JPH0221870A - 外科用移植片 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に組織及び器官の治癒を促進するための吸収
性の外科用移植片に関する。

本発明を要約すれば、 ａ）随時他の吸収性重合体物質と混合された３−ヒドロ
キシブタン酸（ＨＢ）及び３−ヒドロキシペンタン酸（
ＨＰ）の均質重合体又は共重合体、ｂ）必要な場合には
外科的及び／又は医学的な助剤及び添加剤 を含むことを特徴とする器官及び組織の治癒を促進させ
るための吸収性外科用移植片を提供することである。

こうした補助具は好適には人間及び動物の器官により分
解され得る血管及び中空の器官用のステント（ｓｔｅｎ
ｔ）として、及び異なった形式の組織の隔離膜として使
用される。

更に可能性ある利用法は、該補助具を体内に取り込まれ
た制御された作用を持つ活性物質の貯蔵所とするために
、生理学的に活性な物質と共に補助具を提供することに
存する。

吸収性の材料、及びそれらを外科的及び医学的な補助具
を製造するために使用することは、それ自体既知である
。それらの利点は、手術後に第二の危険に満ちた介入に
より患者の体内から取り出される必要はなく、患者の物
質代謝によって順次分解されるという事実に存する。

外科の分野において殆ど唯一に使用されている材料は乳
酸及びグリコール酸の均質重合体又は共重合体である。

これらの材料は多数の欠点を有している。

１）それらは加水分解に極めて敏感である。従ってそれ
らの貯蔵には特別な配慮を払うこと、即ち事実上水分を
排除することが必要である。

２）加水分解に敏感であるために、特に壁の厚さが薄い
時には吸収速度が大き過ぎる。

３）熱可塑性加工方法による加工が非常に高価につく。

管状器官−例えば血管、気管及び食道、腸管−の疾患又
は損傷は、容体によってこれらの器官の切除が必要であ
れば、吻合術によって手術的に修復される。こうして例
えば腸瘍の手術の多くにおいては、環状の修復不可能な
程度に損傷した大きい腸管が除去される。切除された器
官の健康な部分を接合させることが吻合術（ａｎａｓｔ
ｏｍｏｓｉｓ）と呼ばれる。

他方、問題の器官は外科的な介入により厳しい危険にさ
らされる。支持体のない吻合術の場合には、縫合が失敗
する危険性が高い。腸管に問題のある吻合の場合には失
敗率が４０％にまで達することがある。更に例を挙げれ
ば、胃腸管の応急手術及び急性段階における慢性の炎症
性腸疾患の外科的処置であり、これらの失敗率は約２０
％を示している。最高の失敗率は腸の照射後効果の場合
の外科的介入に対するものである（最高４０％に及ぶ）
。しかし２０％以上の失敗率は、下部直腸において、及
び頚部領域における食道と胃の（ｏｅｓｏｐｈａｇｏｇ
ａｓｔｒ　ｉｃ）吻合術の場合のような、特殊な部位に
おいて起こることもある。

吻合の内部をステント保持（ｓｔｅｎｔｉｎｇ）するた
めに中空の円筒形の用具を使用することはそれ自体既知
である（Ｄｉｓ、　Ｃｏ１ｏｎ　Ｒｅｃｔｕｍ、２８（
１９８５）、９０４７；Ｂｒ、Ｊ、Ｓｕｒｇ、、７１（
１９８１）、７２６−７２９）。それらは損傷を受けた
器官に支持を提供し、物質流を保持し、それが縫合点で
の器官の圧潰によって中断されないように保証する。更
に縫合点を密閉し、物質が器官の周囲の区域に流入する
ことを防ぐものである。

非吸収性の吻合管を使用する時には、第二の手術によっ
てか、或いは腸の吻合の場合に可能であるように、縫合
材料の吸収に続いて、ステントされた器官固有の嬬動に
よって排泄されるかのいずれかによって、該ステントは
吻合の治癒後除去されることが予想される。

後者の場合は消化管を吻合管が通過する際に合併症が起
こる可能性があるので、予後は一般に楽観できない。管
が粘着して、それにより腸閉塞を起こす危険がある。管
が腸壁から離脱しなければ、内視鏡検査法又は外科手術
によって除去しなければならない。

