JPH02221270A - 抗レトロウィルスアリーロキシ置換フランケトン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＨＩＶ感染病を含めたレトロウィルス感染病の
治療に於けるある種のアリーロキシ置換フランアルキル
ケトン類の用途に関する。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題３人及び動
物に於けるウィルス感染の処置及び治療を開発するため
に多くの研究が現在なされている。後天的免疫不全症候
群（エイズ）及びエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）
の人に於ける発生例が顕著に警くへき速度で増加してい
る。エイズを有する人に対する５年間の生存率は意ス消
沈させるものであり、感染によってひとく損われた免疫
系を有するエイズ患者は、カボジ肉腫及びニューモシス
テイスカル二二（Ｐｎｅｕ＋ａｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒ
旧旧ｉ）肺炎を含めた数多くの日和見感染にかかる。治
療法は知られておらず、現在の処置は主として効能が適
当に実証されていないものであって、数多くの望まれな
い副作用を有するものである。病気に対する恐れは、病
気を有する人又は有する疑いのある人に対する社会１つ
な追放や差別を生じている。

レトロウィルスは逆転写酵素を使用して相補ＤＮＡ（ｃ
ＤＮＡ）のストランドを形成し、そこから二重ストラン
ドのプロウィルスＤＮＡを生じることによって複製され
るリボ核酸（ＲＮＡ）ウィルスの類である。このプロウ
ィルスＤＮＡは次にランダムに宿主細胞の染色体ＤＮＡ
中に組み込まれる。更に統合化されたウィルスゲノムＤ
ＮＡの転写及び翻訳によってウィルスに特異的なＲＮＡ
と蛋白質の合成を通してウィルスの増殖が生じる。

知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫瘍
発生性である。事実発見された最初の二つの人のレトロ
ウィルスは、人Ｔ細胞白血病ウィルス！及び■又はＨＴ
ＬＶｉ及び■と命名されているが、これらはＴリンパ球
に感染した後に稀に人白血病を生しることがわかってい
る。発見された第三のそのような人のウィルスであるＨ
ＴＬｖ−■は現在ＨＩ　Ｖと呼ばれているが、Ｔリンパ
球の感染後に細胞死を生し、後天的免疫不全症候群（エ
イズ）及びエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）の原因
物質として同定されている。

ＨＩＶ及び他のレトロウィルスに対して活性を有するこ
とが以前に示されている物質の中でもアジドチミジン、
カスタノスペルミン、及びヘパリンなとの種々の化合物
がある。

〔課題を解決する手段〕

本発明者はある種の置換フランケトン類、より詳しくは
フラン環の５−位置に於いてフェノキシアルキル及びナ
フチレニロキシアルキル部分であって、フラン環に直接
か又はエーテル又はチオエーテルの橋を通じて、又はオ
キシメチル又はチオメチルの橋を通して結合しているも
のによって置換されているフランケトンはＨＩＶ又は他
のレトロウィルスによって感染することによって生じる
エイズ及びＡＲＣの処置を含めた種々のレトロウィルス
感染の治療に有用であることを発見した。

本発明の抗レトロウイルス化合物は一般式ｌを有する 式Ｉ 上の一般式Ｉに於いて、式中Ｙは結合、酸素又は二価の
硫黄であり、ｎはＯ又はｌであり、Ａｒはフェニル又は
ナフチレニルであり、１１１は４〜１０であり、Ｒ１は
Ｃ１−６アルキルである。

上の一般式ｌに於いて、Ａｒがナフチレニルであるとき
、化合物は一般式■を有する。

式■ ここでナフチレニル置換基はそのｌ−又は２−位置て酸
素に結合し得る。

上の一般式ｌに於いて、Ａｒがフェニルであるとき、化
合物は一般弐■を有する。

弐■ エーテルをＹと結合している線状の飽和炭素鎖は４ない
し１０個又は４〜８個の炭素原子の長さの範囲である。

６〜８個のメチレン単位の鎖長を有する１ヒ合物が好ま
しく、６個のメチレン単位の鎖長が最も好ましい。Ｒ１
が表わし得る１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖（低
級）アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ネオペンチル及
びｎ−ヘキシルである。

一般式■のナフチレニロキシ置喚化合物は本発明の好ま
しい具体例を表す。一般式■の化合物のうち、Ｙが酸素
である化合物がより好ましい。またＲ１が直鎖アルキル
である一般式Ｉの化合物が分枝鎖アルキル誘導体よりも
好ましい。Ｒ１がメチルである化合物は特に好ましい。

