JPS6168466A - 鎮痙作用を有する第３アミン誘導体、その製造方法及び該第３アミン誘導体を有効成分とする鎮痙薬組成物 - Google Patents

鎮痙作用を有する第３アミン誘導体、その製造方法及び該第３アミン誘導体を有効成分とする鎮痙薬組成物

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JPS6168466A
JPS6168466A JP60200693A JP20069385A JPS6168466A JP S6168466 A JPS6168466 A JP S6168466A JP 60200693 A JP60200693 A JP 60200693A JP 20069385 A JP20069385 A JP 20069385A JP S6168466 A JPS6168466 A JP S6168466A
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イネケ・ヴアン・ウエインハールデン
ヨハネス・マリア・アントニウス・ツワヘマケルス
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Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、鎮痙作用のある第三アミン誘導体及びそれ
らの塩、前記化合物の製造方法及び前記新化合物の少な
くとも１種又はその塩を活性物質として含んで成る医薬
組成物に関する。
この発明の目的は、胃腸路、尿生殖器路及び気管支系の
平滑筋組織に対して、向神経性鎮痙薬、例えば、アトロ
ビンに特宵な末梢及びまた好ましくは中枢ムスカリン遮
断（＋ｍｕｓｃｃａｒｉｎｏｌｙｔｉｃ）副作用がなく
、特定の鎮痙作用を有する化合物を提供することである
。所望の作用は、経口投与後起こり、かつ長時間持続す
べきである。
驚くべきことには、下記の式（１１で表される化合物及
びそれらの酸付加塩が上記目的を満足させることを確か
めた。
この式（１）において記号は次の意味を有する：のは、
フェニル又は次のへテロ原子：酸素及び／又は硫黄及び
／又は窒素原子の１若しくは２個を含有する５−若しく
は６−員環芳香族基であり； Ｒ１及びＲ１は、同じでも異なってもよく、水素原子、
１〜３個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素
原子を有し、エーテル化若しくはエステル化されている
ことも可能なヒドロキシアルキル又はメルカプトアルキ
ル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、５（０）
−Ｒ４基で表され式中のＲ９が１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基であり、かつ二が値０．１若しくは２を
有する基、−ＮＲＩ。Ｒ０基で表され、式中のＲ１゜及
びＲ１１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルを示す
か、両者で硫黄、酸素又は窒素原子を第２へテロ原子と
して含むことができる飽和の５又は６員環を形成するこ
とができる基であり、Ｒ８及びＲ２は任意に誘導された
ヒドロキシ基、メルカプト基若しくはアミノ基又はハロ
ゲン原子であり、又はＲ１及びＲ，は両者で１又は２個
の酸素、及び／又は窒素及び／又は硫黄原子を任意に含
有する５又は６員環を形成することができ、線環はのと
縮合し、完全に又は部分的に不飽和であり、１〜３個の
炭素原子を有する１個以上のアルキル基、１〜３個の炭
素原子を有し、任意にエーテル化若しくはエステル化さ
れたヒドロキシアルキル又は酸素原子で置換されうる；
Ｒ３は水素原子又はＲｏと共に６又は７個の炭素原子か
らなる環を形成しうる； Ｒ４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を存するアルキ
ル基であり； Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する直鎖、枝分れ鎖又は
環式アルキル基であり； Ｒ，は２〜６個の炭素原子の鎖長を有する直鎖又は枝分
れ鎖、飽和又は不飽和アルキレン基であり； Ｚは式中のＲ１□が水素原子又は１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基であるＮＲ＋ｚ基であるか、Ｚは酸素
原子であり； 豆は０又はｌの値を有し； Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基又はＳＯｘ基であ
り； Ｒ６及びＲ８は、これらが結合する窒素原子と共に５〜
８個の環原子からなる、完全に又は部分的に飽和した複
素環式環を構成し、線環は更に０、Ｎ又はＳ原子を第２
へテロ原子として含むことができ、また１〜３個の炭素
原子を有する１個若しくは２個のアルキル基、環を横切
る２個若しくは３個の炭素原子のアルキレン橋かけ、又
はケト官能の場合には任意にケタール若しくはオキシム
の形を有しうる酸素原子により置換することができ、又
はＲ１及びＲ８により形成された環は直接又は１〜３個
の炭素原子のアルキレン鎖を介して１個又は２個の次の
置換基により置換することができる：フェニル若シくハ
ハロゲン置換フェニル、１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル若しくはアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アル
キル基（若しくは複数のアルキル基）中に１〜３個の炭
素原子を有する七ノー若しくはジアルキルアミノ、１〜
３個の炭素原子を有するアルカノイル若しくはチオアル
カノイル、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアル
カノイル、ベンゾイル、任意にエステル化若しくはエー
テル化されたヒドロキシ若しくはメルカプト、任意にモ
ノ−若しくはジアルキル及び／又は−アシル置換アミノ
、アルコキシ基中に１〜３個の炭素原子ををするカルバ
ルコキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファ
モイル又はカルバモイルオキシ基であって、その窒素原
子を１〜３個の炭素原子を有する１個又は２個のアルコ
キシ基及び／又は１〜５個の炭素原子を有する１個又は
２個のアルキル基によって置換することができ、これら
の基はまた任意に窒素、酸素又は硫黄原子を介して、５
個又は６個の環原子からなる置換又は非置換飽和複素環
式基を形成することができるカルバモイル、チオカルバ
モイル、スルファモイル又はカルバモイルオキシ基。
上記式（１）中のＲ４基が・水素原子でない場合、Ｒ４
が結合する炭素原子はキラル中心である。所望の鎮痙作
用は全く又はほとんど全くＳ立体配置を有する鏡像異性
体に見ることができるので、この発明は、キラル中心が
関係する限り、Ｓ立体配置を有する式（１）の化合物の
鏡像異性体及び前記化合物のラセミ体混合物に関する。
また、この発明は上記化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄ
ｒａｇ）　、すなわち、それ自体では不活性であるが、
投与後、体内で式（１）の活性化合物に変わる、式（１
）の化合物の誘導体にも関する。
一般式（１１の化合物は強い、特異活性を有する鎮痙薬
である。
驚くべきことには、先生方での鎮痙作用は酸液Ｕでのム
スカリン受容体（ｍｕｓｃａｒｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ）に対する作用に基づいて予想されうるより著しく強
いが、一方、筋向性の活性は証明することができなかっ
た。
この化合物は、胃腸系の平滑筋組織に関して特定の向神
経性活性を示すが、一方、なかんずくパロチス（ｐａｒ
ｏｔｉｓ）　、胃の胃酸分泌細胞、胃腸系の分泌細胞、
ぼうこうの排尿筋及び目の毛様体筋に対する他の典型的
なムスカリン遮断作用は全く、又はほとんど全く存在し
ない。（アトロピン参照）更に、一般式（１）の化合物
、特に■がフェニルであり、Ｒ１がｐ−０ＣＲ，であり
、Ｒ８及びＲ８が水素原子であり、Ｒ４がメチルであり
（Ｒ，が結合する炭素原子はＳ立体配置を有する。）；
Ｒ２がエチルでありＲ６−（Ｚ）、、が−（ＣＨ２）３
−基でありＸがカルボニル基であを有する化合物は強い
鎮痙活性に比較して、驚くべく小さい中枢的に作用する
ムスカリン遮断活性を有し、その結果、これらはまた、
オランダ国特許出願第７４．０４７３３号明細書によっ
て知られる特定のムスカリン遮断薬（ｍｕｓｃａｒｉｎ
ｏｌｙｔｉｃｓ）及び特にセコヘリン（ｓｅｃｏｖｅｒ
ｉｎｅ）よりすぐれてもいる。特定の鎮痙作用は非経口
