JPH0222049B2 - - Google Patents

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JPH0222049B2
JPH0222049B2 JP56073293A JP7329381A JPH0222049B2 JP H0222049 B2 JPH0222049 B2 JP H0222049B2 JP 56073293 A JP56073293 A JP 56073293A JP 7329381 A JP7329381 A JP 7329381A JP H0222049 B2 JPH0222049 B2 JP H0222049B2
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JP
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acid
trh
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formula
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JP56073293A
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Yoshiaki Uda
Koji Yashiki
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to US06/377,592 priority patent/US4504470A/en
Priority to PT74891A priority patent/PT74891B/pt
Priority to ES512149A priority patent/ES8303086A1/es
Priority to GR68138A priority patent/GR75495B/el
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Publication of JPH0222049B2 publication Critical patent/JPH0222049B2/ja
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ヒスチジ
ル―Ｌ―プロリンアミド（サイロトロピン・リリ
―ジング・ホルモン（thyrotropin releasing
hormone）；以下、「TRH」と略称する。）また
はこれと同様の作用を有する同族体またはその酸
付加塩を含有する非注射製剤に関する。 TRHは、下垂体の甲状腺刺激ホルモン
（thyroid stimulating hormone）放出促進作用
の他に中枢神経系に作用することが知られてお
り、また同様の作用を有する同族体も知られてい
る。 このTRHおよびその同族体はペプチドである
が、一般にペプチドはその親油性が小さいこと、
消化管における酵素分解をうけ易いことから専ら
注射剤として用いられる。しかし、注射による投
与は専門家に限られる上に、被投与者に疼痛を伴
い、殊に連続投与においては、より簡便で、適用
し易い製剤が望まれる。 本発明者らは、上記の事情に鑑み、注射剤以外
の剤型で、TRHまたはその同族体を投与できる
方法につき鋭意研究したところ、製剤中にオキシ
カルボン酸またはポリカルボン酸を併存させるこ
とにより、非注射製剤による投与によつても、体
内への吸収が促進されることを見い出し、これに
基づいてさらに研究した結果、本発明を完成し
た。 本発明は、TRH、一般式 ［式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ハイドロキシアルキルまたは
アルコキシを示す。Ｒは
【式】ま たは
【式】を示し、Ａが水素以外 の場合、
【式】であつてもよい。 Ｘは―CH2―，―CH2CH2―または―Ｓ―を示
す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基の各々
は、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであつて
もよい。］で表わされるペプタイドおよびこれら
の酸付加塩からなる群から選ばれた少なくとも一
種を含有する非注射製剤において、炭素数２ない
し８のオキシカルボン酸またはポリカルボン酸を
さらに添加しPHを２ないし６に調整した非注射製
剤である。 本発明で用いられるTRHは、次の構造を有す
る。 TRHは、種々の酸（例、酒石酸、シユウ酸、
フマール酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、
オレイン酸、パルミチン酸等）と塩を形成してい
るものでもよく、特に酒石酸塩（特開昭50−
121273号公報参照）が好ましい。 TRHの同族体の例としては、たとえば下式の
ペプタイド 〔式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、ハイドロキシアルキルまたは
アルコキシを示す。Ｒは
【式】ま たは
【式】を示し、Ａが水素以外 の場合、
【式】であつてもよい。 Ｘは―CH2―，―CH2CH2―または―Ｓ―を示
す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基の各々
は、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであつて
もよい。〕またはその塩（特開昭52−116465号公
報参照）、などが挙げられる。 前記一般式中、Ａが水素、Ｒが
【式】Ｘが―CH2―で表わされる ペプタイドは下記の構造式で示されるが、構成ア
ミノ酸残基の各々はＬ体、Ｄ体またはラセミ体の
いずれであつてもよく、特にＬ体が好ましい。こ
の化合物は種々の酸（例、酒石酸、シユウ酸、フ
マール酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、オレイン
酸、パルミチン酸等）と塩を形成しているもので
もよく、特に構成アミノ酸残基の各々がＬ体で、
クエン酸との塩を以下、DN―1417と略称する。 本発明で用いられる炭素数２ないし８のオキシ
カルボン酸としては、たとえば乳酸、グルコン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、
マンデル酸などが、炭素数２ないし８のポリカル
ボン酸としては、たとえばシユウ酸、フマル酸、
マレイン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸
などがそれぞれ挙げられる。 上記オキシカルボン酸またはポリカルボン酸の
添加量は、製剤量に対し、約0.1重量％以上、好
ましくは約１重量％以上、さらに好ましくは約３
重量％以上であり、また、約50重量％以下、好ま
しくは約30重量％以下、さらに好ましくは約20重
量％以下となる量である。 上記のオキシカルボン酸またはポリカルボン酸
は、緩衝液として加えられてもよい。該緩衝液と
しては、たとえば、ゼーレンゼン（S¨orensen）
緩衝液〔Ergeb.Physiol.12，393（1912）〕、ミカエ
リス（Michaelis）緩衝液〔Die
Wasserstoffionenkonzentration p.186（1914）〕、
コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔Biochem.Z.179，
410（1926）〕、マクルベイン（McIl−vaine）緩衝
液〔J.Biol.Chem.49，183（1921）〕などがあげら
れる。 緩衝剤として加えられた場合であつても、その
添加量は前記した添加量の範囲内になるようにす
ればよい。 本発明の非注射製剤としては、直腸投与製剤
（例、坐剤、レクタルカプセル剤、注入剤等）、鼻
投与製剤（例、液剤、ゼリー剤、軟膏剤、エアゾ
ル剤、吸入剤等）、口腔投与製剤（例、錠剤、バ
ツカル、トローチ剤等）、経口投与製剤（例、錠
剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
液剤、シロツプ剤等）などが挙げられる。 本発明の非注射製剤の製造は、常法に従つて行
なえばよい。 直腸投与製剤の製造法としては自体公知の手段
に従つて、油性基剤、水性基剤等を用いてこれに
オキシカルボン酸またはポリカルボン酸および