また、ｍが６〜８である一般式！の化合物が好ましく、
ｍが６が最も好ましい。本発明の別の好ましい具体例は
、式■の化合物及び製薬上受は入れられる担体を含んで
いるレトロウィルス感染の処置のための製剤組成物であ
る。

本発明の別の好ましい具体例は、抗しｌ・ロウイルス剤
としての一般式■の化合物の用途である。

Ｒ１が直鎖アルキル基である一般式Ｉの化合物の使用が
好ましく、Ｒ１がメチルであるのがより好ましい。別の
好ましい具体例は、Ａｒがナフチレニルである一般式■
の化合物の抗レトロウィルス剤としての用途である。Ｙ
が酸素又は硫黄である一般式■の化合物の使用が別の好
ましい具体例であり、Ｙが酸素であるのがより好ましい
。

一般式Ｉの化合物の代表例は改のものである。

メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキシロキ
シ］−２−フリルケトン、 エチル５−［８−（１−ナフチレニロキソ）オクチル］
−２−フリルケトン、 １１−ブａピル５−［７−（＋−ナフチレニロキシ）ｌ
＼ブフチチオ〕−２−フリルケトン、 メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ〉ヘキシル）
オキシメチル］−２−フリルケトン、 イソプロピル　５−［（４−（２−ナフチレニロキシ）
ブチル〉チオメチル］−２−フリルケトン、メチル５−
（２−ナフチレニロキシ）ペンチル］−２−フリルケト
ン、 メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリ
ルケトン、 エチル５−（１０−フェノキシデシロキシ）−２−フリ
ルケトン、 ｎ−プロピル５−（８−フェノキシオクチルチオ）−２
フリルケトン、 メチル５−（９−フェノキシデシロキシメチル）−２−
フリルケトン、 イソプロピル５−（７−フェノキシへブチルチオメチル
）−２−フリルケトン、 メチル５−（６−フニノキシヘキシル）−２−フリルケ
トン。

本発明のフランケトン誘導体の抗レトロウィルス剤とし
て作用する能力は、インビトロのｘＣプラーク検定によ
って測定されるそれらのねずみ白血病ウィルス、ｉ！Ｉ
Ｊち発癌性のレトロウィルスの増殖及び複製を阻止ずろ
能力によって実証できろ。

コノ検定は、ロウ等（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、　１９７０，
４２．　ｌ　１３６−３９）の方法であってエル、スー
等（，１，Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｔ　Ｍｅｔｌ＋ｏ＋Ｊ
ｓ、　１９８０．　ｌ　、　１６フー７７）及びティー
、エル、ボーリン及びエム、アール、プロフィツト（Ｊ
、　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅｓ、、　１９８３．３
（１）、　Ｉｎ−３１）に以前に記載された方法に従っ
て実施される。マウスのＳＣ−１ｍ胞（繊維芽細胞）（
１０’）をｌＯ％胎児牛血清（Ｆｅ２）を有する４ｍｌ
の最少必須ｆｇ地（ＭＥＭ）中の６つエルグラスタープ
レート（コスタールＮｏ、３５０６）の各ウェルに植え
付けた。１８時間の培養期間の後（３７℃）、モロニー
ねずみ白血病ウィルス（Ｍ　ｏ　ｌ、■）を予め決めた
力価に於いて適用し、最１！ｌ（即ち、計数可能な〉ウ
ィルスプラーク数を与えるようにした。メチル５−　［
６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキシロキシ］−２−フ
リルケトンをウィルス添加２時間前に種々の濃度で加え
た。

３日後に培養培地を除去し、５Ｃ−１細胞の単一膜をＵ
■照射にあて（１８００エルグ）、ラットのＸＣ細胞（
１０’）を４ｎ＋ＩＭＥＭ中の各ウェルに植え付けた。

更に３日間の培養の後（３７℃）、これらの細胞をエチ
ルアルコール（９５％）で固定し、０．３％クリスタル
バイオレットで染色した。プラークを次に低い拡大率下
で計数した。■Ｃ５ｏ、即ち、ウィルスプラーク成長の
５０％阻止を与える濃度はｌμｇ／ｓｌ以下であり、こ
れは本発明の試験した化合物の例外的な抗ウィルス活性
を示している。