的及び経口的投与後の両方において起こり長時間続く。
この物質はじゅうぶん耐薬性がある。経口的ＬＤＳ。値
は二十日ねずみにおいて３２０ｍｇ／にｇを超える。
上記薬理学的輪郭に基づいて、この発明に従う化合物は
、胃腸系、尿生殖器系、又は気管支系の平滑筋組織の鎮
痙又は運動先進症が役割を演する病気の治療に対し極め
て好適である。
用量の選択は、病気の性質と烈しさに依存する。
動物実験で経口的鎮痙用量が０．１〜５．０ｍｇ／Ｋｇ
であるのに基づいて、ヒトの経口的治療用量は１日あた
り３〜３０ｍｇと推定される。この用量では、口内乾燥
、胃酸分泌減少、尿停滞、調節障害、未明、便秘、頻搏
のような末梢及び／又は中枢副作用又はベラドンナ症候
群（アトロピン参照）のような中枢副作用に対する危険
性はほとんどな（、希望ならば、この用量を増加するこ
とができる。
下記表において、既知物質アトロピン及びセコへリンの
鎮痙活性、末梢副作用対鎮痙活性の化皮（式中のＮＲＪ
ｓ基は表中に示される。）で表される５種の新規化合物
と比較する。
化合物を、アトロピン及びセコへリンに加えて、次に示
す多数の関連した試験モデルにより試験した。
１・　試量ｊツロ１１１比 ムスカリン遮断活性の試験は、ラット脳の５０．０００
ｇ膜画分中のムスカリン受容体の（３Ｈ）−ＱＮＨの置
換（ｄｉｓｐｌａｃｅｎ＋ｅｓＬ）を調べることによっ
た（スナイダ−（Ｓｎｙｄｅｒ）及びヤマムラ（Ｙａｍ
ａｍｕｒａ）、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、第７１巻１７２５ページ（１９７
４年））結果をＫｉ−値で示した。
フルトレトニウム（ｆ　ｕｒ　ｔｈｒｅ　ｔｏｎ　ｉ　
ｕｍ）の濃度増加により引き起こされたラットの空腸の
収縮の拮抗作用を第２試験方法として用いた。（Ｖ、Ｒ
ｏｓｓｕｍ。
Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、Ｐｈａｎ＋ａｃｏｄｙｎ第１４３
巻、２９９ページ（１９６３年））、結果をＰＡｔ値で
示した。
１．２カルシウム括抗 カルシウム拮抗作用活性はモルモットの分離した盲腸紐
で調べた。結果をｐＡｚ値で示した。
１．３　ＢａＣ１＝に対する会１Ｍ活性ＢａＣ１ｇによ
って引き起こされた収縮の拮抗作用を分離したモルモッ
トの回腸で測定した。結果を１）Ａｘ値で示した。
２、生　　での、痙活性 化合物の鎮痙作用を薬５００ｇの、ウレタン−麻酔をし
た、空の胃のモルモットの回腸で試験した。
（Ｚｗａｇｅｍａｋｅｒｓ、　Ａｒｚｎ、Ｆｏｒｓｃｈ
、第３０巻、１５１７ペーク（１９８０年）） 腸管の収縮は、体重のｋｇあたり５μｇの用量で静豚肉
に投与したカルバコールによって７分毎に引き起こされ
た。一定の応答に達した後、試験化合物をカルバコール
の次の薬量を与える３分前に投与し保護作用を５２分間
調べた。試験化合物の投与後の収縮を二つの対照値の平
均の百分率として表した。禁止の平均百分率を曲線下の
領域から５２分にわたって計算した。禁止の最大百分率
及び鎮痙作用の期間も測定した。二つの引き続く収縮が
対照値の２０％以下であった場合、鎮痙作用は終了した
と考えた。
３、　ムスカリン２「１イ　　」 試験化合物及びオキソトレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒ
ｉｎｅ）を雌のＤＡＰ−二十日ねずみの腹腔内に同時に
、又は、無痛覚の場合には３０分前にも投与した。無痛
覚はオキソトレモリンの投与後１５分してチェノ（Ｃｈ
ｅｎ）法によって測定した。（Ｊ、ＰｈａｒｍＪｘｐ、
Ｔｈｅｒ、第１２４巻、７３ページ（１９５８年）、投
与後２０分して振せんの発生を記録した。同時に、唾液
分泌又は涙分泌の存在又は不存在を測定した。得られた
結果をＥＤ、。−値として表した。
オキソトレモリンにより起こされた振せん及び／又は無
痛覚の禁止は中枢ムスカリン遮断活性の尺度であり、一
方唾液分泌又は涙分泌の禁止は末梢ムスカリン遮断活性
を反映する。
この発明に従う脂化合物及びそれらの塩は、類似化合物
の剛性に対して知られる方法で調整することができる。
したがって、この発明は、式中の記号が上記意味を有す
る式（１）の新規第三アミン及びその酸付加塩の製造方
法にも関する。
記号の意味によって、式（１）の化合物は、次の方法の
一つ又はそれより多くにより得られ、例えば式： （式中ＲＩ−Ｒい■、Ｚ及び互は上記の意味を有し、Ｘ
“はカルボニル基又は８０２基であり、Ｒ’はアルコキ
シ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子である。） で表される化合物を一般式： （式中のＲ１及びＲ８は上記意味を有する。）で表され
るアミンで転化することにより得ることができる。
Ｒ゛がアルコキシ基である場合、反応は、不活性溶媒、
例えばトルエン又はジメチルスルホキシド中で、又は溶
媒なしで、塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウ
ムメタノラードを触媒として、０〜１００℃の温度で、
好ましくは室温で、１〜４８時間行うのが好ましい、Ｒ
１がヒドロキシル基の場合、反応は、不活性溶媒、例え
ば、ＣＨｌｅｌ、又はトルエン中、酸基を活性化する試
薬、例えばエチルクロロホルマート又はイソブチルクロ
ロホルマート、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム　
ヨーシト、ジフェニルホスフィニルクロリド等の存在下
に、触媒としての塩基、例えばトリエチルアミンの存在
又は不存在下に一４０℃〜１００℃の温度で１〜４８時
間行うのが好ましい。Ｒ゛がハロゲン原子、好ましくは
塩素原子の場合、反応は、不活性溶媒、例えば、アセト
ニトリル、トルエン、ジクロロメタン又は１．２−ジク
ロロエタン中、又は上記不活性溶媒の一つに加えて水を
含有する組合せ溶媒中で行うのが好ましい；有機又は無
機の塩基を反応混合物に加えることができ、例えばトリ
エチルアミン又はＫＯ）Ｉ　、又はアミン（３）の過剰
を用いることができる；反応は一４０℃〜１００℃で（
好ましくは室温で）１〜４８時間行う。
出発化合物として用いる式（２）の化合物（式中のＲｌ
−Ｒい■、Ｘ′は上記意味を有し、ユは値ゼロを有する
。）は、例えば、式 に４ のケトンを還元剤の存在下に式 のアミンで式 の化合物に転化し、次いで式： ％式％（７） の化合物と反応させることにより得られる。これらの式
において、Ｒ１〜Ｒ，及び■は上記意味を有しＬはいわ
ゆる「リービンググループＪ　（ｌｅａｖｉｎｇｇｒｏ
ｕｐ）例えば塩素原子、臭素原子若しくしよヨウ素原子
、又はｐ−トルエンスルホニル基であり、Ｒ１１はアル
コキシ基である。
化合物（４）とアミン（５）との還元剤の存在下におし
する反応は、それ自体知られる方法で行われる（Ｏｒｇ
。
Ｒｅａｃｔ、　　第４巻、１７４ページ、１９４８年及
びＪ、八、Ｃ，Ｓ。
第９３巻、２８９７ページ、１９７１年）。アミン（６
）と化合物（７）との反応は、類似化合物に対して知ら
れる方法で行われる（Ｐａｔａｉ　　ｒアミノ基の化学
」４５〜５５ページ。インターサイエンスパブリソシャ
ーズ（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ）、ニューヨーク、１９６８年）。
かくして得られた、式（２）の出発物質（式中のＲ゛（
すなわち、弐（７）におけるＲｏｏ）はアルコキシ基で
ある。）は無機酸、好ましくはＨＣｌ、又は無機塩基、
好ましくはＫＯＨで処理することによって、式中のＲ゛
がヒドロキシル基である、相当する化合物（２）に転化
することができる。次いで、これらをＲ”がハロゲン原
子である相当する化合物（２）に更に転化するのに、こ
の反応に対して知られる試薬、例えば塩化チオニルを用
いることができる。
一部分、式（４）のケトンは既知化合物であり、それら
は、脂化合物である場合、類似ケトンの製造に対して知
られる方法で得ることができる。
式中のＲ１〜Ｒいの、Ｘ゛及び２が上記意味を有し、Ｒ
゛が塩素原子であり、ユが値１を有する出発化合物（２
）は、例えば、式（６）のアミンを式：Ｌ　−Ｒ，’　
−Ｃ−Ｒ” （式中Ｒ３〜Ｒ３、■、Ｌ及びＲ１１は上記意味を有し
、Ｒ，ｌ　はケト基と共に還元後上記意味を有するＲ６
基になる。） で表される化合物で転化することにより得ることができ
る。
このようにして、弐 のエステルが得られる。式中の２が酸素原子である出発
物質（２）の製造のために、エステル（９）をそれ自体
知られる方法で式： の相当するアルコールに還元する。
２がＮＲｔｔ基である出発物質は、類似化合物に対して
既知の方法でエステル（９）を相当するアミドに転化し
、次いでこれを式： （式中のＲ１！は前記意味を有する。）で表されるアミ
ンに還元することにより得られる。