TRH、その同族体またはその塩を加え、適度に
加温して、溶解または分散させた後、成形器に注
入し、冷却するなど、それ自体公知の製造法に準
じて調製しうる。 たとえば直腸投与製剤の製造において水性基剤
を用いる場合は、たとえば適度（約60ないし65
℃）に加温した水性坐剤基剤に、本発明のオキシ
カルボン酸またはポリカルボン酸およびTRH、
その同族体またはその塩を加え均一に溶解あるい
は分散させた後、成形器に注入し、冷却して製造
することができる。上記水性坐剤基剤としては、
たとえばポリエチレングリコール、グリセロゼラ
チンなどが挙げられ、なかでもポリエチレングリ
コールは重合度が100以上、たとえば200，300，
400，1000，4000，6000のものが好ましい。該基
剤としては、これらは単独でも２種以上を組合わ
せてもよいし、さらにメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースなどの添加剤を加えてもよ
い。 たとえば、直腸投与製剤の製造において油性基
剤を用いる場合は、例えばあらかじめ溶融した油
性基剤に該オキシカルボン酸またはポリカルボン
酸を溶解あるいは分散させた後、TRH、その同
族体またはその塩を加え、適宜、加温撹拌するこ
とによつて均一に分散させるか、これを成形して
製する。あるいは、オキシカルボン酸またはポリ
カルボン酸を基剤中に分散させたのち溶融し、
TRH、その同族体またはその塩の水溶液を均一
に分散させ成形するなど、それ自体公知の製法に
準じて調製しうる。 上記油性基剤としては、例えばゴマ油、オリー
ブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、メンジツ油、
ラツカセイ油、ヒマシ油、カカオ脂、ラウリン
脂、牛脂、豚脂、羊毛脂、スクワレン等の油脂、
これらの水素添加物、脂肪酸変換したもの、ワセ
リン、パラフイン、アイソパー、シリコン油等の
鉱物油、炭素数６ないし30の脂肪酸とグリセリン
のエステル、特にグリセリンパルミテート、グリ
セリンラウレート、グリセリンステアレート、グ
リセリンミリステート等の高級脂肪酸エステル、
炭素数６ないし30の脂肪酸と炭素数２ないし８の
アルコールとのエステル特にイソプロピルミリス
テート、ブチルステアレート、ジイソプロピルア
ジペート、ジエチルセバケート等のワツクス類、
炭素数６ないし30の特にステアリン酸、オレイン
酸等の高級脂肪酸があげられる。これらの油脂類
は単独で使用しても２種以上を混合して用いても
良い。なお油性坐剤に好ましい基剤としては、カ
カオ脂、ラウリン脂、脂肪酸交換油脂（例えばパ
ルミチン酸、ステアリン酸、高級脂肪酸モノ―、
ジー、トリ―グリセライド等）等である。 鼻投与製剤の製造法としては自体公知の手段に
従つて任意の順序で各成分を混合することにより
製造することができる。たとえば鼻投与用水性液
剤は、TRH、その同族体またはその塩および該
オキシカルボン酸あるいはポリカルボン酸を水、
緩衝液、含水溶液に溶解、懸濁あるいは乳化する
ことによつて製造できる。たとえば、鼻投与用水
性ゲル剤は次のようにして製造しうる。すなわ
ち、本発明のオキシカルボン酸またはポリカルボ
ン酸の水溶液を調製し、これに必要あればPH調整
剤、防腐剤等を加える。この溶液を二分し、その
一方にゲル基剤を溶解または分散させ、適度に加
温あるいは冷却して安定なゲルを形成させる。他
方の溶液にTRH、その同族体またはその塩を溶
解する。両者を均一に混合して水性ゲル剤を製造
しうる。 水性ゲル基剤としては、例えば天然ゴム類
（例、トラガカントガム、アカシヤガム、カラヤ
ガム、アイルランド苔、グアヤクガム、キサンタ
ンガム、ローカストビーンガム等）、セルロース
誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース等）、アクリル酸重合体（例、ポリ
アクリル酸、ポリメタアクリル酸等）、ビニール
重合体（例、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリビニルメチルエーテル、カルボ
キシポリメチレン等）、合成多糖類（例、ポリシ
ユークロース、ポリグリコース、ポリラクトース