本発明のフランケトン誘導体は、ねずみ白血病ウィルス
、ねこ白血病ウィルス、トリ肉腫ウィルス、人免疫不全
ウィルス（ＨＩ　Ｖ）　、ＨＴＬＶ−■、及びＨＴＬＶ
−ｎによって生じる病気及び症状を含めたレトロウィル
スによって生じることが知られている多くの病気及び症
状を処置するのに使用できる。この分野の経験者は抗レ
トロウイルス療法に要求される状況を容易に気がつく。

本発明者は本発明の人に於けるＨ　Ｉ　Ｖ感染の処置を
するためのフランケトン誘導体の用途が最も重要と考え
る。本発明で使用する「患者」という用語は、咄乳頚、
例えば人を含めた霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、ねこ、
ラット及びマウス、及び鳥類を意味する。

投与されるへき式夏のフランケトン誘導体の量は、使用
される特定の投与単位、処置の朋間、処置される患者の
年齢及び性、処置される病気の性質及び程度、及び選ば
れる特定のフランケトン誘導体に従って広く変化し得る
。更に、フランケトン誘導体は、レトロウィルス病の処
置に有用であることが知られている曲の薬剤、及びレト
ロウィルスによって生しる病気及び症状と関連する症候
及び併発症を処置するのに有用であることが知られる薬
剤と組合わせて使用することが出来る。投与されるべき
式■のフランケトン誘導体の抗レトロウイルス有効量は
、一般に約１５ｍｇ／Ｊ　〜５００Ｂ／ｋｇの範囲であ
る。単位投与形は２５〜５００ｍｇのフランケトン誘導
体を含有出来、−日あたり！又はそれ以上の回数摂るこ
とかできる。フランケトン誘導体は、経口又は非経口の
いずれかで慣用の投与単位形を用いて製薬上の担体と共
に投与できる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のために
は、フランケトン誘導体は固体又は液体製剤、例えばカ
プセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉
末、溶ｉ夜、懸濁液又はエマルジョンに処方できる。固
体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不活
性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウム及びコー
ンスターチを含有している通常の硬質及び軟質の殻のゼ
ラチン型であり得るカプセルであり得ろ、別の具体例で
、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖
、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラビアゴム、
コーンスターチ、又はゼラチン、投与の後で錠剤の崩壊
及び溶解を助ける意図の崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、ア
ルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、錠剤顆粒の
流れを改良し錠剤物質の錠剤グイ及びパンチの表面への
付着を防止することを意図した潤滑剤、例えば滑石、ス
テアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美的な性
質を強め、これらを患者により受は入れやすくずろこと
を意図した染料、着色剤、及び香味剤と組合わせて錠剤
化することが出来る。

経口液体投与形で使用するための適当な賦形剤は、希釈
剤、例えは水及びアルコール、例えばエタノール、ベン
ジルアルコール、及びポリエチレンアルコール類が含ま
れ、これに製薬上受は入れられる表面活性剤、懸濁剤、
又は乳化剤を添加するか又は添加しない。

本発明のフ、ランケトン誘導体はまた、非経口的、即ち
皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内経路で生理的に受は入
れられる希釈剤中の化合物の注射可能な投与物として投
与出来、これはｆｆ＆菌液体又は液体の混合物、例えば
水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコ
ール、例えばエタノール、イソプロパツール又はヘキサ
デシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリ
コール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタ
ール、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレン
グリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は
グリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド、などの
滅菌液体又は液体の混合物であり得る製薬担体であって
、製薬上受は入れられる表面活性剤、例えば石鹸又は洗
剤、懸濁剤、例えばペクチン、力−ボマー、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカル
ボキシメチルセルロース、又は乳化剤及び他の製薬上の
助剤を加えたもの、加えないものである製薬担体を有す
る。

