JPH0222262A - アルキル化アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アルキル化アミド誘導体の製造方法に関し、
さらに詳細には、含硫アミンと不飽和脂肪酸とのアミド
誘導体の製造方法に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題１人血清Ｉ
ｇＧのアルキル化Ｈ鎖、Ｌ鎖には共にに強い抗消化性潰
瘍活性と抗炎症活性が認められ、抗消化性潰瘍活性につ
いては、その作用機作の一つとして、これら物質の示す
強い胃液分泌抑制活性の関与が明らかとなった。また、
抗炎症活性については、血管透過性抑制、白血球遊出抑
制等の関与が明らかにされている。さらに、その活性本
体として、ＩｇＧのヒンジ領域の−ＳＨ基の関与が示唆
された。

この知見を基に、本願出願人は、Ｓ−アルキル化含硫ア
ミンと炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸とをアミド結合さ
せたアルキル化アミド誘導体が優れた抗消化性潰瘍活性
及び抗炎症活性を有することを見出している（特開昭６
２−５７号公報）。

上記のアルキル化アミド誘導体の製造方法としては上記
公報に記載の方法が知られ、より具体的には、ジスルフ
ィド結合により結合した含硫アミン二量体を、不飽和脂
肪酸又はその反応性誘導体でアミド化し、次いでトリブ
チルフォスフインでジスルフィド結合を一３Ｈ基に還元
すると共に置換又は非置換アルキルハライドでアルキル
化する方法が知られている。

この方法によれば、アルキル化アミド誘導体を高収率で
得ることができるが、工業的製造方法としては適切でな
いという問題がある。すなわち、上記方法おいて、最終
工程はジスルフィド結合を還元しアルキル化する反応で
あるが、ジスルフィド結合の還元を完結させるために、
還元剤であるトリブチルフォスフインを過剰に使用する
必要があり、また副生物であるトリブチルフォスフイン
オキシドの除去が容易でないことから生成目的物中に有
機リン化合物が混入する問題がある。その除去のために
カラムクロマトグラフィー操作等の繁雑な精製工程を必
要とする。

また、原料である置換又は非置換アルキルハライド中に
不純物として存在する異種ハライド類が反応に関与し、
目的生成物の純度を低下させるので、該原料ハライドは
高純度のものを用いる必要があるという問題もある。

本発明は上記の課題に鑑みてなされたもので、簡便方法
にて、高純度且つ高収率でアルキル化アミド誘導体が得
られるアルキル化アミド誘導体の製造方法を提供するこ
とを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、アルキル化アミド誘導体の製造方法を種
々検討した結果、下記−形成 ％式％（２） （式中、Ａはアルキレン基を示す） で表される化合物に、一般式 ％式％（３） （式中　Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル−アルキル
基、アラルキル基、カルバモイル−アルキル基、Ｎ−ア
ルキルカルバモイル−アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキル
カルバモイル−アルキル基、アルコキシカルボニル−ア
ルキル基、カルボキシ−アルキル基、シアノ−アルキル
基、ベンゾイル−アルキル基　Ｎ。

Ｎ−ジアルキルカルバミド−アルキル基及び複素環−ア
ルキル基を示し、Ｘは脱離基を示す） で表される化合物を反応させて、−形成％式％（４） （式中、Ｒ１及びＡは前記と同じ） で表される化合物を得、次いで、一般式Ｒ２−Ｃ０ＯＨ
（５） （式中、Ｒ２は炭素数が３〜１７である不飽和脂肪酸残
基を示す） で表される炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸又はそのカル
ボキシ基における反応性誘導体を反応させることにより
、−形成 ％式％（１） （式中、ＲＩ　　Ｒ２及びＡは前記と同じ）で表される
アルキル化アミド化合物が得られることを見出し、本発
明を完成した。

