JPH02104531A - 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 - Google Patents
経鼻投与用生理活性ペプチド組成物Info
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- JPH02104531A JPH02104531A JP63256919A JP25691988A JPH02104531A JP H02104531 A JPH02104531 A JP H02104531A JP 63256919 A JP63256919 A JP 63256919A JP 25691988 A JP25691988 A JP 25691988A JP H02104531 A JPH02104531 A JP H02104531A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の目的］
（産業上の利用分野）
本発明は生理活性ペプチド類を有効成分とする経鼻投与
用粉末組成物であって、鼻粘膜より効率よく吸収される
ように改良した上記粉末組成物に関する。
用粉末組成物であって、鼻粘膜より効率よく吸収される
ように改良した上記粉末組成物に関する。
（従来の技術）
現在臨床医薬として使われているインシュリン。
カルシトニン類などのペプチドホルモン類は消化管内あ
るいは消化管壁の酵素により加水分解を受けやすいので
、消化管からの吸収は極めて困難である。したがって、
従来は注射剤投与に限られていた。
るいは消化管壁の酵素により加水分解を受けやすいので
、消化管からの吸収は極めて困難である。したがって、
従来は注射剤投与に限られていた。
しかしながら、注射剤投与は苦痛を伴うので一般に好ま
れず、他の投与方法が種々試みられている。
れず、他の投与方法が種々試みられている。
現在まで多くの研究の中で、鼻腔的投与ルートがペプチ
ドホルモン類の最も有望な投与方法と考えられている。
ドホルモン類の最も有望な投与方法と考えられている。
しかし一般にペプチドホルモン類の鼻腔的投与は注射に
比較して吸収率が低く、薬理効果を十分に発揮させるた
めには吸収促進剤を用いる必要がある。
比較して吸収率が低く、薬理効果を十分に発揮させるた
めには吸収促進剤を用いる必要がある。
例えばインシュリン、カルシトニンに吸収促進剤として
界面活性剤等を用いた経鼻投与法が知られているが（Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ、 ２７：２９６−２９９（１９７８）
、Ｉｎｔ。
界面活性剤等を用いた経鼻投与法が知られているが（Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ、 ２７：２９６−２９９（１９７８）
、Ｉｎｔ。
Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 ９：１６５−１７２（１９８
１）、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。
１）、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ８２ニア４１９−７４２３（
１９８５）、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
１９８５）、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ。
Ｓｃｉ、、 ７６：３５１−３５５（１９８７）、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、、 １０
：６２４−６３１（１９８７）、 Ｐｈａｒｍ、 Ｒｅ
ｓ、、 ５：３０５−３０８（１９８８）、特開昭５９
−８９６１９号公報、特開昭５９−１３０８２０号公報
）、剤型が水溶液であるため投与後流出しやすく、また
界面活性剤及び防腐剤の添加により鼻粘膜の安全性や薬
物の安定性が損なわれるという問題もあり、満足すべき
ものではなかった。
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、、 １０
：６２４−６３１（１９８７）、 Ｐｈａｒｍ、 Ｒｅ
ｓ、、 ５：３０５−３０８（１９８８）、特開昭５９
−８９６１９号公報、特開昭５９−１３０８２０号公報
）、剤型が水溶液であるため投与後流出しやすく、また
界面活性剤及び防腐剤の添加により鼻粘膜の安全性や薬
物の安定性が損なわれるという問題もあり、満足すべき
ものではなかった。
これに対して粉末状の経鼻投与用製剤が提案された。粉
末状の経鼻投与製剤はインタール鼻炎用製剤において既
に昭和５０年には実用化されている。
末状の経鼻投与製剤はインタール鼻炎用製剤において既
に昭和５０年には実用化されている。
また、ペプチド製剤でも水吸収性の基剤とからなる経鼻
投与用の粉末状組成物が提案されたく特開昭５９−１６
３３１３号公報）。しかしながら、この製剤は鼻孔内よ
り薬効成分が充分に吸収されないため、実用的な面から
みると必ずしも優れているものとはいい難かった。
投与用の粉末状組成物が提案されたく特開昭５９−１６
３３１３号公報）。しかしながら、この製剤は鼻孔内よ
り薬効成分が充分に吸収されないため、実用的な面から
