
１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）
エチルアミンを２０ｄのジクロロメタンに溶解し、０°
Ｃに冷却した。この溶液に、２．１８ミリモルの２−チ
オフェンカルボニル　クロリドを１０ｄのジクロロメタ
ンに溶解した溶液を撹拌しながら滴下した。、３０分間
後、反応をＴＬＣ（ＣＨｚＣｈ中５ｚのＭｅＯＨ）によ
り完了させた０反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留
物をシリカゲル上において溶離剤としてジクロロメタン
および３．５ｚメタノール溶液を用いてクロマトグラフ
分析を行った。生成した無色の油状物をエタノールに溶
解し、次いで２当量の０．５Ｎ　　エタノール性ＨＣＩ
を添加した。エーテル添加後、上記化合物：　Ｎ−（２
−（５−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサニル）
）−１〜ピペラジニル）エチル）−２−チオフェン　カ
ルボキサミド・２ＨＣ１（融点２２７〜２２８°Ｃ）を
得た。
４．３７ミリモル（２，４２ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
（２−（４−（５−（７−クロロ−２−ベンゾイルオキ
シメチル−１，４−ペンゾオキサニル）Ｌｌ−ピペラジ
ニル）−エチル）ベンゾアミドを９０ｄのエタノールに
溶解した。この溶液に、４．６４ミリモル（２，６０ｇ
）の水酸化カリウムを２５ｄの水に溶解した溶液を１度
に添加した。
この混合物を室温で３時間にわたり撹拌した後、反応混
合物を減圧下で蒸発乾固した。生成残留物をジクロロメ
タン（７５ｄ）に溶解し、次いで水（５０ｍｌ）および
５χ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ’）で順次に洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減
圧下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上において溶
離剤としてジクロロメタンおよび３χメタノール溶液を
用いてクロマトグラフ分析を行った。かようにして得た
遊離塩基を２０−のエタノールに溶解し、これに１当量
のアルコール性塩酸を添加した。４０ｄのエーテルで稀
釈した後、上記化合物：４−フルオロ−Ｎ−（２−（４
−（５−（７−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１，４
−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）ベンズ
アミド・ＨＣＩ（融点１６７〜１６８°Ｃ）を得た。
次の表Ａおよび已に示す化合物を同様に行って得た二 Ｌｌ Ｕ番 盈ＱＣη九１ ＬＬ！２ＪｌＬ工 ｌ」ＬＪＢＬ色 １」し」口ＬＬ 表ｍ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素または１〜
    ３個の炭素を有するアルキル基を示し、 ｎは１または２を示し、Ｘは次の式２〜２２で示す１つ
    の基： ２、▲数式、化学式、表等があります▼３、▲数式、化
    学式、表等があります▼４、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ ５、▲数式、化学式、表等があります▼６、▲数式、化
    学式、表等があります▼７、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ ８、▲数式、化学式、表等があります▼９、▲数式、化
    学式、表等があります▼１０、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ １１、▲数式、化学式、表等があります▼１２、▲数式
    、化学式、表等があります▼１３、▲数式、化学式、表
    等があります▼ １４、▲数式、化学式、表等があります▼１５、▲数式
    、化学式、表等があります▼１６、▲数式、化学式、表
    等があります▼ １７、▲数式、化学式、表等があります▼１８、▲数式
    、化学式、表等があります▼１９、▲数式、化学式、表
    等があります▼ ２０、▲数式、化学式、表等があります▼２１、▲数式
    、化学式、表等があります▼２２、▲数式、化学式、表
    等があります▼ を示し、但し式５、８、９、１１および１５の基は５ま
    たは８位を介してピペラジン基の窒素原子に結合するこ
    とができ、式７、１２、１３、１６、１８、２０および
    ２２の基は４または７位を介してピペラジン基の窒素原
    子に結合することができ、および式２、３、４、６、１
    ０、１４、１７、１９および２１の基は指示位置を介し
    てピペラジン基の窒素原子に結合でき；および式２、５
    、７および８に示す破線は任意に存在する二重結合を示
    し、基（Ｒ＿３）＿ｍはハロゲン、直鎖または側鎖の飽
    和または不飽和アルキル、アルキリデン、任意にエステ
    ル化またはエーテル化することのできる直鎖または側鎖
    ヒドロキシアルキル基、アルキル部分において直鎖また
    は側鎖に結合することのできるアルキルカルボニル基、
    任意にエーテル化またはエステル化したヒドロキシ基ま
    たはオキソ基、アミノ基、アルキル基につき１〜３個の
    炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、
    任意に置換したアミノメチル基、任意に置換したアリー
    ル基またはヘテロアリール基またはアルアルキル基を示
    し、およびｍは０、１または２を示し；Ｒ＿４はＣｌ、
    Ｂｒ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｒ＿５基または−Ｏ−Ｒ＿
    ５、−Ｓ−Ｒ＿５、−Ｎ−ＣＯ−Ｒ＿５、−ＣＯ−ＮＨ
    ＿２、−ＣＯ−ＮＲ＿５Ｒ＿６または−ＮＲ＿５Ｒ＿６
    （ここにＲ＿５はアルキル基およびＲ＿６はアルキルま