内部ステント法の原理に関する科学的な基礎に基づく研
究は、最近やつとアメリカ及びオーストラリアから入手
できるようになった。内部ステント法に対し吸収性の生
体材料を使用することについては、国際的にまだ経験が
得られていない。

吸収性材料のフィルムは器官、神経経路及び鍵を、新し
く生成する鍛痕組織に対して保護するために外科的に大
きい価値がある。フィルムは独立した組織層又は組織層
の間の機械的な遮断膜として役立つ。非吸収性の材料は
この用途には極めて不適当であるが、これは外科的なフ
ィルムの除去は隔離された組織部分を相互に損傷するが
、又は互いに癒着させる新しい危険が考えられる程度ま
でに累を及ぼすことがあるからである。

多様な状況に対しては、単純な吸収性フィルムでは不充
分である。即ち、例えば骨の上の帷及び筋肉組織を鞘状
に包むことにより骨膜の壊死を起こすことが見出された
。これは関係する区域の組織−の浸透交換（ｏｓｍｏｔ
ｉｃ　ｅｘｃｈａｎｇｅ）の撹乱によるものである。

従って本発明の目的は、費用をかけることなく貯蔵でき
る程度に、加水分解に対して敏感ではないが、人間又は
動物の体内においては適度な時間内に分解される材料を
見出すことである。この点からして、材料は寸法安定性
がなければならないが、同時に蝮動の作用下に破壊する
か、又は器官の刺激の原因となる程脆弱であってはなら
ない。

一方、腸管の腐食性排泄物に充分長期間に互って耐性が
あるが、究極的には分解されるものでなければならい。

この要求は従来いかなる物質によっても満足されるもの
ではなかった。

更に外科的補助具は温血種の体内における組織及び器官
の治癒を促進するように、特に吻合管及び隔離フィルム
のような移植片としてデザインされるべきであった。最
後に、かような補助具を経済的な方式で生産できる方法
が開発されるべきであった。

３−ヒドロキシブタン酸（ＨＢ）及び３−ヒドロキシペ
ンタン酸（ＨＰ）の均質重合体及び共重合体−随時他の
吸収性重合体と混合されている−は要求された材料的性
質を有しており、しかも進歩した方法で加工され、外科
用移植片を成形できることが示され−そしてこれが本発
明の第一の目的に対する解決策を構成するものである。

ヨーロッパ特許公開公報ＥＰ−Ｏ３第２０４．４４２号
及びＥＰ−Ｏ３第１８２，３７８号は微生物的技術によ
り生産される３−ヒドロキシブタン酸及び３−ヒドロキ
シペンタン酸の共重合体を記載している。包装用材料と
しての用途が提案されている。

ＥＰ−Ｏ３第２０４，９３１号及び国際公開パンフレッ
トＷＯ第８６０７２５０号は均質ポリ−３−ヒドロキシ
ブタノエートから得られる生体吸収性用具を収録してい
る。

吸収性の骨代替物質として３−ヒドロキシアルキルカル
ボン酸の共重合体の使用はＩＣＩ社の資料“バイオポー
ル（Ｂｉｏｐｏｌ）“　１９８７年に記載されている。

該重合体は下記式 ％式％ 但し　ＲはＣＨ，基、及び−〇、Ｈ，基を表す、により
記号化することができる。共重合体中の単量体の分布は
ランダムである。

ｎは１５００ないし５０００の数である。必要な吸収速
度によって本発明による重合体及び共重合体及び他の吸
収性物質、例えばポリグリコリド、ポリラクチド、ポリ
（ジオキサノン）との重合体混合物を使用することも可
能であり、或場合には有利でもある。夫々の平均分子量
は特定な使用区域の要求を考慮に入れた方式により変え
ることができる。

特定な物質の性質は重合度の選択により、及び随時単量
体比の選択により調節することができる。

４０−９８重量％のＨＢ及び２−６０重量％のＨＰから
成る共重合体は良好な安定性と共に高い可撓性を有して
いる。７０−９５重量％の範囲のＨＢと５−３０重量％
の範囲のＨＰが有利であり、モして８５−９２重量％の
ＨＢ及び８−１５重量％のＨＰのものが特に優れている
。好適な分子量はｔｏ、０００−５００，０００ダルト
ンで、好適には１００，０００−３５０，０００ダルト
ンである。