みると必ずしも優れているものとはいい難かった。
（発明が解決しようとする課題）
本発明は上記問題に対処してなされたもので、ペプチド
ホルモン類を有効成分とする鼻孔的投与製剤において、
安全性および製剤の安定性に優れ、また鼻孔内より薬効
成分を充分吸収させることのできる優れた粉末製剤を提
供することを目的とするものである。
ホルモン類を有効成分とする鼻孔的投与製剤において、
安全性および製剤の安定性に優れ、また鼻孔内より薬効
成分を充分吸収させることのできる優れた粉末製剤を提
供することを目的とするものである。
［発明の構成］
（課題を解決するための手段および作用）先に本発明者
らは、吸収促進剤として水溶性有機酸を含有した経鼻投
与用粉末組成物が吸収性良好な経鼻投与製剤であること
を見出した（特願昭６３−１４４７０４号）。
らは、吸収促進剤として水溶性有機酸を含有した経鼻投
与用粉末組成物が吸収性良好な経鼻投与製剤であること
を見出した（特願昭６３−１４４７０４号）。
本発明者らは、更にカルシトニン、インシュリン系の生
理活性ペプチド類の経鼻投与組成物に関して種々研究し
た結果、意外にも水溶性有機酸のラクトン化合物を吸収
促進剤として生理活性ペプチド類経鼻投与組成物に添加
することにより、吸収性良好で安定性に優れた経鼻投与
製剤が得られることを見出した。有機酸のラクトン化合
物は水溶液中で徐々に加水分解され有機酸を生成して有
ｉ酸として吸収促進作用を示すと推論されるが、確定的
なことは現在の段階ではまだ明らかでない。
理活性ペプチド類の経鼻投与組成物に関して種々研究し
た結果、意外にも水溶性有機酸のラクトン化合物を吸収
促進剤として生理活性ペプチド類経鼻投与組成物に添加
することにより、吸収性良好で安定性に優れた経鼻投与
製剤が得られることを見出した。有機酸のラクトン化合
物は水溶液中で徐々に加水分解され有機酸を生成して有
ｉ酸として吸収促進作用を示すと推論されるが、確定的
なことは現在の段階ではまだ明らかでない。
すなわち本発明は、生理活性ペプチド類を有効成分とす
る経鼻投与用粉末組成物において、吸収促進剤として水
溶性有機酸のラクトン化合物を含有し、さらに必要に応
じて増量剤を含有することを特徴とする生理活性ペプチ
ド類の経鼻投与用粉末組成物に関する。
る経鼻投与用粉末組成物において、吸収促進剤として水
溶性有機酸のラクトン化合物を含有し、さらに必要に応
じて増量剤を含有することを特徴とする生理活性ペプチ
ド類の経鼻投与用粉末組成物に関する。
本発明の有効成分である生理活性ペプチド類としては、
生理活性を有するペプチドホルモン、蛋白質、ＷＩ素な
どであって、例えば、カルシトニン。
生理活性を有するペプチドホルモン、蛋白質、ＷＩ素な
どであって、例えば、カルシトニン。
副甲状腺ホルモン（ＰＴＩ（＞、カルシトニン遺伝子関
連ペプチド（ＣＯＲＰ）、インシュリン、ソマトスタチ
ン、成長ホルモン、セクレチン、ガストリン、パップレ
シン、オキシトシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロ
ラクチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−Ｒ１
−１＞、エンドルフィン、エンケファリン、ニュー口テ
ンシンヤインターフェロン、インターロイキン、ＴＮＦ
。
連ペプチド（ＣＯＲＰ）、インシュリン、ソマトスタチ
ン、成長ホルモン、セクレチン、ガストリン、パップレ
シン、オキシトシン、グルカゴン、副腎皮質刺激ホルモ
ン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロ
ラクチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−Ｒ１
−１＞、エンドルフィン、エンケファリン、ニュー口テ
ンシンヤインターフェロン、インターロイキン、ＴＮＦ
。
Ｃ３Ｆなどのリンホカインまたはモノ力インなどのサイ
ト力イン、ならびにスーパーオキシドディスムターゼ、
グルタチオンパーオキシダーゼなどの酵素類およびそれ
らの誘導体、または化学的手段もしくは遺伝子操作手段
により正常または野性タイプのペプチド分子の１または
２以上のアミノ酸を変異変換して元の性質を有している
変異されたペプチドの類似体、さらにそれらの塩類であ
り、さらに上記の他に、分子量３万程度迄の公知のペプ
チドホルモン、蛋白質、酵素なども包含される。
ト力イン、ならびにスーパーオキシドディスムターゼ、
グルタチオンパーオキシダーゼなどの酵素類およびそれ
らの誘導体、または化学的手段もしくは遺伝子操作手段
により正常または野性タイプのペプチド分子の１または
２以上のアミノ酸を変異変換して元の性質を有している
変異されたペプチドの類似体、さらにそれらの塩類であ
り、さらに上記の他に、分子量３万程度迄の公知のペプ
チドホルモン、蛋白質、酵素なども包含される。
・ 上記の生理活性ペプチドのうち、好ましい例とし
ては、分子量１ｏｏｏ〜１００００の範囲に含まれるペ
プチドホルモンまたはその誘導体である。より好適な例
としてはカルシトニン類、 ８Ｊ甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｉ−１）類、インシュリン類などが挙げられる。
ては、分子量１ｏｏｏ〜１００００の範囲に含まれるペ