上記の各式において、Ａで表されるアルキレン基として
は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン
、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等
の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンが例
示できる。上記アルキレン基は置換基を有していてもよ
く、置換基としてはカルボキシ基、ハロゲン原子等が挙
げられる。

ＲＩで表される置換又は非置換アルキル基におけるアル
キル部分としては、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜
４のものであることが好ましい。

該置換又は非置換アルキル基はより具体的には次のよう
な基が例示される。

■アルキル基： メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルなどの直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキ
ル基。

■シクロアルキルーアルキル基ニ ジクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、１
−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−
シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルエチル、３
−シクロへキシルプロピル、４−シクロへキシルブチル
、シクロへブチルメチルなどのシクロアルキル部分の炭
素数が３〜８、好ましくは４〜７のシクロアルキル−ア
ルキル基。

■アラルキル基： ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
ベンズヒドリル、３−フェニルプロピルなどのアリール
基を１〜３個有するアラルキル基。

■カルバモイルーアルキル基： カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カ
ルバモイルプロピル、２−カルバモイルプロピル、４−
カルバモイルブチルなどのカルバモイル−アルキル基。

■Ｎ−アルキルカルバモイルーアルキル基：Ｎ−メチル
カルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）
エチル、２−　（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、３
−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルなどの炭素数１
〜４のアルキルで置換されたカルバモイルを有するＮ−
アルキルカルバモイル−アルキル基。

■Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル−アルキル基：Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイル）エチルなどの炭素数１〜４のアルキ
ルで置換されたジアルキルカルバモイルを有するＮ、Ｎ
−ジアルキルカルバモイル−アルキル基。

■アルコキシカルボニルーアルキル基：メトキシカルボ
ニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキ
シカルボニル）エチル、２−（エトキシカルボニル）エ
チル、３−（エトキシカルボニル）プロピルなどの炭素
数１〜５のアルコキシカルボニルを有するアルコキシカ
ルボニル−アルキル基。

■カルボキシーアルキル基： カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−力ルボ
キシ−１−メチルエチル、３−カルボキシプロピル、４
−カルボキシブチルなどのカルボキシ−アルキル基。

■シアノーアルキル基ニ ジアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル
、３−シアノ−２−メチルプロピル、４−シアノブチル
などのシアノ−アルキル基。

［相］ベンゾイルーアルキル基： ベンゾイルメチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベンゾ
イルプロピル、４−ペンゾイルブチルなどのベンゾイル
−アルキル基。

■Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバミドーアルキル基：Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバミドメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ
ミドメチル、２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミド）エ
チル、３−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミド）プロピル
などの炭素数１〜４のアルキルで置換されたジアルキル
カルバミドを有するＮ、Ｎ−ジアルキルカルバミド−ア
ルキル基。

＠複素環−アルキル基： 複素環部分の複素環としては、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、イミダゾールなどの含窒素複素環が好ま
しい。さらに具体的には次のような基が挙げられる。

（１）ピペリジニル−アルキル基： ピペリジノメチル、２−ピペリジニルメチル、２−ピペ
リジノエチル、２−　（２−ピペリジニル）エチル、３
−　（３−ピペリジニル）プロピル、４−ピペリジノブ
チルなど。

（２）Ｎ−アルキルピペリジニル−アルキル基：Ｎ−メ
チル−２−ピペリジニルメチル、Ｎ−エチル−２−ピペ
リジニルメチル、２−　（Ｎ−メチル−２−ピペリジニ
ル）エチル、２−（Ｎ−エチル−２−ピペリジニル）エ
チル、３−　（Ｎ−メチル−２−ピペリジニル）プロピ
ルなど。

Ｘで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等の
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、２，２．２−
）リフルオロエタンスルホニルオキシ等の置換基を有し
ていてもよいアルカンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニルオキシ等の置換基を有してい
てもよいアリールスルホニルオキシ基等が例示できる。