    たは水素を示し）；Ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−Ｃ
    Ｈ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）−または−ＣＨ（ＣＨ＿３）
    −ＣＨ＿２を示し；およびＢは１または２個以上の次の
    置換基：ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル、１
    〜３個以上の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ
    、エステル化ヒドロキシル、または１〜４個の炭素原子
    を有するアルキルと置換することのできるアリール基ま
    たはヘテロアリール基を示し、またはＢは３〜１０個の
    炭素原子を有する直鎖または側鎖アルキル基、または４
    〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和シク
    ロアルキル基、または任意に置換したアルアルキル、ま
    たは任意に置換したヘテロアルアルキルを示す）で表わ
    されるピペラジン誘導体およびそのプロドラッグおよび
    製薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１およびＲ＿２が水素であり、ｎが１であり、
    Ａがエチレン基であり、Ｂが請求項１に記載すると同様
    の意味を有し、およびＸが式２、３、４、５、７または
    ８の基であり、この場合Ｒ＿３が水素、ヒドロキシメチ
    ル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシメチル、ま
    たはオキソであり、およびＲ＿４がピペラジン基に関す
    るメタまたはパラ位の塩素またはメチルである請求項１
    記載のピペラジン誘導体。 ３、化合物が （１）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒ
    ドロキシメチル−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサ
    ニル））−１−ピペラジニル）エチル）ベンズアミド； （２）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒ
    ドロキシメチル−７−メチル−１，４−ベンゾジオキサ
    ニル））−１−ピペラジニル）エチル）ベンズアミド； （３）Ｎ−（２−（４−（５−（２−ヒドロキシメチル
    −７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサニル））−１−
    ピペラジニル）エチル−２−チオフェン カルボキサミド； （４）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（８−メ
    チル１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニ
    ル）エチル）−ベンズアミド； （５）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（７−ク
    ロロ−１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジ
    ニル）エチル）ベンズアミド； （６）４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（５−（７−メ
    チル１，４−ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニ
    ル）エチル）ベンズアミド； （７）Ｎ−（２−（４−（５−（７−クロロ−１，４−
    ベンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）エチル）
    −２−チオフェンカルボキサミド；およ び （８）Ｎ−（２−（４−（５−（７−メチル１，４−ベ
    ンゾジオキサニル））−１−ピペラジニル）エチル）−
    ２−チオフェンカルボキサミド である請求項２記載のピペラジン誘導体。 ４、有効物質として請求項１に記載する少なくとも１種
    のピペラジン誘導体を含む薬剤。 ５、請求項１に記載するピペラジン誘導体を投与に適当
    な形態にする穏和安定活性薬剤の製造方法。 ６、請求項１に記載する誘導体を式２３： ▲数式、化学式、表等があります▼（２３） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎおよびＸは請求項１に記載
    すると同様の意味を有する）で表わされる化合物を次式
    ： Ｌ−Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ （式中、Ａ、ＢおよびＬは請求項１に記載すると同様の
    意味を有する）で表わされる化合物を反応させて生成す
    るピペラジン誘導体の製造方法。 ７、Ａがエチレン基である式１の化合物を、式２３の化
    合物を式２４： ▲数式、化学式、表等があります▼（２４） （式中、Ｂは請求項１に記載すると同様の意味を有する
    ）で表わされる化合物で転化することにより作る請求項
    ６記載の方法。 ８、Ｒ＿３がヒドロキシアルキル基である式１の化合物
    を、Ｒ＿３がエステル化ヒドロキシアルキル基である相
    当する化合物の加水分解によって生成する請求６項記載
    の方法。 ９、Ｒ＿３がエステル化ヒドロキシアルキル基である式
    １の化合物を、Ｒ＿３がヒドロキシアルキル基である相
    当する化合物のエステル化によって生成する請求項６記
    載の方法。 １０、１または２個以上の保護基を最後の反応段階にお
    いて除去する請求項６記載の方法。
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