化合物αｌ又は（１１）とホスゲン、又は二酸化硫黄及
び塩素ガスとを反応させれば、（＾ｎｎ、ｃｈｅｍ、第
６２４巻、２５ページ（１９５９年）それぞれ、式中の
Ｒ３−Ｒ８、Ａ及びＸ゛が上記意味を有し、ユが値１を
有し、Ｚが酸素原子又はＮＲ＋ｚ基であり、Ｒ″が塩素
原子である、所望の出発化合物（２）を生じる。
Ｘが意味Ｃ−Ｓを有する一般式（１）の化合物は、例え
ば、Ｘがカルボニル基である相当する化合物とＰｚＳｓ
又は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３゜
２．４−ジチアジホスフェタン　２．４−ジスルフィド
とのそれ自体知られる方法による反応により得ることが
できる。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第１４９巻、１９７３年
、Ｊ。
Ａｍ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、第１０４巻、３１０４ページ
、１９８２年）。
キラル中心を有する式（１）の化合物の鏡像異性体は、
例えば、式（６）の中間アミンをＲｅｃｅｕｉｌｄｅｓ
Ｔｒａｖａｕｘ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ　ｄｅｓ　Ｐａｙ
ｓ　−Ｂａｓ　　第８５巻、（６）、６０７〜６１５ペ
ージ、１９６６年に記載された方法により、又はこれに
類似した方法により分離し、次いでラセミ化合物の合成
に類似の方法により更に合成することにより得ることが
できる。また、分離は、既知の方法で最終生成物又は他
の中間体について行うこともできる。
この発明に従う弐（１）の化合物が塩を形成するのに用
いられる、製薬上許容しうる酸の例は次のとおりである
：塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸
、コハク酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸等。
弐（１）の化合物及びその塩は、既知の方法、例えば、
カプセル、錠剤、被覆錠剤、丸剤、生薬及び経皮性適用
のための硬膏によって投与に好適な形にすることができ
る。
次に、この発明をいっそう詳細に次の特定例に関して説
明する。特に述べない場合、化合物は高沸点油として得
られたが、その沸点は分解の結果、測定不能であった。
化合物はＩＨ又は”ＣＮ、Ｍ、ｌ？、によって確認され
た。
３．２０ｇ（７３ｍｍｏｌ）のＮａＨ分散（含有量５５
％）を窒素下２０ｍ　ｌの乾燥ジメチルスルホキシドと
１０ｍ１の乾燥トルエンとの混合物に加え、室温で３０
分間かきまぜた。かきまぜながら、２０〜２５°Ｃで、
６．４７　ｇ（３３、３ｍｍｏ　ｌ　）のＮ、Ｎ−ジメ
チル−４−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリドを
少しずつ加え、室温で３０分間かきまぜた。
次いで、９．２１ｇ（３０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−エチル
−４−〔エチル−（２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕ブチラードを２０ｍ　ｌの乾
燥ジメチルスルホキシドと１０ｍ１の乾燥トルエンに溶
解した溶液を１滴ずつ２０〜２５℃で加え、次いで室温
で２４時間かきまぜた。
２００ｍ　ｌの水を反応混合物に加え。温度を３０℃よ
り下に保った。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ５まで酸性にし、
次いで炭酸水素ナトリウムをｐＨ７〜８まで加えた。
次いで、全体を３回ジエチルエーテルで抽出した。
水層を２Ｎ　　ＮａＯＨで塩基性にし、３回塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を集めて、これを１回少量の水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧上蒸発した。
得られた粗塩基（８，７５ｇ）をクロマトグラフィー的
に１００ｇの塩基性酸化アルミニウム（ベーカー、ブロ
ックマン活性（Ｂａｋｅｒ＋８ｒｏｃｋｍａｎｎ　Ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ）グレードＩ）上、ジエチルエーテルとメ
タノールの混合物（比９５：５）を溶離剤として用いて
精製した。
集めた留分を減圧上蒸発させた。その中には７．２ｇ（
１７，２ｍｍｏｌ）の生成物が含まれていた。得られた
物質を３０ｍ１のジエチルエーテルに溶解した；　１５
ｍ１のヘキサンをこの溶液に還流温度で加えた。溶液を
かきまぜなからＱ　’Ｃに冷却したとき、生成物が晶出
した。
これにより、４．７ｇ（１１，３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−
１−Ｃ４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル）　−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド（融
点６８〜６９℃）が得られた。
類似の方法で次の化合物を調製した： １、　１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−２−メチルピペリジン ２、　　Ｌ　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−８−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５
）デカン ３、　　（Ｓ）−１−（４−（エチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコ−１−オ
キソブチル〕ピペラジン ４、　１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕ピペラジン（３のラセミ体） ５、　１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−３−メチルピペラジン ６、　１−　（４−ＣエチルＣ２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−メチルピペラジン ７、　１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−３，５−ジメチルピペラジン ８、　１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチ
ル〕ベルヒドロ−１，４−ジアゼピン（ｄｉａｚｅｐｉ
ｎｅ）９、　１−　（４−（エチル（２−（４−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキ
ソブチル〕モルホリン １０゜１−　（４−（エチル〔２−メトキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−６−ナフチル〕アミノ〕−１−
オキソブチル）Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカル
ボキサミド １１、１−　（４−（エチル（２−（４−クロロフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル
〕ピペラジン １２、１−　（４−（エチル（２−（４−フルオロフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕ピペラジン １３、１−　（４−（エチル（２−（４−メチルチオフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブ
チル〕ピペラジン １４、１−　（４−（エチル（２−（３−メチル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１
−オキソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジ
ンカルボキサミド １５、１−　（４−（エチル（２−（２−メチル−４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１
−オキソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジ
ンカルボキサミド １６、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−ベンジルピペリジン １７、１−　（４−（エチル（２−（２−メチル−４−
チェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ
ブチル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキ
サミド １Ｂ、　１−　（４−（エチル（２−（２−チェニル）
−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル）　
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド１
９、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチルコアミノ−１−オキソブチル〕
−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンチオアミド２０
、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ−２−ブ
テニル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボ
キサミド ２１、　Ｌ　（４−（エチル（２−（５−ベンゾ（ｂ）
チェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ
ブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボ
キサミド ２２、１−　（４−（エチル（２−（５−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ（ｂ）チェニル）　）−１−メチルエチル
〕アミノ〕−１−オキソフ゛チル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−４ニピペリジンカルボキサミド ２３、１−　（４−（エチル［２−（６−キノリル）−
１−メチルエチルコアミノ）　−１−、ｔ：キソブチル
）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミ
ド２４、１−　（４−（エチル（２−（６−（１，２，
３，４−テトラヒドロキノリル〕−１−メチルエチル）
アミノコ−１−オキソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
４−ピペリジンカルボキサミド ２５、１−　（４−（エチル（２−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−１−メチルエチル）アミノコ−１−オキ
ソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカル
ボキサミド 次の化合物を上記化合物を更に転化することによって得
た： ２６、　（Ｓ）−１−（４−（エチル（２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−
オキソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジン
力ルポキミサド（例Ｉから出発） ２７、　（Ｓ）−１−（４−（エチルＣ２−（４−ピ°
バロイルオキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ
〕−１−オキソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピ
ペリジンカルボキサミド（２６から出発） ２８、　（Ｓ）−１−’　（４−（エチル（２−（４−
ベンゾイルオキシフェニル）−１−メチルエチルコアミ
ノ）　−１−オキソブチル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４
−ピペリジンカルボキサミド（２６から出発） ２９、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕４−ピペリドン（２から出発） ３０、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン（２９か
ら出発） ３１、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノコ−１−オキソブチ
ル〕−４−ピペリドンオキシム（２９から出発）３２、
１−　（４−（エチル（２−Ｃ４−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル〕−
４−ピペリドン０−メチルオキシム（２９から出発） ３３、　（Ｓ）−１−（４−（エチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチル〕＝４−ホルミルピペラジン（３がら出発）
３４、　（Ｓ）−１−（４−Ｃエチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミン〕−１−オ
キソブチル〕−４−アセチルピペラジン（３がら出発）
３５、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１〜メチルエチル〕アミン〕−１−オキソブチ
ル〕＝４−ベンゾイルピペラジン（４から出発）３６、
１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル）アミノコ−１−オキソブチル〕−
４−ヒドロキシアセチルピペラジン（４がら出発） ３７、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−カルベトキシピペラジン（４から出発）肛 （Ｓ）−１−（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピペリジン ２．８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（エチル（
２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミツブクン酸を５０ｍ　ｌのジメトキシエタンと１０ｍ
１のジクロロエタンの混合物に溶解した。この溶液を一
滴ずつ０〜５℃で１．０１　ｇのトリエチルアミン（１
０ｍｎ＋ｏｌ）と１．０９ｇのクロルギ酸エチルエステ
ル（１０ｍｍｏｌ）との２５ｍ　ｌのジメトキシエタン
への溶液に加えた。反応混合物を０℃で２．５時間かき
まぜ、その後１．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−ジメチ
ルアミノピペリジンを５０ｍ　ｌのジメトキシエタンに
溶かした溶液を一滴ずつ０〜５℃で加えた。反応混合物
を１時間室温でかきまぜ、その後、溶媒を減圧上蒸発さ
せた。残留物を水と塩化メチレンとの混合物に溶解した
。有機層を分離し、水層を更に２回塩化メチレンで抽出
した。有機層を集めて硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下
に蒸発させた。得られた粗反応生成物をクロマトグラフ
ィー的にシリカゲル上塩化メチレン、メタノール及び濃
アンモニアの９０：９．５：０．５の比の混合物を溶離
剤として用いて精製した。集めた留分には１．６０ｇ（
４，１＋＋ｕｗｏｌ）の（Ｓ）−１−（４−（エチル（
２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕ア
ミノ〕−１−オキソブチル）−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノピペリジンが含まれていた。
類似の方法によって次の化合物を調製した：３８、１−
　（４−（エチルＣ２−Ｃ４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリ
ジン ３９、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−′　１−メチルエチル）アミノ）−１−オキソ
ブチル〕ピロリジン ４０、１−　（４−（エチル〔３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オ
キブチル）−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピペリジン４
１、１−　（２−メチル−４−〔エチル（２−（４−メ
トキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−
オキソブチル〕−４−ヒドロキシピペリジン４２、１−
　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ−３−メチル−