等）、でんぷん、デキストリン、ペクチン、アル
ギン酸ソーダ等があげられる。これらの基剤は適
宜、２種以上の混合物としても使用しうる。 さらに、たとえば鼻投与用油性剤は、TRH、
その同族体またはその塩および該オキシカルボン
酸あるいはポリカルボン酸を油性基剤に溶解、懸
濁あるいは乳化することによつて製造できる。油
性基剤としては、例えばゴマ油、オリーブ油、ト
ウモロコシ油、ダイズ油、メンジツ油、ラツカセ
イ油等の油脂、ワセリン、パラフイン、アイソパ
ー、シリコン油等の鉱物油、炭素数６ないし30の
脂肪酸とグリセリンのエステル、特にグリセリン
パルミテート、グリセリンラウレート、グリセリ
ンステアレート、グリセリンミリステート等の高
級脂肪酸エステル、炭素数６ないし30の脂肪酸と
炭素数２ないし８のアルコールとのエステル特に
イソプロピルミリステート、ブチルステアレー
ト、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケ
ート等のワツクス類、炭素数６ないし30の特にス
テアリン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸があげら
れる。これらの油脂類は単独で使用しても２種以
上を混合して用いても良い。 鼻投与製剤に防腐剤を添加してもよく、該防腐
剤としてはたとえば、パラオキシ安息香酸エステ
ル類、フエノール、クレゾール等のフエノール性
物質、クロロブタノール、フエニルエチルアルコ
ール、プロピレングリコール等のアルコール類、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の
逆性石けん、安息香酸、ソルビン酸、デヒドロ酢
酸、亜硫酸およびそれらの塩、亜硫酸水素ナトリ
ウム等の酸あるいはその塩を用いることができ
る。 口腔投与製剤および経口投与製剤は、自体公知
の方法により製造し得る。たとえば錠剤は、賦形
剤の混合物にTRH、その同族体またはその塩お
よびオキシカルボン酸またはポリカルボン酸さら
に滑沢剤を加えよく混合した後加圧して錠剤を成
形する。該賦形剤としては、たとえばスプレード
ライ乳糖、でんぷん、微結晶セルロース、ハイド
ロキシプロピルセルロース、ハイドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
が、滑沢剤としては、通常の錠剤の製造の際に用
いられるもの、たとえば、ステアリン酸類（例、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸）、タルクなどが挙げられる。
該賦形剤および滑沢剤の量および種類は強度や崩
壊性の点で実用的な錠剤が得られる範囲で選択さ
れる。 たとえば錠剤は、スプレードライ乳糖80mg、で
んぷん９mg、微結晶セルロース18mgの混合物に
TRH、その同族体またはその塩２mgとステアリ
ン酸マグネシウム１mgを加えよく混合した後、加
圧して、110mgの錠剤を成形する。 顆粒剤は、例えばミキサーにTRH、その同族
体またはその塩を仕込み、これに10％（Ｗ／Ｖ）
のコーンスターチ分散液を適度に加熱して調製し
た糊液を加え練合を行なう。その後、これを適当
な温度、真空下で乾燥し、乾燥物をミルを通して
顆粒とする。 細粒剤は例えばTRH、その同族体またはその
塩に、グラニユウ糖、コーンスターチ、ヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC）等を加え、ミキ
サーで混合を行なう。その後、水―エチルアルコ
ール等量混合液をノズルより噴霧しながら練合し
製した造粒物を流動乾燥機で乾燥して細粒を得
る。 本発明の製剤は、PHを２ないし６に調整され
る。上記製剤のPHとは、水溶液、水性ゲル剤など
水性製剤の場合は、１回投与分を蒸留水10mlに添
加し、測定したPHを、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、水性坐剤などの水溶性製剤の
場合は１回投与分を蒸留水10mlに溶解した後、測
定したPHを、また油性坐剤を含む油性製剤の場合
は１回投与分を蒸留水10mlに加え、撹拌、分散、
溶解させた後、遠心分離し、室温下水層について
測定したPHをそれぞれ言うものとする。 PHの調整は、たとえば酸、塩基、緩衝液などを