本発明の非経口処方剤中で使用できる油の例は、石油、
動物、植物、及び合成起源のもの、例えばピーナツ油、
大豆油、胡麻油、線実油、コーン油、オリーブ油、ペト
ロラタム、及び鉱浦である。適当な脂肪酸には、オレイ
ン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる
。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及
びミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂
肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノー
ルアミン塩及び適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば
ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピ
リジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテート類
、ドλイオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオ
レフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテ
ル、及びモノグリセノドサルフェート、及びスルホサク
シネート類、ノニオン性洗剤、例えは脂肪アミンオキシ
ド、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリオキシエチ
レンボリブロビレン共重合体類、及び両性洗剤、例えば
アルキルβ−アミノプロピオネート類及び２−フルキル
イミダゾリン第四級アンモニウム塩、並ひに混合物類、
が含まれる。本発明の非経口組成物は、典型的には約０
．５〜約２５改徴％の式■のフランケトン誘導体を苗（
α中に含んでいる。防腐剤及び緩衝剤も使用するのが有
利である。注射の場所に於ける刺激を最少にするか除去
するために、そのような組成物は約１２〜約１７の）Ｉ
ＬＢを有する非イオン性表面活性剤を含有し肖る。その
ような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜約１５重量％
の範囲である。表面活性剤は一ヒ記のＨＬＢを有する単
一成分であるか、又は所望のＨＬＢを有する２又はそれ
以上の成分の混合物であり得る。非経口処方中で使用さ
れる表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステルの類、例えはソルヒタンモノオレエ−１・及び
エチレンオキシドとプロピレンオキシド／プロピレング
リコール縮合によって形成する疎水性基剤との高分子量
アダクトである。

一般式１のケトン化合物は、−当量の対応するカルボン
酸誘導体をアルキル基が所望Ｒ８置換基と対応する二重
端のアルキルリチウムでフィーザアント　フィーザー「
リージエンツ　フォー　オーカニツク　シンセシス　（
Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）」＋シエイ、ウィリー　アント　サンズイン
コーボレーテッド、ニューヨーク、６８８頁（１０６？
）に一般に述べられているように処理することによブ（
製造できる。この反応はエーテル、テトラヒドロフラン
、ρ−ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールジメチルエーテルなどの溶媒中で一１０℃から
溶媒の還流温度で０゜５時間〜ｌＯ時間実施するのが適
当である。

一般式■のケトン化合物はまたアルキル基が所望Ｒ１置
換基と対応するアルキルマグネシウムブロマイド及びＡ
ｒ、Ｙ、［ｎ及び０が一般式Ｉで定義した通りの適当に
５−Ａ　ｒｏ　（ＣＨ２）ＩＩ、Ｙ（ＣＨ２）ｎ置換２
−フランカルボン酸誘導体のイミダゾリド誘導体との反
応によっても造られる。この反応はエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、叉は７セ
トニトリルなとの溶媒中で大晦される。反応混合物は最
初に、−＋ｏにに冷却され、その後温度は約２５０から
溶媒の還流温度まで上昇され、そして反応時間は約０．
５時間〜ｌＯ時間で変化する。イミダゾリド誘導体は、
適当な５−ＡｒＯ（Ｃｔ（。）、Ｙ　（ＣＨ２）７．置
換２−フランカルボン酸誘導体をＮ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールで処理すること叉は５−Ａ　＋・Ｏ（Ｃ
Ｈ２）、、Ｙ　（ＣＨ２）。置換２−フランカルボン酸
クロライドであって置換カルボン酸を塩化チオニルで処
理することによって得られたものを二当世のイミダソー
ルてエイチ、ニースターブ、　Ａｎｇｒｅｗ、　ｉ：ｈ
ｅｍ、　Ｉｎｔｅｒｎａｔ、　Ｅｄｉｔ、　ｌ、　：３
ｓ！　（１９０２）に−船釣に記載されたように処理す
ることによって寿ることが出来る。

一般式Ｉの化合物はまた、Ａｒ、Ｙ、ｍ及びｎが一般式
■で定義した意味を有する、適当にＡ　ｒｏ　（ＣＨ２
）、ｎＹ　（ＣＨ２）。置換したフランの式％式％ 〔式中へ〇はハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であり
、Ｒ１は上に定義の意味を有する〕のハロゲン化アシル
とのフリーデル−クラフトアシル化によっても製造でき
る。

この反応は酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテレート
、塩化第二錫、塩化亜鉛、塩酸又はオルト燐酸の存在下
で、そして任意付加的に溶媒、例えは塩化メチレン、ニ
トロメタン又はベンゼンが存在しても良い条件下で実施
される。この反応に対する適当な温度は一２０℃から溶
媒の還流温度で変化し、反応時間は約０．５時間〜ＩＯ
時間である。