本発明において、−形成Ｃ）で表される化合物としては
、具体的にはシスティン、システアミン、アミノプロパ
ンチオールなどが挙げられ、特にシステアミンが好まし
い。

一方、−形成（５）で表される不飽和脂肪酸としては、
炭素数４〜１８、好ましくは８〜１３であれば特に限定
されない。不飽和基としては二重結合が好ましく、また
不飽和基の数には特に制限はないが、好ましくは１〜３
である。さらに不飽和基の位置にも特に制限はない。

かかる不飽和脂肪酸としては、特に−形成％式％ （式中、ｍとｎとの和は０〜１４の整数）で表される不
飽和脂肪酸が好ましい。ここにｍ十〇はＯ〜１４の整数
を示し、好ましくは４〜９の整数、より好ましくは６又
は７である。ここにｍとしては０〜１４の整数が好まし
く、より好ましくは４〜９、特に好ましくは６又は７、
また、ｎとしては０又は１が好ましく、より好ましくは
０である。

当該不飽和脂肪酸として、より具体的には次のものが挙
げられる。

２−オクテン酸（２−Ｏｃｔｅｎｏｌｃ　ａｃｉｄ）：
ＣＨ３（ＣＨ２）４　ＣＨ−ＣＨＣＯＯＨ２−デセン酸
　（２−Ｄｅｃｅｎｏｌｃ　ａｃｉｄ）：Ｃ）＋３　（
ＣＨ２）６　Ｃ１１−ＣＨＣＯＯＨ２−ウンデセン酸（
２−Ｕｎｄｅｃｅｎｏｌｃ　ａｃｌｄ）：ＣＨ３（Ｃ）
＋２　）７　Ｃ１１−ＣＩＩＣＯＯ１１２−トリデセン
酸　（２−Ｔｒｉｄｅｃｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）：ＣＨ
３（ＣＨ２）ｓ　Ｃｌ１＝ＣＩｌＣＯＯ１１本発明で得
られるアルキル化アミド誘導体の好ましい態様としては
、−形成 ％式％（１） （式中、ＡＳＲ’　　ｍ及びｎは前記と同意義）で表さ
れる化合物が挙げられる。−形成（１）において、Ａで
表されるアルキレン基としては炭素数１〜３の直鎖状又
は分岐鎖状のものが好ましく、具体的にはメチレン、エ
チレン、トリメチレン等が例示され、特にエチレンが好
ましい。

上記−形成（Ｉ）で表されるアルキル化アミド誘導体の
具体例としては、Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−（２−
ウンデセノイル）システアミン、Ｓ−カルバモイルメチ
ル−Ｎ−（２−オフテノイル）システアミン、Ｓ−カル
バモイルメチル−Ｎ＝（２−デセノイル）システアミン
、Ｓ−カルバモイルメチル−Ｎ−（２−トリデセノイル
）システアミン、Ｓ−（２−シクロヘキシルエチル）−
Ｎ（２−デセノイル）システアミン、Ｓ−シクロヘキシ
ルメチル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン、Ｓ−
メチル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン、Ｓ−ブ
チル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン、Ｓ−ベン
ジル−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン、Ｎ−（２
−デセノイル）Ｓ−（２−フェニルエチル）システアミ
ン、Ｎ−（２−デセノイル）−５−［（１−メチル−２
−ピペリジニル）メチルコシステアミン等が挙げられる
。

本発明のアルキル化アミド誘導体の製造方法は、下記反
応工程式−１で示すことができる。

反応工程式−１ 上記反応工程式において、−形成（２で表される化合物
から一般式（４）で表される化合物を得る反応は、−形
成（りで表される化合物に一般式（３）で表される化合
物を反応させることにより行われる。この反応は、通常
、有機溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われ、使用さ
れる有機溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶
媒であれば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、
ピペリジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン
、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノ
ール、プロパツール等のアルコール類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水及びこれらの混
合溶媒などが例示できる。