製剤の製造工程中に添加することにより行なうこ
とができる。PHの調整に用いられる酸としては、
たとえば無機酸（例、塩酸、ホウ酸、リン酸、炭
酸、重炭酸など）、アミノ酸あるいは有機酸（例、
モノカルボン酸など）、本発明のオキシカルボン
酸またはポリカルボン酸などが挙げられ、塩基と
してはたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが
挙げられ、緩衝液としてはたとえばゼーレンゼン
（Ｓｏ¨rensen）緩衝液〔Ergeb.Physiol.12，393
（1912）〕、クラークルブス（Clark−Lubs）緩衝
液〔J.Bact.２，(1)，109191（1917）〕、マクルベイ
ン（MacIlvaine）緩衝液〔J.Biol.Chem.49，183
（1921）〕、ミカエリス（Michaelis）緩衝液〔Die
Wasserstoffionenkonzentration、p.186（1914）〕、
コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔Biochem.Z，179，
410（1926）〕などが挙げられる。 本発明の製剤の投与量は、主薬の種類、剤型、
対象動物（例、マウス、ラツト、ウマ、ウシ、人
等の温血哺乳動物）、投与目的により種々異なる
が、たとえばヒトにおいては１回投与あたり、主
薬の量として、経鼻投与、直腸投与では２〜20
mg、口腔および経口投与では２〜40mgである。 本発明は、下記の特徴を有する。 １ 少量の投与量で効率よく薬効を発揮させるこ
とができる。すなわち、吸収促進による生物学
的利用率（Bioavailability）の向上が薬効に反
映するかどうかをラツトにおいてペントバルビ
タールの睡眠に対する拮抗作用で評価し、、生
物学的利用率の向上は薬効の増大につながるこ
とが明らかである。 ２ 投与時の苦痛が少なく、簡便に使用しうる。 ３ 連続多回投与の必要な場合には、患者が自ら
容易に投与でき自宅療法が可能になる。 ４ 製剤からTRH、その同族体またはその塩を
持続的に放出することにより、血中濃度、した
がつて薬効を注射剤に比較し、持続化すること
ができる。 以下に実験例、実施例を挙げて、本発明をさら
に具体的に説明する。以下において、パーセント
（％）は、とくにことわりのないかぎり、重量パ
ーセント（Ｗ／Ｗ％）を表わす。 実験例 １ 24時間絶食させた体重約300ｇのSD系雄性ラツ
ト各群３匹にDN−1417 ２mg／Kgに相当する14C
−DN1417の投与量を直腸、鼻、口腔および経口
投与する。鼻、口腔および経口投与の剤形は水溶
液または油溶液で、鼻投与では0.02mlをマイクロ
ピペツトで、口腔投与では0.02mlの溶液を浸した
綿片を舌下に投与する。経口投与では１mlを経口
用ゾンデを用いて投与する。直腸投与では、水溶
液は0.1mlをピペツトで、ポリエチレングリコー
ル坐剤およびWitepsol Ｗ−35（Dynamit Nobel
Chemicals社製、西ドイツ）油性坐剤では50mgの
坐剤を肛門より1.5cmの部位に投与する。 各製剤を投与後、経時的に尾静脈より0.2ml採
血し、その血漿中放射活性を液体シンチレーシヨ
ンカウンターで測定する。なお、未変化体と代謝
物の分離は薄層―電気泳動法で行なう。吸収性の
評価には投与後６時間までの血漿中DN−1417相
等濃度下面積AUC（０−6hr.）を皮下注射した時
の同値と比較し生物学的利用率を算出する。結果
を表１に表わす。
【表】 表１から明らかなように、直腸および鼻粘膜投
与は経口投与に比較して生物学的利用率が大きく
効率よく吸収されていることがわかる。しかし、
皮下投与に対する生物学的利用率はそれぞれ25
％、21％と小さく、吸収促進が必要であることが
わかる。溶液のPHを酸性に保つだけでは、吸収促
進効果は小さく、アミノ酸類の添加およびレシチ
ン等の添加は吸収促進効果が小さい。これに対
し、オオキシカルボン酸類の添加によりDN−
1417の吸収は顕著に改善され、特にdl−マンデル
酸の効果は著るしく、Witepsol Ｗ−35の油性坐
剤からの吸収も良好である。なお、酢酸等の低級
脂肪酸の添加によつてもDN−1417の吸収は顕著