プチドホルモンまたはその誘導体である。より好適な例
としてはカルシトニン類、 ８Ｊ甲状腺ホルモン（ＰＴ
Ｉ−１）類、インシュリン類などが挙げられる。
上記のカルシトニン類とは、血清カルシウム低下作用を
有するペプチドであればよく、種々の天然型カルシトニ
ンまたはそのペプチド類似体をいう。天然型カルシトニ
ンの例としては、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニ
ン、サケカルシトニン、ブタカルシトニンまたはニワト
リカルシトニン等が挙げられる。またそのペプチド類似
体の例としては、［Ａｓｕｌ・７］ウナギカルシトニン
（誓回一般名：エルカトニン”）、［ＡＳｕＬ７］サケ
カルシトニン、 ［ＡＳＬＪｌ・７］ヒトカルシトニ
ンまたは［ＡＳＩ４１・７］ニワトリカルシトニン等が
挙げられる。特にエルカトニンは本発明で用いる最も好
適なカルシトニン類である。これらの物質や合成法は、
例えば英国特許箱１５１６９４７ 丹明細占、日本化学
会第５０春期年会１９８５年講演予稿集■第９４７頁等
に記載されている。さらに、上記以外のカルシトニン様
ペプチドで血清カルシウム低下作用を有するペプチドで
あれば本発明に使用できるものであり、広く骨疾患、内
分泌代謝疾患、消化器疾患等に関与し高カルシウム血症
、骨粗顆症における疼痛、骨ベーチェット病等の治療に
用いられている。本発明の組成物中のカルシトニン類の
濃度としては、一般に０．１単位／１１１ｇ〜１００単
位／Ｉｒｔｇの濃度で、好ましくは１単位／ｍｇ〜５０
単位／ｍｙである。投与量は１０〜５０＃ｆｇ／回が好
ましく、投与回数は一日１〜３回が好適である。
有するペプチドであればよく、種々の天然型カルシトニ
ンまたはそのペプチド類似体をいう。天然型カルシトニ
ンの例としては、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニ
ン、サケカルシトニン、ブタカルシトニンまたはニワト
リカルシトニン等が挙げられる。またそのペプチド類似
体の例としては、［Ａｓｕｌ・７］ウナギカルシトニン
（誓回一般名：エルカトニン”）、［ＡＳｕＬ７］サケ
カルシトニン、 ［ＡＳＬＪｌ・７］ヒトカルシトニ
ンまたは［ＡＳＩ４１・７］ニワトリカルシトニン等が
挙げられる。特にエルカトニンは本発明で用いる最も好
適なカルシトニン類である。これらの物質や合成法は、
例えば英国特許箱１５１６９４７ 丹明細占、日本化学
会第５０春期年会１９８５年講演予稿集■第９４７頁等
に記載されている。さらに、上記以外のカルシトニン様
ペプチドで血清カルシウム低下作用を有するペプチドで
あれば本発明に使用できるものであり、広く骨疾患、内
分泌代謝疾患、消化器疾患等に関与し高カルシウム血症
、骨粗顆症における疼痛、骨ベーチェット病等の治療に
用いられている。本発明の組成物中のカルシトニン類の
濃度としては、一般に０．１単位／１１１ｇ〜１００単
位／Ｉｒｔｇの濃度で、好ましくは１単位／ｍｇ〜５０
単位／ｍｙである。投与量は１０〜５０＃ｆｇ／回が好
ましく、投与回数は一日１〜３回が好適である。
また、ＰＴＨ類としては血清カルシウム上昇作用を有す
るペプチド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を
有し、天然型ＰＴＨまたはその類似体が知られている。
るペプチド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を
有し、天然型ＰＴＨまたはその類似体が知られている。
例えばヒト−ＰＴＨ（ｈ−ＰＴＨ） （１−８４＞
［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１７．５７２３（１９７
８）］、］ｈ−ＰＴＩ−１（１−３８） ［特開昭５
７−８１４４８号公報］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）
［Ｈｏｐｐｅ ５ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、 Ｐｈｙｓｉ。
［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１７．５７２３（１９７
８）］、］ｈ−ＰＴＩ−１（１−３８） ［特開昭５
７−８１４４８号公報］、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）
［Ｈｏｐｐｅ ５ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、 Ｐｈｙｓｉ。
１、 Ｃｈｅｍ、、 ３５５．４１５（１９７４）］
、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２［特開昭５８−９６０
５２Ｍ公報］、［Ｎ ｌｅ’ １８］ｈ−ＰＴＨ（１−
３４）、［ＮＩｅ 、 Ｔｙｒ３４］ ｈ −８，１
８ ＰＴＨ（１−３４） ［特開昭５５−１１３７５３号
公報］、［Ｎ！ｅ”８］ ｈ−ＰＴＨ（１−３４） Ｎ
Ｈ２［特開昭６１−２４５９８号公報］、［Ｎ １ｅ８
．１８． Ｔｙ、３４］ ｈｐＴＨ（１−３４） ＮＨ
２［特開昭６０−３４９９６号公報］号公報上−ＰＴＩ
（（１−８４） 、 ［Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 ｃｈｅｍ