本発明で使用する　Ａ　ｒｏ　（ＣＨ２）Ｉｎ−０−及
びＡ　ｒ　Ｏ（ＣＨ２）ｎＩ−Ｓ−置換フランカルボン
酸誘導体は、ジエイ、マーチＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋＋１ｓｔ＝反応、機構及び構造、マ
グロー−ヒル、５００頁（１９６８）に−船釣に記載さ
れるように以下に概略を示す芳香族親核置換によって製
造できる。

上の一般反応に於いて、Ａｒとｍは一般式！で定義した
意味を有し、Ｙ′は酸素又は二価の硫黄を表わし、Ｌは
脱離基、例えばニトロ、フルオロ、クロロ、７０モ又は
ヨードを表わし、好ましい脱離基はクロロである。

上の反応は溶媒と共に又は溶媒なしで実施され得る。適
当な反応溶媒にはベンゼン、キシレン、トルエン、塩素
化炭１ヒ水素溶媒、例えばクロロベンゼン、エーテル、
例えばヒス（２−メトキシエチル）エーテル、ｌ、２−
ジメトキシエタン又はアニソール、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、１−メチノ１−２−ピロリド
ン、又はピリジンが含まれる。好ましい溶媒はキシレン
、トルエン及びジメチルアセトアミドである。銅金属又
は塩、例えば塩化第一銅を反応に任意付加的に加えても
良い。反応の適当な塩基にはナトリウム又はカリウム金
属、水素化ナトリウム、カリウムアミド、カリウム第三
ブトキシド又は他の強塩基、例えば炭酸カリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含
まれる。反応の温度は約２５℃から溶媒の還流温度で変
化し、反応時間は約１時間から約７日間違変化する。反
応完了後、カルボキシレート塩誘導体を鉱酸又は有機酸
で処理し、構造式２の化合物を得る 構造式ｌの化合物によって表わされるフランカルボン酸
誘導体は、Ｔｈｅ　Ｆｕｒａｎｓ、　：Ｌ　−、ビー、
ダンロップ及びエフ、エヌ、ペーターズ、レインホルト
　パブリッシングコーポレーション、８０〜１６９頁（
１９５３）に記載されるように幾つかの方法で製造でき
る。

Ｙが結合てあり、ｎが０である本明細書で用いる５−Ａ
　ｒｏ　（ＣＨ２）、、Ｙ　（ＣＨ２）ｒＪＩ換フラフ
ランカルボン酸誘導体構造式 〔式中Ａｒ及びｍは一般式■に定義した意味を有する〕
の化合物をドライアイスで処理し、続いて水を添加する
ことによってこの技術で知られた手順によって製造でき
る。構造式３の化合物は、適当に置換したフランをブチ
ルリチウムで金属化することによって得られる。

Ｙが結合である５−Ａ　ｒｏ　（ＣＨ２）ＩｎＹ置換フ
ラン誘導体は、フランをブチルリチウムで処理すること
によって造られた２−リチオフランをＡｒとｍが一般式
■に定義した意味を有するＡ　ｒ　Ｏ（ＣＨ２）ｓ−ハ
ライドと、この技術で良く知られた手順によって反応さ
せることによって得ることが出来る０本明細書で使用す
るＡｒＱ（ＣＨ２）、ハライドは、−般に市販されてい
るか又は良く知られた手順で製造できる。

同様に、本明細書で使用するＡ　ｒ　Ｏ（ＣＨ２）　＋
ｎ　Ｙ　’ＣＨ２置換フランカルボン酸誘導体は、金属
化に続いて以下に示すように二酸化炭素（カルボキシル
化）の添加によって製造できる。

ニック　ケミストリー−リアクションズ、メカニズムズ
　アント　ストラフチャー」、マグロー−ヒルブック　
カンパニー、ニューヨーク、　１９６８．３１６頁）に
よってフルフリルアルコール又はフルフリルメルカプタ
ンの反応によって得ることが出来る。反応は次の構造式
に説明される。

↓ｎＢｕＬ Ａ　ｒｏ　（ＣＨ２）−０−ＣＨ２−及びＡ　ｒｏ　（
ＣＨ２）ＩｌｌｌＳ−ＣＨ２−置換フランは、ウィリア
ムソンエーテル合成（ジェイ、マーチ、「アドバンスト
　オーガ上の反応経路に於いて、しはハロゲン原子、例
えば塩素、臭素又はヨウ素を表わすか、又はスルホネー
トエステル、例えばメタンスルホネート又はｐ−）ルエ
ンスルホネートを表わし、Ｍ４″は金属塩、例えはリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、銀又は水銀を表わし、八
「、ｍ及びＹ′は上に記載した意味を有する。

ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムなとの塩基を対応するアルコール
又はメルカプタンに添加することによって都合良くその
場で形成されるフルフリルアルコキシド塩は、末端炭素
原子上に脱離基を有する所望の７リールアルキルエーテ
ルと反応される。脱離基は置き換えられ、炭素−酸素又
は炭素−硫黄エーテル結合の形成を生しる。

反応経路に使用されろし置換アリールアルキルエーテル
は、一般に人手できるか又は良く知られた慣用の合成方
法で人手できる。

本明細書で使用するＡ　ｒｏ　（ＣＨ２）ｌｌｌＹ　’
ＣＨ２−置換フランカルボン酸誘導体も以下の反応経路
で示されるようにウィリアムソン　エーテル合成によっ
て５−メチノ「フランカルボン酸のエステルから製造さ
れる。

Ａｒ０（を二ｈ２）ｍ−’／’−甲十 ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムなとの塩基を所望のＡ１・Ｏ（Ｃ
Ｈ２）Ｉｌｌ骨格を有するアリーロキシアルキルアルコ
ール又はメルカプタンに添加することによってその場で
都合良く形成されるアルコキシド塩は、メチル炭素原子
上に脱離基を有する５−メチルフランカルボン酸エステ
ルと反応される。脱離基は置き換えられて炭素・酸素又
は炭素−硫黄エーテル結合を形成し、生じる５−Ａ　ｒ
Ｏ（ＣＨ２）、Ｙ　’−（ＣＨ２）。置換２−フランカ
ルボン酸エステルは、この技術で良く知られた方法で加
水分解されて所望の酸を生しる。

反応経路中で用いられた置換フランカルボン酸エステル
は一般に市販されているか、又は良く知られた慣用の合
成方法で人手できろ。アリーロキシアルキルアルコール
類及びメルカプタン類は、良く知られた慣用の合成方法
、例えばフェノキシト又はナフトキシド塩と、末端炭素
原子が脱離基によって置換されたアルコールとの間のウ
ィリアムソン反応によって、次の反応式で例示されるよ
うに製造できる。

Ａ　ｒ　Ｏ−Ｍ　”　　＋　　Ｌ　−（ＣＨ２）　、−
’／　’　Ｈ→Ａ　ｒ　Ｏ（Ｃ１１２）　ａｎ　Ｖ　’
　Ｈ上の反応経路に於いて、Ｌはハロゲン原子、例えば
塩素、臭素又はヨウ素を表わすか、又はスルホネートエ
ステル、例えばメタンスルホネート又はｐ−トルエンス
ルホネートを表わし、Ｍ“は金属イオン、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、銀又は水銀を表わし、Ａｒ
及びｎは式Ｉに記載した意味を有する。ナフトキシド及
びフェノキシト塩の前駆体である出発ナフトール及びフ
ェノールは市販されている０反応式で使用されるω−置
換線状アルコール及びメルカプタン■も一般に市販され
ているか慣用の合成方法で人手できる。例えは、α、ω
−ジオールはトリフェニルホスフィン及び四ハロゲン化
炭素を用いてω−八へアルコールに転換できる。

ウィリアムソン反応は溶媒の存在下又は非存在下で実施
できる。反応の適当な溶媒には低級アルコール、例えは
エタノール及びイソプロパツール、ケトン例えばアセト
ン及びブタノン、又はアミン例えばジメチルホルムアミ
ド及びジメチルアセトアミドが含まれる。池の適当な溶
媒にはジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン及びトルエンが含まれ
る。

反応の温度は０℃から溶媒の還流温度迄変化し得、反応
時間は約０．５時間から８０時間変化し得る。

反応は生成物を例えばエーテル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、トルエンなとの有機溶媒に抽出し、塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム又は硫酸マクネシウム上で乾燥し
、溶媒を蒸発することにより都合良くワークアップされ
る。＠製は一般に蒸留又は適当な溶媒からの結晶化によ
り実施される。