であるが、これらは所謂、酢酸臭が強く、しかも
局所刺戟性が予想され、実用的には好ましくな
い。 実験例 ２ 24時間絶食させた体重約300ｇのSD系雄性ラツ
ト各群３匹にTRH2mg／Kgに相当する3H―TRH
の投与量を直腸、鼻および経口投与する。 投与方法、投与容量、採血法および定量法は実
験例１の場合と同様である。なお、吸収性の評価
は投与後２時間までの血漿中TRH相等濃度下面
積AUC（０〜2hr）をパラメータとして行なう。
結果を表２に示す。
【表】 表２から明らかなように、TRHにおいてもdl
―マンデル酸の添加により、直腸および鼻粘膜か
らの吸収が促進されていることは明らかである。 実験例 ３ DN−1417 ２mg／Kg相等量および5W／Ｖ％吸
収促進剤を含むWitepsol Ｗ−35坐剤を体重約80
ｇのSD系雄性ラツト（４週令）１群10匹の直腸
に投与し、坐剤の排出性および１日１回、10日間
連続投与後の直腸局所粘膜上皮の変化を走査電子
顕微鏡観察により検討する。 吸収促進剤未添加の場合を対照とする排出試験
の結果を表３に示す。
【表】 また10日間連続投与後の走査電子顕微鏡観察結
果は対照であるWitepsol Ｗ−35基剤坐剤と何ら
変らない。これらの結果から直腸局所粘膜に対す
る刺戟作用は小さく、安全性のの高い吸収促進剤
であることを示している。 実施例 １ Witepsol Ｗ−35 9.316ｇを秤量し、乳鉢に入
れ40ないし45℃で加温、熔融させ、dlマンデル酸
500mgを加え、加温下よく撹拌する。次いでDN
−1417 183.6mg（化合物として120mg）結晶を添
加し、よく撹拌し、１ｇ坐剤用成形器に注入し徐
冷して１ｇ坐剤を得る。 この坐剤１個を蒸留水10ml中に入れ、40℃に加
温、熔融、撹拌し、室温まで冷却し、遠心分離
後、水層について堀場Ｆ−7LC型PHメーター（堀
場製作所製）でPHを測定するとPH2.6を示す。 実施例 ２ Witepsol Ｗ−35 8.906ｇを秤量し、乳鉢に入
れ40〜45℃で加温、熔融させ、dl−マンデル酸
500mgとリン酸二ナトリウム410mgを加え、加温下
よく撹拌する。次いでDN−1417 183.6mg（化合
物として120mg）結晶を添加し、よく撹拌し、１
ｇ坐剤用成形器に注入し徐冷して１ｇ坐剤を得
る。この坐剤１個を蒸留水10ml中に入れ、40℃に
加温、熔融、撹拌し、室温まで冷却し、遠心分離
後、水層について堀場Ｆ−7LC形PHメーター（堀
場製作所）でPHを測定するとPH4.1を示す。 実施例 ３ 実施例１と同様の操作で表４に示すDN−1417
18.36mgを含有する１ｇ坐剤を製造する。
【表】 実施例 ４ 実施例２と同様の操作で表５に示すDN−1417
18.36mgを含有する１ｇ坐剤を製造する。
【表】 実施例 ５ ポリエチレングリコール（PEG）1000、
75W／Ｗ％とPEG4000、25W／Ｗ％との混合物
9.316ｇを乳鉢に入れ、50ないし60℃に加温して
融解させたのち、dl−マンデル酸およびDN−
1417を実施例１と同じ操作で加え処理し、１ｇ坐
剤を調製する。この坐剤１個を蒸留水10mlの中に
入れ、PHを測定するとPH2.8を示す。 実施例 ６ ポリエチレングリコール（PEG）1000、
75W／Ｗ％とPEG4000、25W／Ｗ％との混合物
8.906ｇを乳鉢に入れ、50〜60℃に加温して融解
させたのち、dl−マンデル酸とリン酸二ナトリウ
ムおよびDN−1417を実施例２と同じ操作で加え
処理し、１ｇ坐剤を調製する。この坐剤１個を蒸
留水10mlの中に入れ、PHを測定するとPH4.4を示
す。 実施例 ７ dl−マンデル酸500mgとリン酸二ナトリウム410
mgとを生理食塩水10mlに溶解し、DN−1417
367.2mgを溶解し、経鼻投与製剤（化合物として
12mg／0.5ml）を調製する。この製剤の１回投与
量0.5mlを10mlの蒸留水に溶解し、PHを測定する
とPH4.0を示す。 実施例 ８ 実施例７と同様の操作で表６に示すDN−1417
18.36mgを含有する１回投与容量0.5mlの経鼻投与
製剤を製造する。
【表】 実施例 ９ dl−マンデル酸500mgとリン酸二ナトリウム410
mgとをミグリオール812（Dynamit Nobel社、西