、。
、ｈ−ＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２［特開昭５８−９６０
５２Ｍ公報］、［Ｎ ｌｅ’ １８］ｈ−ＰＴＨ（１−
３４）、［ＮＩｅ 、 Ｔｙｒ３４］ ｈ −８，１
８ ＰＴＨ（１−３４） ［特開昭５５−１１３７５３号
公報］、［Ｎ！ｅ”８］ ｈ−ＰＴＨ（１−３４） Ｎ
Ｈ２［特開昭６１−２４５９８号公報］、［Ｎ １ｅ８
．１８． Ｔｙ、３４］ ｈｐＴＨ（１−３４） ＮＨ
２［特開昭６０−３４９９６号公報］号公報上−ＰＴＩ
（（１−８４） 、 ［Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 ｃｈｅｍ
、。
２５９ （５） 、 ３３２０ （１９８４） 、ラッ
ト−ＰＴＩ（（１−３４）［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、
１１７（３） 、 ｔ２３０ （１９８５） ］ 、
］ウシーＰＴＨ（１−８４） ［Ａｍ、 Ｊ、
Ｈｅｄ、、 ’ｑメと ６３９（１９７１） ］ 、
ウシＰＴＨ（１−３４） 、ウシ−ＰＴＨ（１−３４）
ＮＨ２等「Ｐｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｎｕａｌ
１１ 、５３（１９８１） ］等が挙げられる。
ト−ＰＴＩ（（１−３４）［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、
１１７（３） 、 ｔ２３０ （１９８５） ］ 、
］ウシーＰＴＨ（１−８４） ［Ａｍ、 Ｊ、
Ｈｅｄ、、 ’ｑメと ６３９（１９７１） ］ 、
ウシＰＴＨ（１−３４） 、ウシ−ＰＴＨ（１−３４）
ＮＨ２等「Ｐｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｎｕａｌ
１１ 、５３（１９８１） ］等が挙げられる。
インシュリン類の例としては、ヒトインシュリン、ブタ
インシュリン、ウシインシュリン、ウマインシュリン、
ヒツジインシュリン等が挙げられる。
インシュリン、ウシインシュリン、ウマインシュリン、
ヒツジインシュリン等が挙げられる。
本発明に用いられる水溶性有機酸のラクトン化合物とし
ては、好ましくはアルドノラクトン化合物、例えばグル
コノラクトン、グルクロノラクトン（別名 グルクロン
またはグルクロン酸ラクトン）の１種または２種以上の
混合物が挙げられる。
ては、好ましくはアルドノラクトン化合物、例えばグル
コノラクトン、グルクロノラクトン（別名 グルクロン
またはグルクロン酸ラクトン）の１種または２種以上の
混合物が挙げられる。
本発明では必要に応じて増量剤を用いる。本発明に用い
られる増量剤は、水溶性または難溶性のもので、例えば
糖類、多糖類、デキストリン類、セルロース類、合成ま
たは半合成高分子類、アミノ酸類、ポリアミノ酸類、タ
ンパク質類、核酸類、リン脂質や脂質等の脂質類等であ
る。
られる増量剤は、水溶性または難溶性のもので、例えば
糖類、多糖類、デキストリン類、セルロース類、合成ま
たは半合成高分子類、アミノ酸類、ポリアミノ酸類、タ
ンパク質類、核酸類、リン脂質や脂質等の脂質類等であ
る。
糖類（単糖類、少糖類）としては、例えばＤ−マンニト
ール、ブドウ糖、乳糖、果糖、イノシトール、ショ糖等
が挙げられ、多糖類としてはデキストラン、プルラン、
アルギン酸、ヒアルロン酸。
ール、ブドウ糖、乳糖、果糖、イノシトール、ショ糖等
が挙げられ、多糖類としてはデキストラン、プルラン、
アルギン酸、ヒアルロン酸。
ペクチン酸、フィチン酸、フィチン等が挙げられる。ま
たデキストリン類としてはα−サイクロデキストリン、
β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン
、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロ
キシエチルスターチ等が挙げられる。
たデキストリン類としてはα−サイクロデキストリン、
β−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン
、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロ
キシエチルスターチ等が挙げられる。
さらに、セルロース類としてはメチルセルロース、エチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ビトロキシプロビルメチルセル
ロ−ス ルロースナトリウム 合成Ｊ３よび半合成高分子類としてはポリごニルアルコ
ール チレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ乳酸等が挙げられる。
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ビトロキシプロビルメチルセル
ロ−ス ルロースナトリウム 合成Ｊ３よび半合成高分子類としてはポリごニルアルコ
ール チレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ乳酸等が挙げられる。
アミノ酸としてはグリシン、タウリン等がめげられ、ポ
リアミノ酸類としてはポリグルタミン酸。
リアミノ酸類としてはポリグルタミン酸。