また、塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４゜３．０］
ノネン−５（ＤＢＮ）　、１゜４−ジアザビシクロ［２
，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）　、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４゜０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）など
の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基が
例示できる。

一般式（２）で表される化合物に対する一般式（３）で
表される化合物の使用量は特に限定されないが、通常、
−形成（２）で表される化合物に対し一般式（３）で表
される化合物を等モル量乃至やや過剰量使用するのがよ
い。本反応は、冷却下〜加温下、好ましくはＯ℃〜室温
にて行われ、反応は２〜３０時間、通常、５〜１０時間
程時間路了する。

斯くして得られた一般式（４）で表される化合物は、塩
に導いて単離精製した後、次のアミド化反応に使用する
のが好ましい。塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩等のハロゲン化水素酸塩、ピクリン酸塩、過塩素酸塩
等が挙げられ、ハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩が好ま
しい。

−形成（４）で表される化合物を塩に導く反応は慣用の
方法にて行うことができ、例えば、ハロゲン化水素酸塩
に導く場合には、−形成（４）で表される化合物を、乾
燥ジエチルエーテル等の有機溶媒に溶解した後、乾燥ハ
ロゲン化水素ガス（例えば、塩化水素ガス）を導入する
ことにより行われる。

次いで、析出する塩を濾取する等の慣用の方法で単離す
ることにより一般式（４）で表される化合物の塩が高純
度で得られる。

上記のように塩に導いて単離精製することにより、−形
成（２）で表される化合物中の不純物（例えば、トリブ
チルフォスフインオキシド等）、−形成（３）で表され
る化合物中に存在する異種ハライド化合物に由来する副
生物等を除去することができ、この塩を次のアミド化反
応の原料として用いることにより、繁雑な精製工程を要
することなく、高純度で一般式（１）で表わされる目的
化合物が得られるという利点がある。

一般式（１）で表される化合物は、上記で得られた一般
式（４）で表される化合物又はその塩と、−形成（５）
で表される不飽和脂肪酸又はそのカルボキシ基における
反応性誘導体とを反応させるアミド化反応により得られ
る。

該アミド化反応としては、公知のアミド結合生成反応の
いずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を用いる方法
；ｂ）混合酸無水物法；Ｃ）活性エステル化法；ｄ）酸
ノ１ライドを用いる方法等が例示できる。

一般式（５）で表される化合物のカルボキシ基における
反応性誘導体としては、酸／Ｘライド、酸無水物、エス
テル、アミド等が挙げられる。これらの反応性誘導体の
好適な例としては、酸ノーライド（例えば、酸塩化物、
酸臭化物等）；対称性酸無水物；脂肪族カルボン酸（例
えば、酢酸、ピバリン酸等）、置換されたリン酸（例え
ば、ジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸等）、炭酸エ
ステル（例えば、炭酸モノエチル等）のような酸との混
合酸無水物；低級アルキルエステル（例えば、メチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、ヘキシル
エステル等）、置換されていてもよいアラルキルエステ
ル（例えば、ベンジルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ｐ−クロロベンジルエステル等）、置換されていて
もよいアリールエステル（例えば、フェニルエステル、
トリルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４
−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、ナフチルエステル等）またはＮ、　Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール等とのエステルなどのようなエステル類；
イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール等とのアミ
ド類などが挙げられる。

本アミド化反応は通常、溶媒中で行われ、使用される溶
媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれば
、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、ピリジン、ピペリジン、トリエチル
アミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭
化水素類、メタノール、エタノール、プロパツール等の
アルコール類、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素、水等及びこれらの混合溶
媒などが例示できる。

本反応において、−形成（５）で表される化合物を酸又
は塩の形態で用いる場合、該反応は縮合剤を用いて行う
のが好ましい。使用される縮合剤としては、Ｎ、Ｎ−−
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のＮ、Ｎ
−−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ、Ｎ−一カルポニルジ
イミダゾール、例えばジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、ホスゲン等との反応により合成
される（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロラ
イド等のビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬な
どの縮合剤が例示される。