２−ブテニル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピベ
リジンカルボキサミド 狙ｌ オモルホリン ２５．２８ｇ（８０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（エチル
（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
アミツブクン酸ヒドロクロリドを７５ｍ１の塩化チオニ
ル中に懸濁し、窒素下５５℃で２時間かきまぜた。塩化
チオニルを減圧上留去し、得られた固体酸塩化物を１０
０ｍ１の乾燥アセトニトリル中に懸濁させ、これをかき
まぜながら、０〜５℃で２５　、０ｇ　（２４０ｍｍｏ
　１）のチオモルホリンの２００ｍ１乾燥アセトニトリ
ル溶液に滴下した。
反応混合物を１時間室温でかきまぜ、次いでアセトニト
リルを減圧上留去した。残留物を塩化メチレンと水との
混合物に溶解し；有機層を分離し、水層を更に２回塩化
メチレンで抽出した。
有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下蒸発さ
せた。得られた粗反応生成物をクロマトグラフィー的に
シリカゲル上塩化メチレン、メタノール及び濃アンモニ
アの９０：９．５；０．５の比の混合物を溶離剤として
用いて精製した。
集めた留分には、１０．４ｇ（２８，５ｍｍｏｌ）の（
Ｓ）−４−〔４−エチル（２−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチルコ
チオモルホリンが含まれていた。
類似の方法で次の化合物を調製した： ４３、　（Ｓ）−１−（４−（エチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オ
キソブチル）−４−ヒドロキシピペリジン ４４、１−　（４−（エチルＣ２−＜４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル］−４−ヒドロキシピペリジン（４３のラセミ体）４
５、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル
〕−４−ヒＦ　口＋　シー４−（４−クロロフェニル）
ピペリジン ４６、１−　Ｃ４−ＣエチルＣ２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチ
ル〕−３−ヒドロキシピペリジン ４７、１−　（４−Ｃエチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−２−メチル−４−ヒドロキシピペリジン４８、１
−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチルツー４
−ヒドロキシメチルピペリジン ４９、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）＝１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−５−ヒドロキシペルヒドロアゾシン（ａｚｏｃｉ
ｎｅ）５０、、８−　Ｃ４−Ｃエチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オ
キソブチルツー８−アザビシクロ−（３，２，１）オク
タン−３−オン５１、１−　（４−（エチル（２−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−
１−オキソブチル〕−４−Ｎ−メチルアミノピペリジン ５２、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノコ−１−オキソブチ
ル〕−４−Ｎ−アセチルアミノピペリジン ５３、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノ）−１−オキソブチ
ルツー４−カルベトキシピペリシン ５４、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）＝１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンスルホンアミ
ド５５、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフ
ェニル）−１−メチルエチル）アミノ）−１−オキソブ
チル〕−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン５６
、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチルコ
ピペラジン−３−オン ５７、１−　（３−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕プロピルスルホニ
ル〕−４−ヒドロキシピペリジン ５８、１−　（５−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノツー１−オキソペン
チル〕−４−ヒドロキシピペリジン ５９、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−ヒドロキシピペリジン ６０、１−　Ｃ４−Ｃシクロプロピル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチル〕−４−ヒドロキシピペリジン６１、１−　
（４−（１−メチルエチル（２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル
］−４−ヒドロキシピペリジン６２、１−　Ｃ４−（エ
チル（２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル
〕アミノ〕−１−オキソブチル〕−４−ヒドロキシピペ
リジン ６３、　Ｌ　（４−（エチル（２−（５−（２−メチル
）−ピリジルコ−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチルシー４−ヒドロキシピペリジン ６４、１−　（４−（エチル（２−（６−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ（ｂ）ピラニル）〕−〕１−メチルエチル
〕アミノ〕−１オキソブチルシー４−ヒドロキシピペリ
ジン ６５、１−　（４−（エチル（２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１
−オキソブチル〕−４−ヒドロキシピペリジン６６、１
−　（４−Ｃエチル（２−Ｃ３，４−エチレンジオキシ
フェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ
ブチル〕−４−ヒドロキシピペリジン６７、１−　（４
−（エチル（２−（５−ベンゾ（ｂ）フリル）−１−メ
チルエチルコアミノ）−１−オキソブチル］　−Ｎ、Ｎ
−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド ６８、１−　（４−（エチノｋ　（２−（５−（２−メ
チル）−１，３−ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ））−
１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル）　−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド ６９、１−　（４−メチル−４−〔エチル（２−（４−
メトキシフェニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１
−オキソブチル〕−４−ヒドロキシピペリジン次の化合
物を上記化合物を更に転化することにより得たニ ア０、　（Ｓ）−４−（４〜〔エチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチル〕チオモルホリン−１−オキシド（例■から
出発） ７１、　（Ｓ）−４−（４−（エチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチル〕チオモルホリン−１，１−ジオキシド（例
■から出発） ７２、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−メトキシピペリジ、ン（４４から出発）７３
、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）アミノコ−１−オキソブチル〕
−４−アセチルオキシピペリジン（４４から出発）７４