ポリアスパラギン酸，ポリグリシン、ポリロイシン等が
挙げられる。
挙げられる。
タンパク質としては、ゼラチン等が挙げられる。
その他キチン、キトサン等が挙げられる。
これらの増量剤の中でも、特にα−サイクロデキストリ
ン、β−サイクロデキストリン、デキストリン、Ｄ−マ
ンニトール、イノシトール、乳糖。
ン、β−サイクロデキストリン、デキストリン、Ｄ−マ
ンニトール、イノシトール、乳糖。
デキストラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアルコール、プルランが好まし
い。
セルロース、ポリビニルアルコール、プルランが好まし
い。
本発明の粉末組成物における各成分の割合は各成分の種
類によって異なるが、−船釣にいえば、生理活性ペプチ
ド約０．００５〜２０重量％、好ましくは約０，０１〜
１０重量％、水溶性有機酸のラクトン約０、０５〜９９
． ９９５重最％、好ましくは約０．５〜９９、 ９９
重畳量であり、増量剤は必要に応じて添加し、使用する
場合は、増母剤約０．０５〜９９．５重量％である。水
溶性有機酸のラクトンの使用量は、少なくとも粉末製剤
を水に溶解した場合に水溶液が酸性を示す程度必要であ
り、臨床使用目的により適宜きめればよい。
類によって異なるが、−船釣にいえば、生理活性ペプチ
ド約０．００５〜２０重量％、好ましくは約０，０１〜
１０重量％、水溶性有機酸のラクトン約０、０５〜９９
． ９９５重最％、好ましくは約０．５〜９９、 ９９
重畳量であり、増量剤は必要に応じて添加し、使用する
場合は、増母剤約０．０５〜９９．５重量％である。水
溶性有機酸のラクトンの使用量は、少なくとも粉末製剤
を水に溶解した場合に水溶液が酸性を示す程度必要であ
り、臨床使用目的により適宜きめればよい。
この他に粉末製剤化に必要な添加物を必要に応じて添加
することができる。
することができる。
本発明の経鼻投与用粉末組成物の調製は公知の方法に準
じて行なうことができる。
じて行なうことができる。
例えば、ペプチド類に水溶性有機酸のラクトンおよび必
要に応じて増量剤を加えて混合してもよく、あるいはペ
プチド類と増量剤を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した
後、粉砕して得た凍乾粉末に水溶性有機酸のラクトンま
たは水溶性有機酸のラクトンと増量剤を加えて混合して
均一な組成物を得ることもできる。あるいはペプチド類
，水溶性有機酸のラクトンあるいは必要に応じて増量剤
からなる混合物を溶媒（例えば蒸留水）に−度加えて乾
燥した後、粉砕して均一な経鼻投与用組成物とすること
ができる。あるいはペプチド類と水溶性有機酸のラクト
ンを溶媒（例えば蒸留水）に−度加えて乾燥した後、粉
砕して粉末とし、これに必要に応じて増量剤あるいは増
量剤と水溶性有機酸のラクトンの混合物を加えて組成物
を得ることもできる。
要に応じて増量剤を加えて混合してもよく、あるいはペ
プチド類と増量剤を蒸留水に一度溶解して凍結乾燥した
後、粉砕して得た凍乾粉末に水溶性有機酸のラクトンま
たは水溶性有機酸のラクトンと増量剤を加えて混合して
均一な組成物を得ることもできる。あるいはペプチド類
，水溶性有機酸のラクトンあるいは必要に応じて増量剤
からなる混合物を溶媒（例えば蒸留水）に−度加えて乾
燥した後、粉砕して均一な経鼻投与用組成物とすること
ができる。あるいはペプチド類と水溶性有機酸のラクト
ンを溶媒（例えば蒸留水）に−度加えて乾燥した後、粉
砕して粉末とし、これに必要に応じて増量剤あるいは増
量剤と水溶性有機酸のラクトンの混合物を加えて組成物
を得ることもできる。
かかる粉末組成物は溶解性に優れているので、各成分の
粒子径は特に限定しないが、８０％以上が３００ミクロ
ン以下であることが好ましい。特に、８０％以上が１〜
２００ミクロンの範囲に分散するようにすると、多少持
続性にすることができる。
粒子径は特に限定しないが、８０％以上が３００ミクロ
ン以下であることが好ましい。特に、８０％以上が１〜
２００ミクロンの範囲に分散するようにすると、多少持
続性にすることができる。
本発明の粉末組成物は経鼻投与し得るような製剤であれ
ばどのようなものでもよい。例えば窒素ガス、ＣＯ２ガ
スやフロンガスによる噴出剤を用いる密封型経鼻投与剤
としてもよく、またフロン液に懸濁してエアゾール化し
た経鼻投与剤としてもよく、さらに例えばカプセルに充
填したものでもよい。この場合は使用時にこのカプセル
を点鼻用スプレー容器に固定し、針でカプセルの両端に
小孔を開けた後、スプレー容器でエアーを送り込んで粉
末組成物を鼻腔内に噴出させるという方法で適用される
。勿論投与方法については特に限定されない。
ばどのようなものでもよい。例えば窒素ガス、ＣＯ２ガ
スやフロンガスによる噴出剤を用いる密封型経鼻投与剤
としてもよく、またフロン液に懸濁してエアゾール化し
た経鼻投与剤としてもよく、さらに例えばカプセルに充
填したものでもよい。この場合は使用時にこのカプセル
を点鼻用スプレー容器に固定し、針でカプセルの両端に
小孔を開けた後、スプレー容器でエアーを送り込んで粉
末組成物を鼻腔内に噴出させるという方法で適用される
。勿論投与方法については特に限定されない。
本発明の経鼻投与用粉末組成物は、従来のペプチドホル
モン経鼻投与用液剤に比べて有効成分の安定性に優れて
いる。また従来のペプチドホルモン経鼻用液剤の場合に