また、−形成（５）で表される化合物を酸ハライド又は
酸無水物の形態で用いる場合、本反応は塩基性化合物の
存在下に行なうのがより好ましく、また原料として一般
式（４）で表される化合物の塩を用いる場合には塩基性
化合物の存在下に行われる。

塩基性化合物としては、トリエチルアミン、トリブチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵ。

ＤＢＮＳＤＡＢＧＯなどの有機塩基、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩などの無機塩基が例示できる。

次に、上記アミド化反応の一例を具体的に説明すると、
−形成（１）で表される化合物は、−形成（５）で表さ
れる化合物の酸ハライドと、−形成（４）で表される化
合物又はその塩を、水及び塩基性化合物の存在下に反応
させるショツテン−バウマン反応により得ることができ
る。

一般式（５）で表される化合物の酸ハライドは、慣用の
方法により得ることができ、例えば、−形成（５）で表
される化合物を、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン
、より好ましくは塩化チオニルで処理することにより製
造される。その際、４０〜８０℃で４〜２９時間反応さ
せることが好ましい。生成した酸ハライドは、蒸留等の
慣用の方法にて精製することができる。

また、塩基性化合物としては前述のものを使用すること
ができる。

一般式（４）で表される化合物又はその塩に対する一般
式（５）で表される化合物の酸ｌ−ライドの使用量とし
ては、該酸ハライドを一般式（４）で表される化合物又
はその塩に対して、１〜３倍モル量、通常１〜１．５倍
モル量使用される。

この反応は、室温以下、通常は冷却下にて行われ、反応
時間は５分〜１０時間、通常１０分〜４時間程度で終了
する。

斯くして得られる一般式（１）で表わされる化合物は、
前記特開昭６２−５７号公報等に記載されるように抗潰
瘍剤、抗炎症剤として宵月である。

なお、−形成■で表される化合物は、例えば、下記反応
工程式−２に示される方法により得ることができる。

反応工程式−２ （８２Ｎ−Ａ−５方→８２Ｎ−Ａ−５Ｈ（６１＋２１ （式中、Ａは前記と同じ） 上記反応工程式−２において、−形成（２）で表される
化合物は、−形成（６）で表される化合物を還元するこ
とにより得ることができる。

該還元反応に使用される還元剤は、ジスルフィド結合を
メルカプト基に還元する還元剤のいずれも使用でき、例
えば、トリアルキルフォスフイン（例えば、トリブチル
フォスフイン等）、トリス（ヒドロキシアルキル）フォ
スフイン（例えば、トリス（３−ヒドロキシプロピル）
フォスフイン等）、トリアリールフォスフイン（例えば
、トリフェニルフすスフィン等）などが挙げられる。

この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては水、
メタノール、エタノール等の低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、それらの混
合溶媒などが例示される。

反応温度は、Ｏ℃〜室温程度で行われ、反応時間は１〜
１０時間、通常２〜５時間程度で終了する。

斯くして得られた一般式（２）で表される化合物は、単
離して、又は単離精製することなく、次の反応に使用す
ることができる。

［作用・効果］ 本発明のアルキル化アミド誘導体の製造方法によれば、
副生物及び副反応の少ないアミド化反応を最終工程に用
いているので、繁雑な精製工程を用いることなく、高純
度で目的化合物を得ることができる。

特に、−形成（４）で表される化合物を塩に導き単離し
た後、−形成（５）で表される化合物と反応させる方法
によれば、原料中に混在する不純物及び不純物に由来す
る副生物を予め除去することができ、高純度の目的化合
物を得ることができる。