、１−　（４−Ｃエチル（２−（４−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル〕
−４−ピバロイルオキシピペリジン（４４から出発） ７５、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチ
ル〕＝４−アスバリギニルオキシピペリジン（４４から
出発） ７６、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル］−４−グリシルオキシピペリジン（４４から出発）
７７、１−　（４−（エチル（２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブ
チル〕−４−ヒドロキシピペリジン（４４から出発）７
８、１−　（４−（エチル（２−（３−ヒドロキシメチ
ル−４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミ
ノコ−１−オキソブチル〕−４−ヒドロキシピペリジン
（４４から出発） ７９、８−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−８−アザビシクロ−（３，２，１）オクタン−３
−オール（５０から出発） ８０、１−　（４−（エチル〔２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノコピペリ
ジン（５１から出発） ８１、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕＝４−ピペリジンカルボキサミド（５３から出発）
８２、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド（５
３から出発） ８３、１−　（４−（エチル（２−（４〜メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキサミド（５
３から出発） ８４、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−Ｎ−メトキシ、Ｎ−メチル−４−ピペリジンカル
ボキサミド（５３から出発） ８５、１−　（４−（エチル（２−Ｃ４〜メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−オキソブチ
ル〕−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−ピペリジンカルボキサミ
ド（５３から出発） ８６、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４−ピペリジン−〔４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジノコカルボキサミド（５３から出発） ８７、１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル〕−４〜アセチルピペリジン（８４から出発）例■ 工 ０．９７ｍｌ（７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１．
７５ｇ（７ｍｍｏｌ）のエチル−（２−（Ｎ−メチル）
エチル）　−（２−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕アミンを５０ｍ１の乾燥アセトニドニルに
溶解したものに加え、次いで、０．６９ｇ（７ｍｍｏｌ
）のホスゲンガスをその中に導入した。室温で２時間か
きまぜた後、２．１８ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジ
メチル−４−ピペリジンカルボキサミドを加え、反応混
合物を２時間還流した。反応混合物を減圧上蒸発した後
、残留物を５０ｍ　ｌの水と１００ｍ１のジクロロメタ
ンとの混合物に溶解した。
有機層を１回水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧上
蒸発した。粗反応生成物をクロマトグラフィー的にシリ
カゲル上、塩化メチレン、メタノール及び濃アンモニア
の比９０：９．５：０．５の混合物を溶離剤として精製
した。集めた留分には０．９ｇ（２ｎ＋ｍｏｌ）の１−
　（２−Ｃエチル（２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕エチル−Ｎ−メチルカルバモ
イル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキ
サミドを含んでいた。
類似の方法によって次の化合物を調製した：８８、１−
　（２−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミノ〕エチル−Ｎ−エチルカルバモ
イル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキ
サミド ８９、１−　（２−（エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチルカルバモイ
ル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサ
ミド ９０、１−　Ｃ２−（エチルＣ２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕カルベトキシ）　
−Ｎ。
Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド９１、１
−　（２−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕アミノ〕エチル−Ｎ−メチルスルフ
ァモイル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４＝ピペリジンカル
ボキサミド リジン ２．０２ｇ（５ｍｍｏｌ）の２．４−ビス（４−メトキ
シフェニル）１．３，２．４−ジチアジホスフエタン（
ｄｉｔｈｉａｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｅ）２．４ジス
ルフイドを３．４６ｇ（１０ｍ＋ｎｏｌ）の１−　（４
−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチル〕ピペリジンを
５０ｍ　ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に
加えた。
反応混合物を室温で１８時間かきまぜ、次いで減圧上蒸
発させた。粗反応生成物をクロマトグラフィー的にシリ
カゲル上、塩化メチレン、メタノール及び濃アンモニア
の比９２ニア、５：０．５の混合物を溶離剤として用い
て精製した。集めた留分には、０．８０ｇ（２，２ｍｍ
ｏｌ）の１−　（４−（エチル（２−（４−メトキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−チオキソ
ブチル〕ピペリジンが含まれていた。
類似の方法によって次の化合物を調製した：９２、１−
　（４−（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕アミン〕−１−チオキソブチル）　−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンチオアミド 特　許　出　願人　　デュファル・インテルナチオナル
レセールフ・ベー・ヴエー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表され、前記式中、 （Ａ）は、フェニル又は次のヘテロ原子：酸素及び／又
    は硫黄及び／又は窒素原子の１若し くは２個を含有する５−若しくは６員環芳香族基であり
    ； Ｒ＿１及びＲ＿２は、同じでも異なってもよく、水素原
    子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ル、１〜３個の炭素原子を有し、エーテル 化若しくはエステル化されていることも可 能なヒドロキシアルキル又はメルカプトア ルキル、１〜３個の炭素原子を有するアル コキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｍ−Ｒ＿９基で表され式中のＲ＿９
    が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で あり、かつ￥ｍ￥が値０、１若しくは２を有する基、−
    ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１基で表され、式中のＲ＿１＿０