所与の分子量の材料の可視性は、軟化剤を添加すること
により有益な効果を受けることができる。

脂肪族ヒドロキシ−及びジヒドロキシ−モノ−ジー及び
トリーカルボン酸、及び特にクエン酸のモノ−、ジー及
びトリーエチルエステルは良好な軟化剤であることが判
明しており、特に全体の組成物に対し０．５−５．０重
量％の量で使用される。

全体の組成物に対しこれらのエステルが２．０−３．５
重量％の比率であることが特に好適である。

更に軟化剤として５，０００−３０．０００の平均分子
量を有するポリエチレングリコールを、好適には全体の
組成物に対し１．０−１５．０重量％の比率で使用する
ことが有利である。

重合体基材に通常の医学的助剤及び／又は添加剤、例え
ばＸ線造影剤（合計重量の５０％までの含量のＺｒＯ，
又はＢ　ａ　Ｓ　Ｏａが好都合である）、同位体標識添
加剤、生理学的に活性な物質（例えば弛緩薬、鎮静薬、
抗生物質、抗ウイルス性剤のような製薬学的に活性な成
分）、染料（例えばフルオレセイン）を添加することが
得策である。

これらの助剤は重合体の粗粒化した固形物、溶液、懸濁
物又は熔融物に添加することにより混和することが好適
である。これは選択された添加剤が成形物品を製造する
ための一操作に組み込まれた加工方法に適合性であるこ
とを前提としている。

好適には腸管において、及び特に消化管において、本発
明による移植片は妥当な時間内に分解されるという利点
を有している。一方、普通の吸収性材料は腐食性の消化
排泄物にはほんの短い時間しか耐えることができず、他
方、その吸収速度は極めて信頼性に欠ける予測しかでき
ない。

下記の実施例において、本発明による材料が例証として
説明されるが、これらの実施例により本発明は何等の制
限をも受けるものではない。

実施例　ｌ 共重合体： ＨＢ：　　　９５重量％ ＨＰ：　　　　５重量％ 分子量　２　Ｑ　Ｏ，０００ 実施例　２ 共重合体： ＨＢ：　　　８０重量％ ＨＰ：　　　２０重量％ 分子量　２３０．０００ 実施例　３ 実施例１による共重合体７０重量部とＺｒ０２３０重量
部の混合物。

実施例　４ 実施例２による共重合体７０重量部とＺｒ０２３０重量
部の混合物。

共重合体はＥＰ−Ｏ３第２０４．４４２号により微生物
的方法により製造された市販の入手可能な製品である。

実施例１及び２による重合体はフィルム−キャスティン
グ法によりフィルムとして成形することができる。この
目的のためには溶剤、好適には容易に蒸発する溶剤（例
えばクロロホルム）巾の基材混合物の溶液又は懸濁液を
使用し、市販のフィルム−キャスティング装置のプレー
ト上に注加する。溶剤が蒸発して厚さ０．０５ないし２
．５ｍｍで、且つ気泡のない均一なフィルムが得られる
。

実施例３及び４による混合物は熔融して使用され、フィ
ルム−キャスティング装置のプレート上に散布される。

材料が硬化し、冷却した後、仕上がったフィルムを引き
剥がすことができる。このようにしてＩないし５　ｒａ
ｍの厚さの層を得ることができる。押出法によりこうし
たフィルムを製造することが特に好ましい。

浸透交換の撹乱の結果として多くの指標において予想さ
れている壊死を防ぐために、フィルムに穿孔することが
できる。孔の寸法はフィルムの両側の組織区域が孔を通
して接触できないように選択されなければならない。５
０−２，０００ｍｙの平均孔径が好都合であることが実
証され、及び好適な気孔密度は１ｃａｉ’当たりの孔が
１００−１ｏ、ｏｏｏｍである。

穿孔は既知の方法に従い、打抜き又は圧搾空気穿孔によ
り、好適にはレーザー穿孔によって行われる。特に丸い
端部を持った均一な孔がレーザー穿孔によって生じる。

更に可能性ある使用法は、支持する中空の器官用として
、本発明による重合体又は混合物を加工して中空形の物
品を成形することである。これに関する好適な利用法は
食道、胃、十二指腸、腸管及び昆導性の中空器官、及び
空気及び血液輸送管系に関するものである。