は吸収促進剤として界面活性剤を使用するので鼻粘膜に
対して刺激性が強く、さらに微生物による汚染を防止す
るために防腐剤を加えるのでその副作用が問題となった
が、本発明の経鼻投与用粉末組成物からなる製剤ではこ
れらの問題がない。
モン経鼻投与用液剤に比べて有効成分の安定性に優れて
いる。また従来のペプチドホルモン経鼻用液剤の場合に
は吸収促進剤として界面活性剤を使用するので鼻粘膜に
対して刺激性が強く、さらに微生物による汚染を防止す
るために防腐剤を加えるのでその副作用が問題となった
が、本発明の経鼻投与用粉末組成物からなる製剤ではこ
れらの問題がない。
さらに本発明の経鼻投与用粉末組成物は従来の経＾投与
用粉末製剤に比べて鼻粘膜からの吸収性が極めてよい。
用粉末製剤に比べて鼻粘膜からの吸収性が極めてよい。
（実施例）
以下に実施例および実験例を挙げて、本発明を更に詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
Ｘ医牲−ユ
（ａ）エルカトニン（［Ａｓｕｌ・７］ウナギカルシト
ニン、 ｅ、ｏｏｏ単位／ｍｇ） ５０，０００単位
と［）−？ントニール４８９．６Ｉｒ１ｇをビーカーに
取り、蒸留水２５ｍ１を加えて溶解した後、溶解液を凍
結乾燥し乳鉢で粉砕して均一なエルカトニン１００単位
／Ｊを含有する凍乾粉末を得た。
ニン、 ｅ、ｏｏｏ単位／ｍｇ） ５０，０００単位
と［）−？ントニール４８９．６Ｉｒ１ｇをビーカーに
取り、蒸留水２５ｍ１を加えて溶解した後、溶解液を凍
結乾燥し乳鉢で粉砕して均一なエルカトニン１００単位
／Ｊを含有する凍乾粉末を得た。
製剤１の調製
上記（ａ）で１ｑられたエルカトニン１００単位／ｍ３
含有した凍乾粉末２ｏｍｇとグルコノデルタラクトン（
シグマ社製） ２００ｍ１を乳鉢中に取り、よく混合
した後デキストラン（シグマ社製、平均分子量４０．２
００ ） ７８０Ｉｒｔｇを徐々に加えながら混合す
ることにより均一な粉末製剤を得た。このようにして得
られた粉末製剤はエルカトニン２単位／ｌｎ３を含有し
た。
含有した凍乾粉末２ｏｍｇとグルコノデルタラクトン（
シグマ社製） ２００ｍ１を乳鉢中に取り、よく混合
した後デキストラン（シグマ社製、平均分子量４０．２
００ ） ７８０Ｉｒｔｇを徐々に加えながら混合す
ることにより均一な粉末製剤を得た。このようにして得
られた粉末製剤はエルカトニン２単位／ｌｎ３を含有し
た。
製剤２の調製
上記（ａ）で得られたエルカトニン１００単位／ｍ’Ｊ
含有した凍乾粉末２０ｍｇとＤ−グルクロノラクトン（
牛丼化学社製） ２００ｍ’ｊを乳鉢中に取り、よく
混合した後、デキストラン（シグマ社製 平均分子１７
１４０．２００ ＞ ７８０ｍｇを徐々に加えながら
混合することにより均一な粉末製剤を得た。このように
して得られた粉末製剤はエルカトニン２単位／ｍｆｉを
含有した。
含有した凍乾粉末２０ｍｇとＤ−グルクロノラクトン（
牛丼化学社製） ２００ｍ’ｊを乳鉢中に取り、よく
混合した後、デキストラン（シグマ社製 平均分子１７
１４０．２００ ＞ ７８０ｍｇを徐々に加えながら
混合することにより均一な粉末製剤を得た。このように
して得られた粉末製剤はエルカトニン２単位／ｍｆｉを
含有した。
製］３（・照品）の調製
上記（ａ）で得られたエルカトニン１００単位／Ｉｆｔ
ｇ含有した凍乾粉末２０ｍｊｊを乳鉢中に取り、デキス
トラン（シグマ社製、平均分子１４０，２００ ）
９８０！ｒ１！Ｊを徐々に加えながら混合することによ
り均一な粉末製剤を１ｑだ。これは本発明の製剤と比較
するための製剤であり、吸収促進剤としてのグルコノデ
ルタラクトンを含有していない。このようにして得た粉
末製剤はエルカトニン２単位／Ｑを含有した。
ｇ含有した凍乾粉末２０ｍｊｊを乳鉢中に取り、デキス
トラン（シグマ社製、平均分子１４０，２００ ）
９８０！ｒ１！Ｊを徐々に加えながら混合することによ
り均一な粉末製剤を１ｑだ。これは本発明の製剤と比較
するための製剤であり、吸収促進剤としてのグルコノデ
ルタラクトンを含有していない。このようにして得た粉
末製剤はエルカトニン２単位／Ｑを含有した。
日本内色種雄性ウサギ（体重３Ｋｇ前後、１群５羽）を
１晩絶食させた後、麻酔下にて鼻腔内に、上記の実施例
１の製剤１および製剤２の各製剤（５単位／ ２．５ｍ
ｙ／Ｋｇ）を投与した。また上記比較例あ製剤３（対照
品）を同様に投与した。
１晩絶食させた後、麻酔下にて鼻腔内に、上記の実施例
１の製剤１および製剤２の各製剤（５単位／ ２．５ｍ
ｙ／Ｋｇ）を投与した。また上記比較例あ製剤３（対照
品）を同様に投与した。
投与前および投与侵１時間、２時間、３時間。
４時間、６時間毎にウサギ耳動脈より２ｄづつ採血した
。採血後、３，０ＯＯｒ、ｐ、ｍ、 １０分間遠心分離
して血漿を得た。
。採血後、３，０ＯＯｒ、ｐ、ｍ、 １０分間遠心分離
して血漿を得た。
血漿中のカルシウム濃度の測定は原子吸光度計を用いて
行なった。
行なった。
ｂ）捲−１
エルカトニン経鼻投与製剤を投与後、血漿中力ルシウム
濃度を測定しエルカトニンの鼻粘膜からの吸収を調べた
結果を第１図に示す。この図から明らかなように、本発
明の各製剤は対照品である製剤３に比較して投与後著し
い血漿中力ルシウム濃度の低下を示した。
濃度を測定しエルカトニンの鼻粘膜からの吸収を調べた
結果を第１図に示す。この図から明らかなように、本発