    及びＲ＿１＿１が１〜３個の炭素原子を有するアルキル
    を示すか、両者で硫黄、酸素又は窒素 原子を第２ヘテロ原子として含むことがで きる飽和の５又は６員環を形成することが できる基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は任意に誘導された
    ヒドロキシ基、メルカプト基若しくは アミノ基又はハロゲン原子であり、又はＲ＿１及Ｒ＿２
    は両者で１又は２個の酸素、及び／又は窒素及び／又は
    硫黄原子を任意に含有す る５又は６員環を形成することができ、該 環は（Ａ）と縮合し、完全に又は部分的に不飽和であり
    、１〜３個の炭素原子を有する１ 個以上のアルキル基、１〜３個の炭素原子 を有し、任意にエーテル化若しくはエステ ル化されたヒドロキシアルキル又は酸素原 子で置換されうる； Ｒ＿３は水素原子又はＲ＿４と共に６又は７個の炭素原
    子からなる環を形成しうる； Ｒ＿４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基であり； Ｒ＿５は１〜４個の炭素原子を有する直鎖、枝分れ鎖又
    は環式アルキル基であり； Ｒ＿６は２〜６個の炭素原子の鎖長を有する直鎖又は枝
    分れ鎖、飽和又は不飽和アルキレン 基であり； Ｚは式中のＲ＿１＿２が水素原子又は１〜３個の炭素原
    子を有するアルキル基であるＮＲ＿１＿２基であるか、
    Ｚは酸素原子であり； ￥ｎ￥は０又は１の値を有し； Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基又はＳＯ＿２基で
    あり； Ｒ＿７及びＲ＿８は、これらが結合する窒素原子と共に
    ５〜８個の環原子からなる、完全に又は 部分的に飽和した複素環式環を構成し、該 環は更にＯ、Ｎ又はＳ原子を第２ヘテロ原 子として含むことができ、また１〜３個の 炭素原子を有する１個若しくは２個のアル キル基、環を横切る２個若しくは３個の炭 素原子のアルキレン橋かけ、又はケト官能 の場合には任意にケタール若しくはオキシ ムの形を有しうる酸素原子により置換する ことができ、又はＲ＿７及びＲ＿８により形成された環
    は直接又は１〜３個の炭素原子のアル キレン鎖を介して１個又は２個の次の置換 基により置換することができる： フェニル若しくはハロゲン置換フェニル、 １〜３個の炭素原子を有するアルキル若し くはアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ア ルキル基（若しくは複数のアルキル基）中 に１〜３個の炭素原子を有するモノ−若し くはジアルキルアミノ、１〜３個の炭素原 子を有するアルカノイル若しくはチオアル カノイル、１〜３個の炭素原子を有するヒ ドロキシアルカノイル、ベンゾイル、任意 にエステル化若しくはエーテル化されたヒ ドロキシ若しくはメルカプト、任意にモノ −若しくはジアルキル及び／又は−アシル 置換アミノ、アルコキシ基中に１〜３個の 炭素原子を有するカルバルコキシ、カルバ モイル、チオカルバモイル、スルファモイ ル又はカルバモイルオキシ基であって、そ の窒素原子を１〜３個の炭素原子を有する １個又は２個のアルコキシ基及び／又は１ 〜５個の炭素原子を有する１個又は２個の アルキル基によって置換することができ、 これらの基はまた任意に窒素、酸素又は硫 黄原子を介して、５個又は６個の環原子が らなる置換又は非置換飽和複素環式基を形 成することができるカルバモイル、チオカ ルバモイル、スルファモイル又はカルバモ イルオキシ基 で表される鎮痙作用を有する第３アミン誘導体、その酸
    付加塩及びプロドラッグ。 ２、式（１）中（Ａ）がフェニル基であり、Ｒ＿１がｐ
    −メトキシ基であり、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素原子であ
    り、Ｒ＿４がメチル基であり、Ｒ＿５がエチル基であり
    、Ｒ＿６−（Ｚ）＿ｎ−が（−ＣＨ＿２）＿３基であり
    Ｘがカルボニル基であり、−ＮＲ＿７Ｒ＿８基が次の意
    味：▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ の一つを有し、Ｒ＿４が結合する炭素原子がｓ−立体配
    置を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物、その酸
    付加塩及びプロドラッグ。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表され、前記式中、 （Ａ）は、フェニル又は次のヘテロ原子：酸素及び／又
    は硫黄及び／又は窒素原子の１若し くは２個を含有する５−若しくは６員環芳香族基であり
    ； Ｒ＿３及びＲ＿２は、同じでも異なってもよく、水素原
    子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ル、１〜３個の炭素原子を有し、エーテル 化若しくはエステル化されていることも可 能なヒドロキシアルキル又はメルカプトア ルキル、１〜３個の炭素原子を有するアル コキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｍ−Ｒ＿９基で表され式中のＲ＿９
    が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で あり、かつ￥ｍ￥が値０、１若しくは２を有する基、−
    ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１基で表され、式中のＲ＿１＿０
    及びＲ＿１＿１が１〜３個の炭素原子を有するアルキル
    を示すか、両者で硫黄、酸素又は窒素 原子を第２ヘテロ原子として含むことがで きる飽和の５又は６員環を形成することが できる基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は任意に誘導された
    ヒドロキシ基、メルカプト基若しくは アミノ基又はハロゲン原子であり、又はＲ＿１及びＲ＿
    ２は両者で１又は２個の酸素、及び／又は窒素及び／又
    は硫黄原子を任意に含有 する５又は６員環を形成することができ、 該環はＡと縮合し、完全に又は部分的に不 飽和であり、１〜３個の炭素原子を有する １個以上のアルキル基、１〜３個の炭素原 子を有し、任意にエーテル化若しくはエス テル化されたヒドロキシアルキル又は酸素 原子で置換されうる； Ｒ＿３は水素原子又はＲ＿４と共に６又は７個の炭素原
    子からなる環を形成しうる； Ｒ＿４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基であり； Ｒ＿５は１〜４個の炭素原子を有する直鎖、枝分れ鎖又
    は環式アルキル基であり： Ｒ＿６は２〜６個の炭素原子の鎖長を有する直鎖又は枝
    分れ鎖、飽和又は不飽和アルキレン 基であり； Ｚは式中のＲ＿１＿２が水素原子又は１〜３個の炭素原
    子を有するアルキル基であるＮＲ＿１＿２基であるか、
    Ｚは酸素原子であり； ￥ｎ￥は０又は１の値を有し； Ｘはカルボニル基、チオカルボニル基又はＳＯ＿２基で
    あり； Ｒ＿７及びＲ＿８は、これらが結合する窒素原子と共に
    ５〜８個の環原子からなる、完全に又は 部分的に飽和した複素環式環を構成し、該 環は更にＯ、Ｎ又はＳ原子を第２ヘテロ原 子として含むことができ、また１〜３個の 炭素原子を有する１個若しくは２個のアル キル基、環を横切る２個若しくは３個の炭 素原子のアルキレン橋かけ、又はケト官能 の場合には任意にケタール若しくはオキシ ムの形を有しうる酸素原子により置換する ことができ、又はＲ＿７及びＲ＿８により形成された環
    は直接又は１〜３個の炭素原子のアル キレン鎖を介して１個又は２個の次の置換 基により置換することができる： フェニル若しくはハロゲン置換フェニル、 １〜３個の炭素原子を有するアルキル若し くはアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ア ルキル基（若しくは複数のアルキル基）中 に１〜３個の炭素原子を有するモノ−若し くはジアルキルアミノ、１〜３個の炭素原 子を有するアルカノイル若しくはチオアル カノイル、１〜３個の炭素原子を有するヒ ドロキシアルカノイル、ベンゾイル、任意 にエステル化若しくはエーテル化されたヒ ドロキシ若しくはメルカプト、任意にモノ −若しくはジアルキル及び／又は−アシル 置換アミノ、アルコキシ基中に１〜３個の 炭素原子を有するカルバルコキシ、カルバ モイル、チオカルバモイル、スルファモイ ル又はカルバモイルオキシ基であって、そ の窒素原子を１〜３個の炭素原子を有する １個又は２個のフルコキシ基及び／又は１ 〜５個の炭素原子を有する１個又は２個の アルキル基によって置換することができ、 これらの基はまた任意に窒素、酸素又は硫 黄原子を介して、５個又は６個の環原子か らなる置換又は非置換飽和複素環式基を形 成することができるカルバモイル、チオカ ルバモイル、スルファモイル又はカルバモ イルオキシ基 で表される鎮痙作用を有する第３アミン誘導体の少なく