〔実施例〕

実施例　１ ２−ナフトール５０．０ｇ（０，３４８モル）、ナトリ
ウムメトキシド１８．８ｇ（０，３４８モル）、ヨウ化
ナトリウム２゜０ｇ及びジメチルアセトアミド８００１
の混合物を室温で１時間撹拌し、４７．５ｇ（０，３４
８モル）の６−クロロヘキサノールを加えた。混合物を
攪拌しながら２時間還流に加熱し、冷却し、３リツトル
の水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層
を蒸発乾固し、固体残留物を得て、これをメタノールか
ら再結晶し、１３．３ｇの６−（２−ナフタレニロキシ
）ヘキサノールを得た。融点６４〜６５℃。

６−（２−ナフタレニロキシ）へギサノール　１２．２
ｇ（０゜０５モル）、油中の５０％水素化ナトリウム４
．８８（０，１０モル）及び２００１のトルエンの混合
物を室温で１時間撹拌し、５０１のヘキサメチルホスホ
リックトリアミド’（ＩＩＭＰＡ）を加え、混合物を２
．５時間還流した。５−クロロ−２−フランカルボンＭ
７．３ｇ（０，０５モル）を加え、混合物を１６時間還
流し、次に冷却し、水で希釈した。混合物を氷酢酸を添
加して酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテ
ル層を水で希釈し、濾過した。混合物を約１００１容量
に蒸発し、８．向の褐色の固体の５−［６−（２−ナフ
タレニロキシ）ヘキシロキシ）］−］２−フランカルボ
ン酸融点１２７〜＋２９’Ｃを得た。

５−　［６−（２−ナフタレニロキシ）ヘキシロキシ）
］−］２−フランカルボンＦｍ５．０ｇ（０，０１２５
モル）及び無水エーテル１００１の混合物を室温で攪拌
した。メチルリチウム（１，５５モル溶液１８１．０．
０２８モル）を攪拌しながら２０分間滴下した。混合物
を３０分間静置し、次に３０１のテトラヒドロフランを
加え、混合物を還流した。１０ｗ＋１のへキサメチルホ
スホリックトリアミド’（ＨＭＰＡ）を加え、反応物を
室温で２時間攪拌した。水（２００ｍｌ）中の飽和塩化
アンモニウムを加え、層を分離した。エーテル層を水で
洗浄し、アルミナを通して濾過し、減圧下で蒸発乾固し
て、４．６８の明るい茶龜の固体を得た。アセトニトリ
ル、次にエタノールから再結晶すると＋、＋３の明るい
褐色の固体、メチル５４６−（２−ナフタレニロキシ）
ヘキシロキシ］−２−フリルケトンを１尊た。融点＝９
４〜１００℃。

実施１９１１　２ メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリ
ルケトン 実施例１の手順に於いて２−ナフトールをフェノールに
代え、メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２
−フリルケトンが得られた。融点＝８０〜８２°Ｃ０実
施例　３ メチル５−（ＩＱ−フェノキシデシロキシ）−２−フリ
ルケトン 実施ＰＡ１の手順で２−ナフトールをフェノールに、そ
して６−クロロヘキサノールを１−クロロデカノール代
え、メチル５−（１０−フェノキシデシロキシ）−２−
フリルケトンが得られた。融点＝７４〜７７℃。

実施例　４ 溶　液 アルコール　　　　　　　　　　　　　　７８．９ｍミ
リスチン酸イソフロビル　　　　　　　５．０ｇポリエ
チレングリコール４００　　　　１０．０ｇく平均分子
量４００） 純水　　　　　　　　１００１にするに十分な量アルコ
ール、ミリスチン酸イソプロピル及びボッエチレングリ
コール４００を一緒にし、薬物物質をその中に溶解した
。十分な純水を加えて１００ｍ１とした。

実施例　５ 乳　　糖 １．２１６ｋｇ トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　０．３ｋｇ活性
成分、乳糖及びコーンスターチを均一に混合する。１０
％澱粉ペーストで顆粒化する。水分含量約２．５％に乾
燥する。Ｎｏ、　１２メツシユふるいを通してふるいに
かける。次のものを加えて混合する。