ドイツ）10mlに約40℃で加温、分散させる。次い
でDN−1417 367.2mgを分散させ経鼻投与製剤
（化合物として12mg／0.5ml）を調製する。この製
剤の１回投与量0.5mlを10mlの蒸留水に加え、振
とう分散させたのち、遠心分離し、水層について
PHを測定するとPH4.1を示す。 上記のミグリオールの代りにゴマ油を用いて同
様の操作で経鼻投与製剤を調製する。また、この
製剤について、上記と同様の操作でPHを測定する
と、PH4.1を示す。 実施例 10 dl―マンデル酸12.5mgを乳鉢で粉砕し、これに
澱粉(3)：乳糖(7)の混合物176.3mgを加えよく混合
し、DN−1417 61.2mgを添加する。これにステア
リン酸マグネシウム0.75mgを加え十分に混合した
のち打錠し、経口投与用および口腔投与用錠剤を
調製する。この錠剤１個を10mlの蒸留水に溶解し
た後PHを測定すると、PH3.2を示す。 実施例 11 実施例10と同様の操作で表７に示すDN−1417
61.2mgを含有する経口投与用および口腔投与用錠
剤を製造する。
【表】 実施例 12 実施例１においてDN−1417 183.6mgの代わり
に、TRH・酒石酸塩169.7mg（TRHとして120
mg）を用いて、実施例１と同様に処理し、坐剤を
得る。実施例１と同様にPHを測定すると、PH2.6
を示す。 実施例 13 実施例２においてDN−1417 183.6mgの代わり
に、TRH・酒石酸塩169.7mg（TRHとして120
mg）を用いて、実施例２と同様に処理し、坐剤を
得る。実施例２と同様にPHを測定すると、PH4.2
を示す。 実施例 14 実施例12と同様の操作で表８に示すTRH・酒
石酸塩16.97mg（TRHとして12mg）を含有する１
ｇ坐剤を製造する。
【表】 実施例 15 実施例13と同様の操作で表９に示すTRH・酒
石酸16.97mg（TRHとして12mg）を含有する１ｇ
坐剤を製造する。
【表】
【表】 実施例 16 実施例７においてDN−1417・クエン酸塩367.2
mgの代わりに、TRH・酒石酸塩339.38mg（TRH
として240mg）を用いて、実施例７と同様に処理
し、経鼻投与製剤（TRHとして12mg／0.5ml）を
得る。実施例１と同様にPHを測定すると、PH4.1
を示す。 実施例 17 実施例16と同様の操作で表10に示すTRH・酒
石酸塩16.97mgを含有する投与容量0.5ml経鼻用製
剤を製造する。
【表】 実施例 18 実施例10においてDN−1417・クエン酸塩61.2
mgの代わりに、TRH・酒石酸塩56.56mg（TRH
として40mg）を用いて、実施例10と同様に処理
し、経口投与用および口腔投与用錠剤を得る。実
施例１と同様にPHを測定すると、PH3.2を示す。 実施例 19 実施例18と同様の操作で表11に示すTRH・酒
石酸塩56.56mgを含有する経口投与用および口腔
投与用錠剤を製造する。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ｌ―ピログルタミル―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―
    プロリンアミド、 一般式 ［式中、Ａは水素、アルキル、アラルキル、ア
    ルコキシアルキル、ハイドロキシアルキルまたは
    アルコキシを示す。Ｒは【式】ま たは【式】を示し、Ａが水素以外 の場合、【式】であつてもよい。 Ｘは―CH2―，―CH2CH2―または―Ｓ―を示
    す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基の各々
    は、Ｌ体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであつて
    もよい。］で表わされるペプタイドおよびこれら
    の酸付加塩からなる群から選ばれた少なくとも一
    種を含有する非注射製剤において、炭素数２ない
    し８のオキシカルボン酸またはポリカルボン酸を
    さらに添加しPHを２ないし６に調整した非注射製
    剤。
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