    とも一つの化合物を有効成分として含むことを特徴とす
    る鎮痙薬組成物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） で表され、前記式中、 （Ａ）は、フェニル又は次のヘテロ原子：酸素及び／又
    は硫黄及び／又は窒素原子の１若し くは２個を含有する５−若しくは６員環芳香族基であり
    ； Ｒ＿１及びＲ＿２は、同じでも異なってもよく、水素原
    子、１〜３個の炭素原子を、有するアルキル、１〜３個
    の炭素原子を有し、エーテル 化若しくはエステル化されていることも可 能なヒドロキシアルキル又はメルカプトア ルキル、１〜３個の炭素原子を有するアル コキシ、Ｓ（Ｏ）＿ｍ−Ｒ＿９基で表され式中のＲ＿９
    が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で あり、かつ￥ｍ￥が値０、１若しくは２を有する基、−
    ＮＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１で表され、式中のＲ＿１＿０及
    びＲ＿１＿１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルを
    示すか、両者で硫黄、酸素又は窒素原 子を第２ヘテロ原子として含むことができ る飽和の５又は６員環を形成することがで きる基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は任意に誘導されたヒ
    ドロキシ基、メルカプト基若しくはア ミノ基又はハロゲン原子であり、又はＲ＿１及びＲ＿２
    は両者で１又は２個の酸素、及び／又は窒素及び／又は
    硫黄原子を任意に含有す る５又は６員環を形成することができ、該 環は（Ａ）と縮合し、完全に又は部分的に不飽和であり
    、１〜３個の炭素原子を有する１ 個以上のアルキル基、１〜３個の炭素原子 を有し、任意にエーテル化若しくはエステ ル化されたヒドロキシアルキル又は酸素原 子で置換されうる； Ｒ＿３は水素原子又はＲ＿４と共に６又は７個の炭素原
    子からなる環を形成しうる； Ｒ＿４は水素原子又は１〜３個の炭素原子を有するアル
    キル基であり； Ｒ＿５は１〜４個の炭素原子を有する直鎖、枝分れ鎖又
    は環式アルキル基であり； Ｒ＿６は２〜６個の炭素原子の鎖長を有する直鎖又は枝
    分れ鎖、飽和又は不飽和アルキレン 基であり； Ｚは式中のＲ＿１＿２が水素原子又は１〜３個の炭素原
    子を有するアルキル基であるＮＲ＿１＿２基であるか、
    Ｚは酸素原子であり； ￥ｎ￥は０又は１の値を有し； Ｘ′はカルボニル基又はＳＯ＿２基であり；Ｒ＿７及び
    Ｒ＿８は、これらが結合する窒素原子と共に５〜８個の
    環原子からなる、完全に又は 部分的に飽和した複素環式環を構成し、該 環は更にＯ、Ｎ又はＳ原子を第２ヘテロ原 子として含むことができ、また１〜３個の 炭素原子を有する１個若しくは２個のアル キル基、環を横切る２個若しくは３個の炭 素原子のアルキレン橋かけ、又はケト官能 の場合には任意にケタール若しくはオキシ ムの形を有しうる酸素原子により置換する ことができ、又はＲ＿７及びＲ＿８により形成された環
    は直接又は１〜３個の炭素原子のアル キレン鎖を介して１個又は２個の次の置換 基により置換することができる： フェニル若しくはハロゲン置換フェニル、 １〜３個の炭素原子を有するアルキル若し くはアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ア ルキル基（若しくは複数のアルキル基）中 に１〜３個の炭素原子を有するモノ−若し くはジアルキルアミノ、１〜３個の炭素原 子を有するアルカノイル若しくはチオアル カノイル、１〜３個の炭素原子を有するヒ ドロキシアルカノイル、ベンゾイル、任意 にエステル化若しくはエーテル化されたヒ ドロキシ若しくはメルカプト、任意にモノ −若しくはジアルキル及び／又は−アシル 置換アミノ、アルコキシ基中に１〜３個の 炭素原子を有するカルバルコキシ、カルバ モイル、チオカルバモイル、スルファモイ ル又はカルバモイルオキシ基であって、そ の窒素原子を１〜３個の炭素原子を有する １個又は２個のアルコキシ基及び／又は１ 〜５個の炭素原子を有する１個又は２個の アルキル基によって置換することができ、 これらの基はまた任意に窒素、酸素又は硫 黄原子を介して、５個又は６個の環原子か らなる置換又は非置換飽和複素環式基を形 成することができるカルバモイル、チオカ ルバモイル、スルファモイル又はカルバモ イルオキシ基 で表される第３アミン誘導体を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿６、（Ａ）、Ｚ、￥ｎ￥及びＸ′
    は上記意味を有し、Ｒ′はアルコキシ基、ヒドロ キシル基又はハロゲン原子である。） で表される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿７及びＲ＿８は上記意味を有する。）で表
    される化合物とを反応させることを特徴とする第３アミ
    ン誘導体の製造方法。
JP60200693A 1984-09-12 1985-09-12 鎮痙作用を有する第３アミン誘導体、その製造方法及び該第３アミン誘導体を有効成分とする鎮痙薬組成物 Pending JPS6168466A (ja)

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JP60200693A Pending JPS6168466A (ja) 1984-09-12 1985-09-12 鎮痙作用を有する第３アミン誘導体、その製造方法及び該第３アミン誘導体を有効成分とする鎮痙薬組成物

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3800868A1 (de) * 1988-01-14 1989-07-27 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien
GB8813185D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein
GB2249548B (en) * 1988-06-03 1992-10-14 Wyeth John & Brother Ltd Aralkyl amine intermediates
US5260331A (en) * 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
AU641394B2 (en) * 1989-06-02 1993-09-23 John Wyeth & Brother Limited Amines
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
DE3919075A1 (de) * 1989-06-10 1990-12-13 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
US5091583A (en) * 1990-05-07 1992-02-25 Air Products And Chemicals, Inc. Tertiary amine catalysts for polurethanes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2654754A (en) * 1950-12-16 1953-10-06 American Home Prod Substituted glycinamides
GB1254332A (en) * 1969-02-27 1971-11-17 Science Union & Cie Amino acids and their derivatives and processes for preparing them
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles

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