明の各製剤は対照品である製剤３に比較して投与後著し
い血漿中力ルシウム濃度の低下を示した。
このことはエルカトニンに吸収促進剤としてグルコノデ
ルタラクトンまたはＤ−グルクロノラクトンを添加する
ことにより鼻粘膜からの吸収を著しく増加することを示
している。
ルタラクトンまたはＤ−グルクロノラクトンを添加する
ことにより鼻粘膜からの吸収を著しく増加することを示
している。
Ｘ思■２
エルカトニン２０．０００単位と予め微粉砕したグルコ
ノデルタラクトン１．０ｇを乳鉢中に入れてよく混合す
ることにより、■ルカトニン２０単位／ＩｒＩ！Ｊを含
有する粉末製剤を得た。
ノデルタラクトン１．０ｇを乳鉢中に入れてよく混合す
ることにより、■ルカトニン２０単位／ＩｒＩ！Ｊを含
有する粉末製剤を得た。
実施例 ３
サケカルシトニン（４，０００単位／ｍｙ） ４，０
００単位とグルコノデルタラクトン１００ｍｇを蒸留水
１０ｄに溶解してすみやかに凍結乾燥し、凍乾品を乳鉢
で粉砕してサケカルシトニン４０単位／ｍｇを含有する
粉末製剤を冑た。
００単位とグルコノデルタラクトン１００ｍｇを蒸留水
１０ｄに溶解してすみやかに凍結乾燥し、凍乾品を乳鉢
で粉砕してサケカルシトニン４０単位／ｍｇを含有する
粉末製剤を冑た。
実施例 ４
ｈ −Ｐ Ｔ Ｈ（１−３４） ２０．０００単位と予
め微粉砕したグルコノデルタラクトン１．０ｇを乳鉢中
に入れてよく混合することにより、ｈ −Ｐ Ｔ ）（
（１−３４）２０単位／ｍｙを含有する粉末製剤を１ｑ
だ。
め微粉砕したグルコノデルタラクトン１．０ｇを乳鉢中
に入れてよく混合することにより、ｈ −Ｐ Ｔ ）（
（１−３４）２０単位／ｍｙを含有する粉末製剤を１ｑ
だ。
実施例 ５
ｈ −Ｐ Ｔ Ｈ（１−３４） １０．０００単位と予
め微粉砕したグルクロノラクトン１．０７を乳鉢中に入
れよく混合することにより、ｈ −Ｐ Ｔ Ｈ（１−３
４）１０単位／ｍｙを含有する粉末製剤を得た。
め微粉砕したグルクロノラクトン１．０７を乳鉢中に入
れよく混合することにより、ｈ −Ｐ Ｔ Ｈ（１−３
４）１０単位／ｍｙを含有する粉末製剤を得た。
Ｘ匹叢−５
製剤４の調製
ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＨ
社。
社。
凍乾粉末、 ２６．３ｕ／４．水分９．８８％＞ １
００ｍｇとグルコノデルタラクトン１００ｍｇを乳鉢中
に取りよく混合した後、さらに増母剤としてデキストラ
ン（シグマ社製、平均分子ｆｆｉ ４０，２００ ）
８０ｈｙｇを徐々に加えながら混合することにより均
一な粉末製剤を得た。このようにして得た粉末製剤はイ
ンシュリン２．３７ｕ／ｍｆｆを含有した。
００ｍｇとグルコノデルタラクトン１００ｍｇを乳鉢中
に取りよく混合した後、さらに増母剤としてデキストラ
ン（シグマ社製、平均分子ｆｆｉ ４０，２００ ）
８０ｈｙｇを徐々に加えながら混合することにより均
一な粉末製剤を得た。このようにして得た粉末製剤はイ
ンシュリン２．３７ｕ／ｍｆｆを含有した。
製剤５（対照品）の調製
ブタインシュリンナトリウム塩（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＨ
社製、凍乾粉末、 ２Ｂ、３ｕ／ｍｇ、水分９．８８％
） １００ｍｇとデキストラン（シグマ社製、平均分
子１４０，２００）９００＃Ｉｇを乳鉢中にとり、よく
混合して均一な粉末製剤を得た。このようにして得た粉
末製剤はインシュリン２．３７ｕ／ｍｌを含有した。こ
れは本発明の製剤と比較するための有機酸のラクトンを
含有しない対照品である。
社製、凍乾粉末、 ２Ｂ、３ｕ／ｍｇ、水分９．８８％
） １００ｍｇとデキストラン（シグマ社製、平均分
子１４０，２００）９００＃Ｉｇを乳鉢中にとり、よく
混合して均一な粉末製剤を得た。このようにして得た粉
末製剤はインシュリン２．３７ｕ／ｍｌを含有した。こ
れは本発明の製剤と比較するための有機酸のラクトンを
含有しない対照品である。
日本内色種雄性ウサギ（体重３Ｋｇ前後、１群５羽）を
投与前１７時間絶食させた後、ベンドパルビタール＜２
５ｍｇ／に！ｊ’）麻酔下にて鼻腔内に実施例５の製剤
４および比較のため調製した実施例５の製剤５（対照品
）のインシュリン含有粉末製剤を５単位／ ２．１ｍＦ
ｌ／に’Ｊ投与した。
投与前１７時間絶食させた後、ベンドパルビタール＜２
５ｍｇ／に！ｊ’）麻酔下にて鼻腔内に実施例５の製剤
４および比較のため調製した実施例５の製剤５（対照品
）のインシュリン含有粉末製剤を５単位／ ２．１ｍＦ
ｌ／に’Ｊ投与した。
投与前５分および投与後３０分、１時間、２時間。
３時間、４時間、６時間にウサギ耳動脈より２ｍｌづつ
採血した。採血後３．００Ｏｒ、Ｉ）、ｍ、 １０分間
遠心分離して血漿を得た。
採血した。採血後３．００Ｏｒ、Ｉ）、ｍ、 １０分間
遠心分離して血漿を得た。
インシュリン製剤の鼻粘膜からの吸収性の評価は血漿中
のグルコース濃度の低下を測定することにより行ない、
和光紬薬（Ｇ Ｉ ＩＪＣＯＳｅ−丁ｅＳｔ ＷＡにＯ
）の臨床検査薬キットを用いて血漿中のグルコース濃度
を測定した。
のグルコース濃度の低下を測定することにより行ない、
和光紬薬（Ｇ Ｉ ＩＪＣＯＳｅ−丁ｅＳｔ ＷＡにＯ
）の臨床検査薬キットを用いて血漿中のグルコース濃度
を測定した。
なお、血漿中グルコース濃度の基準値（１００％）は投
与前に採血した値を示している。
与前に採血した値を示している。