マグネシウム　　　　　　　　　　　　０．０Ｉ５ｋｇ
コーンスターチ　　　１．７２５ｋｇにするに十分な量
０、　ｌ　１５ｇ／錠の重重に適当な打錠機Ｅて圧縮す
る。

実施例　６ シ）−２−フリルケトン 混合して５０，０００個の軟質ゼラチンカプセル中に充
填する。

出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式 I 〔式中、Ｙは結合、酸素又は二価の硫黄であり、Ａｒは
   フェニル又はナフチレニルであり、ｎは０又は１、ｍは
   ４〜１０の整数であり、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルである〕の化合物。 ２、Ａｒが１−又は２−ナフチレニルである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｙが酸素である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ４、ｍが５〜７の整数である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ５、ｍが６である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ６、化合物がメチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ
   ）ヘキシロキシ］−２−フリルケトンである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ７、化合物がメチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ
   ）−２−フリルケトンである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ８、化合物がメチル５−（１０−フェノキシデシロキシ
   ）−２−フリルケトンをである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式 I 〔式中、Ｙは結合、酸素又は二価の硫黄であり、Ａｒは
   フェニル又はナフチレニルであり、ｎは０又は１、ｍは
   ４〜１０の整数であり、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルである〕の化合物の抗レトロウィルス有効量を含み、
   そして更に製薬上受入れられる担体又は不活性担体を含
   んでいてもよい、レトロウィルス感染病の処置剤。 １０、Ａｒが１−又は２−ナフチレニルである特許請求
   の範囲第９項に記載の処置剤。 １１、Ｙが酸素である特許請求の範囲第９項に記載の処
   置剤。 １２、ｍが５〜７の整数である特許請求の範囲第９項に
   記載の処置剤。 １３、ｍが６である特許請求の範囲第９項に記載の処置
   剤。 １４、化合物がメチル５−［６−（２−ナフチレニロキ
   シ）ヘキシロキシ］−２−フリルケトンである特許請求
   の範囲第９項に記載の処置剤。 １５、化合物がメチル５−（６−フェノキシヘキシロキ
   シ）−２−フリルケトンである特許請求の範囲第９項に
   記載の処置剤。 １６、化合物がメチル５−（１０−フェノキシデシロキ
   シ）−２−フリルケトンをである特許請求の範囲第９項
   に記載の処置剤。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中Ｙは結合、酸素又は二価の硫黄であり、Ａｒはフ
   ェニル又はナフチレニルであり、ｎは０又は１、ｍは４
   〜１０の整数であり、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿６アルキル
   である〕の化合物を製造する方法に於いてａ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、Ａｒ、ｍ及びｎは上に定義した意味を有する
   〕のカルボン酸誘導体の１当量をエーテル、テトラヒド
   ロフラン、ｐ−ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエ
   チレングリコールジメチルエーテルから選ばれる溶媒中
   で−１０℃から溶媒の還流温度までの温度に於いて所望
   のＲ＿１置換基に対応するアルキル基のアルキルリチウ
   ム２当量で処理するか、又は ｂ、式Ｒ＿１ＭｇＢｒのアルキルマグネシウムブロマイ
   ド及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、Ａｒ、ｍ及びｎは上に定義の意味を有する〕
   の２−フランカルボン酸のイミダゾリト誘導体をエーテ
   ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
   ン及びアセトニトリルから選ばれる溶媒中で一緒にし、
   そして混合物を２５℃から溶媒の還流温度に加熱するか
   、又は ｃ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、Ａｒ、ｍ、ｎは上に定義の意味を持つ〕のＡ
   ｒ−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍＹ（ＣＨ＿２）＿ｎ−置換フラ
   ンを式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ハロは塩素又は臭素を表わし、Ｒ＿１は上に定義
   の意味を有する〕のハロゲン化アシルとボロントリフル
   オライドエテレート、塩化第二錫、塩化亜鉛、塩酸及び
   オルト燐酸から選ばれる酸触媒の存在下で反応させるこ
   とからなる方法。 １８、Ａｒが１−又は２−ナフチレニルである特許請求
   の範囲第１７項に記載の方法。 １９、Ｙが酸素である特許請求の範囲第１７項に記載の
   方法。 ２０、ｍが５〜７の整数である特許請求の範囲第１７項
   に記載の方法。 ２１、ｍが６である特許請求の範囲第１７項に記載の方
   法。 ２２、化合物がメチル５−［６−（２−ナフチレニロキ
   シ）ヘキシロキシ］−２−フリルケトンである特許請求
   の範囲第２１項に記載の方法。 ２３、化合物がメチル５−（６−フェノキシヘキシロキ
   シ）−２−フリルケトンである特許請求の範囲第１７項
   に記載の方法。 ２４、化合物がメチル５−（１０−フェノキシデシロキ
   シ）−２−フリルケトンである特許請求の範囲第１７項
   に記載の方法。