本発明による中空物品は少なくとも一つの開口部を持っ
ている。それらは好適には環状、管状、チューブ状の形
態にデザインされる。移植片としてそれらは好適には吻
合術に使用される。

浮き彫り（ｒｅｌｉｅｆ）型の、最も簡単な場合には皺
寄せ（ｗｒｉｎｋｌｅ）型の外側表面は損傷した器官と
の接触区域が拡大され、より良い定着が提供される。

基本的な物品を取り囲む環状に隆起した部分及び／又は
陥凹部が特に有利である。かような隆起した部分は一好
適には吸収性の縫合材料を用いて一ステントすべき器官
に゛縫い付けるのに適当である。

それらはステントされた器官中で中空物品が滑るのを防
止する障害物として作用する。この点に関して特に好適
なものは、外科的縫合が為される中間の場所に環状のビ
ード（ｂｅａｄ）を形成することである。又好適なもの
はその中に縫合部を埋め込むことができ、又はそれを経
由して嵯り合わした（　ｔｗｉｎｅ）ループ又はクリッ
プにより器官を結び付けることができる環状の陥凹部で
ある。

更に環状の隆起部分の利点はそれが縫合点を密封する機
能である。更に好適な具体化においては、管の末端が円
錐状に拡大し、そして肉厚化（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）
することによって、縫合点の密封性が向上する結果が得
られることである。

表面を構造化した中空円筒としての吻合管の特殊なデザ
インは、一方では本発明による外科用移植片の特に有益
な具体化である。他方では、ヒドロキシペンタン酸及び
ヒドロキシブタン酸の均質重合体及び共重合体の使用に
限定されず、専門家はむしろ適当な物理的性質を有する
総ての毒物学的に許容される吸収性材料から指示された
デザインを有する吻合管を製造することができよう。し
かし、現在の技術水準の材料はＨＢ及びＨＰの均質重合
体又は共重合体の優れた性質、特にその腸管における吸
収的挙動を有していないことを考慮に入れなければなら
ない。

第１図は吻合管の有利な具体化を示す。管状の基材物品
Ａは側面図で示され、Ａ１部分は平面図で及びＡ２部分
は断面図で示されている。Ａは管の開口部における二つ
の環状のビードＢ及びＢ′により囲まれている。管状の
基材物品は更に管状のビードＣにより囲まれている。物
品全体は一体化している。

管状の中空器官の吻合は、その罹患した端部を管上に押
し付け、ビードＢ及びＣにより形成された溝Ｄ１又はビ
ードＣ及びＢ′により形成された陥凹部Ｅ上の接触点を
縫い付けることにより行われる。ビードＢ、Ｃ及びＢ′
は材料の望ましくない流展性（ｆ　ｌｏｖｉｎｇ−ｏｕ
ｔ）に対しこうしてステントされた器官を密閉する。

更に有利な具体化が第２図に示されている。管状の基材
物品Ａは側面図で示され、Ａ１部分は平面図で及びＡ２
部分は断面図で示されている。Ａは管の開口部における
二つの環状のビードＣ及びＣ′により囲まれている。管
の末端Ｆ及びＦ″は円錐形に広がっている。移植片の壁
厚は基材物品自体よりも、円錐形に広がった部分では一
層肉厚になるようにデザインされていることが有利であ
るが、必ずしも必要ではない。移植片は一体化している
。

管状の器官の吻合術はその罹患した端部を管Ａ上に通し
、ビードＣ及びＣ′により形成された溝上でそれらを縫
い上げることによって行われる。

ビードＣ及びＣ′及び又円錐形の管の末端Ｆ及びＦｏは
材料の望ましくない流展性に対し封止装置として役立つ
。

吻合管は基材の熔融物から射出成形又は押出法によって
得ることが好都合である。管の外側の形状は必要に応じ
射出金型により選択することができる。

吻合管を製造する他の方法は、製造法が前に記載された
ようなフィルムを折り曲げ又は巻き付けて管を成形する
ことである。

第３図に一例を示したように、薄いフィルムの層、例え
ばアルミニウムフィルムＨを巻き取り、円筒形の物体、
例えば精製した鋼棒Ｇの周囲に固定する。本発明による
帯状のフィルムＩを切断し、隣接した層が相互に重複す
るように螺旋形にフィルムＨの周囲に巻き付ける。フィ
ルムがほどけるのを防ぐために、フィルムの末端を、例
工ばアルミニウム　フィルムＪを用いて、円筒形の物体
に固定する。テフロン　フィルムの層Ｋを固定フィルム
Ｊの上に布設し、棒全体の長さに互ってかなり厳重に包
帯状に巻く。