ｂ）椿−ス
上記実験の結果を第１表に示す。
第 １ 表
第１表から明らかなように、吸収促進剤として有機酸の
ラクトンを添加することにより、対照品に比較してイン
シュリンが鼻粘膜より効率よく吸収されたことを示して
いる。
ラクトンを添加することにより、対照品に比較してイン
シュリンが鼻粘膜より効率よく吸収されたことを示して
いる。
［発明の効果］
本発明の生理活性ペプチド類の経鼻投与用粉末組成物は
、有機酸のラクトン化合物を吸収促進剤として添加した
ことにより、鼻腔粘膜より安全に生理活性ペプチド類を
効率よく吸収せしめることができる。また粉末製剤であ
るので有効成分の安定性に優れている。
、有機酸のラクトン化合物を吸収促進剤として添加した
ことにより、鼻腔粘膜より安全に生理活性ペプチド類を
効率よく吸収せしめることができる。また粉末製剤であ
るので有効成分の安定性に優れている。
したがって本発明により、生理活性ペプチド類の経鼻投
与用粉末製剤の実用化が可能となった。
与用粉末製剤の実用化が可能となった。
図は本発明の実施例１で得られた製剤１および製剤２と
その対照品である水溶性有機酸を含有しない製剤３との
各々をウサギに投与したときの血中カルシウムＩ！度の
変化を示すグラフである。 （８７３３）代理人 弁理士 猪 股 祥 晃（ばか
１名） 時開（）−１ｒ）
その対照品である水溶性有機酸を含有しない製剤３との
各々をウサギに投与したときの血中カルシウムＩ！度の
変化を示すグラフである。 （８７３３）代理人 弁理士 猪 股 祥 晃（ばか
１名） 時開（）−１ｒ）
Claims (7)
- （１）生理活性ペプチド類を有効成分とする経鼻投与用
粉末組成物において、吸収促進剤として水溶性有機酸の
ラクトン化合物を含有し、さらに必要に応じて増量剤を
含有することを特徴とする生理活性ペプチド類の経鼻投
与用粉末組成物。 - （２）生理活性ペプチド類が分子量１０００〜１０００
０の範囲に含まれるペプチドまたはその類似体である特
許請求の範囲第１項記載の経鼻投与用粉末組成物。 - （３）水溶性有機酸のラクトン化合物が、アルドノラク
トン化合物である特許請求の範囲第１項記載の経鼻投与
用粉末組成物。 - （４）アルドノラクトン化合物が、グルコノラクトンま
たはグルクロノラクトンである特許請求の範囲第３項記
載の経鼻投与用粉末組成物。 - （５）増量剤が、糖類、多糖類、デキストリン類、セル
ロース類、合成または半合成高分子類、アミノ酸類、ポ
リアミノ酸類、タンパク類、核酸類および脂質類からな
る群より選ばれた１種または２種以上である特許請求の
範囲第１項記載の経鼻投与用粉末組成物。 - （６）生理活性ペプチド類がカルシトニン類、副甲状腺
ホルモン類およびインシュリンからなる群より選ばれた
１種であり、水溶性有機酸のラクトン化合物がグルコノ
ラクトンまたはグルクロノラクトンであつて、必要に応
じて増量剤を含有せしめた特許請求の範囲第１項記載の
経鼻投与用粉末組成物。 - （７）増量剤がマンニトールまたは／およびデキストラ
ンである特許請求の範囲第６項記載の経鼻投与用粉末組
成物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63256919A JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1988-10-14 | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| EP89310385A EP0364235A1 (en) | 1988-10-14 | 1989-10-11 | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63256919A JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1988-10-14 | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02104531A true JPH02104531A (ja) | 1990-04-17 |
Family
ID=17299201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63256919A Pending JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1988-10-14 | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0364235A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02104531A (ja) |
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| WO2011062073A1 (ja) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 旭化成ファーマ株式会社 | ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤 |
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