こうして製造された円筒形物を約２５０°Ｃで３分間加
熱する。

冷却後、Ｊ及びＫを注意深く取り除く。重複点で融合し
た重合体フィルムが小管状の形態で提供され、なお円筒
形上にある間に適当な長さに切断することができる。そ
の後、下面にある個々のスリーブ及びアルミニウム　フ
ィルムを金属棒から抜き取る。フィルムをスリーブから
取り出す。

溶剤の残渣が除去された所で、移植片を普通の方法によ
って外科用に滅菌する。イオン化照射、好適には２５０
ｎｍよりも小さい波長、特に好適にはガンマ線照射又は
電子線照射を用いることが好都合である。照射線量は５
ないし５００ｋＧｙの範囲にあることが必要である。照
射が強過ぎると重合体組織に欠陥が生じ、体内における
分解が促進される。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、ａ）随時他の吸収性重合体物質と混合された３−ヒ
ドロキシブタン酸（ＨＢ）及び３−ヒドロキシペンクン
酸（ＨＰ）の均質重合体又は共重合体、 ｂ）必要な場合には外科的及び／又は医学的な助剤及び
添加剤 を含むことを特徴とする器官及び組織の治癒を促進させ
るための吸収性外科用移植片。

２．４０−９８重量％のＨＢ及び２−６０重量％のＨＰ
、有利には７０−９５重量％のＨＢ及び５−３０重量％
のＨＰ、特に好適には８５−９２重量％のＨＢ及び８−
１５重量％のＨＰの共重合体を含む上記ｌに記載の移植
片。

３、共重合体がＩ　Ｏ，０００−５００，０００ダルト
ンの平均分子量、有利には１００．０００−３５０．０
００ダルトンの平均分子量を有する上記ｌに記載の移植
片。

４、添加剤が下記部類 生理学的に活性な物質 造影剤 一標識剤 一軟化剤 一染料 一抗菌性及び／又は抗ウイルス性物質 から選択される上記ｌに記載の移植片。

５、軟化剤が平均分子量５．０００−３０．０００のポ
リエチレングリコールから選択され、全組成物に対し１
．０−１５．０重量％の比率で存在する上記１に記載の
移植片。

６−２５０ｎｍよりも短い波長で電磁放射線を用いて照
射される上記１に記載の移植片。

７、フィルムとしてデザインされている上記１に記載の
移植片。

８、孔径が５０−２０．０００ｍｙであり、細孔分布が
ｌ　ｃｄ当たり１００−１０．０００個である均一な穿
孔を有する上記６に記載の移植片。

９、人間又は動物の異なった組織区域のための隔離フィ
ルムとして上記６に記載の移植片を使用すること。

１０、事実上環状、管状又はチューブ状物品としてデザ
インされている上記１に記載の移植片。

Ｉｌ、浮彫り型の外部表面を有する上記９に記載の移植
片。

１２、基材物品を取り囲む一つ又は多数の浮き彫り部分
又は陥凹部を有する吸収性材料の環状、管状又はチュー
ブ状移植片。

１３、基材物品の開口部が事実上円錐形に拡大及び／又
は肉厚化している上記９ないし１１の一つ又は多数の項
に記載の移植片。

１４、吻合術用の内側又は外側ステントとして上記１−
１２の一つ又は多数の項に記載の移植片を使用すること
。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による吻合管の一つの具体化を示す。 第２因は本発明による吻合管の別な具体化を示している
。 第３因はフィルムを巻き付けて管を成形する本発明の一
具体化例を示す。 第３図 手 続 補 正 書 （方式） ％式％ １、事件の表示 平成１年特許願第７８７０１号 ２、発明の名称 外科用移植片 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）随時他の吸収性重合体物質と混合された３−ヒ
   ドロキシブタン酸（ＨＢ）及び３−ヒドロキシペンタン
   酸（ＨＰ）の均質重合体又は共重合体、 ｂ）必要な場合には外科的及び／又は医学的な助剤及び
   添加剤 を含むことを特徴とする器官及び組織の治癒を促進させ
   るための吸収性外科用移植片。