［実施例コ 本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例１ シスタミン硫酸塩２５ｇ　（１００ｍＩｌｏｌ）に、水
冷下、９５％水酸化ナトリウム８．４　ｇ　（２００＋
＋ｕｎｏｌ）の水４０ｍ１溶液を加えた。次いて、室温
でメタノール２８０ｍ１及びトリブチルフォスフイン２
７．５ｍｌ　（１１０ｎｍｏｌ）を加え同温度で４時間
攪拌した。氷冷し、９５％水酸化ナトリウム８．４　ｇ
（２００１Ｂｎ＋ｏｌ）の水４０ｍ１溶液を加え、さら
に２−シクロヘキシルエチルブロマイド３８．０　ｇ　
（２００ｉｎ＋ｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後
、氷水５００ｍ１を加えジエチルエーテル５００ｍ１で
抽出した。４５０ｍ１の水と５０ｍ１の飽和食塩水を混
合した溶液で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を水浴で冷
却しながら乾燥塩化水素ガスを吹き込んだ（ジエチルエ
ーテル層を一部取り、水を加え水層のｐＨが２になるま
で）。析出してきた結晶を濾取し、冷却した酢酸エチル
５０　ｍｌで二回洗浄した。結晶を五酸化ニリンを入れ
たデシケータ−の中に入れ減圧下で乾燥したところ、５
−（２−シクロヘキシルエチル）システアミン塩酸塩を
３４．２ｇ（収率７Ｂ、５％）得た。

（１）’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００ＭＩＩｚ、　ＣＤ　Ｃ
ＩＩ　ｓ−δ値）：０．８−１．０　（２８，ｉ）、　
１．０−１．８　（ＩＩＨ，ｗ）。

２．５７１　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝８．４０．８．７９
Ｈｚ）。

２．９２０　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ−６，８２Ｈｚ）。

３．２３　（２１１，ｓ）、　８．１−８．（ｉ　（２
，７１１，ｓ＋）（２）　’３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＩＩ
ｚ、　ＣＤＣｊＪ　ｓ−δ値）：２８．１７（ｔ）、　
２８．５１（ｔ）、　２９．０３（ｔ）。

２９．３５（ｔ）、　３３．０２（ｔ）、　３［！、８
５（ｔ）。

３８．８５（ｄ）、　３８．９３（ｔ）（３）　Ｉ　Ｒ
（ｎｅａｔ、　Ｃｍ−１）：３４５０、３０００．１４
６０　（−ＮＨ３”　）（４）ｍ　ｐ　７１０８〜１１
０℃ 実施例２ Ｓ−（２−シクロヘキシルエチル）システアミン塩酸塩
８．８０８　ｇ　（３９，４１ｍｍｏｌ）に、水冷下、
９５％水酸化ナトリウム３４２ｇ　（７８，８５ｎｖｏ
ｌ）の水１８　、３　ｍｌ溶液を加えた。水冷攪拌下、
２−デセノイルクロリド６．９１　ｇ　（３６，８８ｉ
ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌し
た後、２０　ｍｌの酢酸エチルで抽出しｆｏｗｌの水、
１０ｍ１のＩＮ−塩酸、さらに１０ｍ１の水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することに
より粗製物１２．５２　ｇを得た。

これを減圧蒸留により精製し、５−（２−シクロヘキシ
ルエチル’）−Ｎ−（２−デセノイル）システアミン（
ｂｐ：　１８５〜１９５℃１０．０５■ｌ１ｇ）が１１
．２８ｇ（収率９０．７％）得られた。

１Ｎ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ及びＩＲのデータは以下のとおりで
あり標品と一致した。

（１）’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＩＩｚ、　ＣＤ　Ｃ
Ｄ　ｓ−δ値）：０．８８　（３Ｈ，ｂｒｔ）、　２．
１０−２．２３　（２１１，１ｍ）。

２．５３　（２）＋、　ｔ、　Ｊ−７，０Ｈｚ）。

２．６９　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ−８，５）１ｚ）。

３．５１　（２１１，ｑ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。

（２）■ ５．７７　　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝Ｉ５Ｊ、１．４Ｈｚ）
５．９２　　（ＩＩｌ、　　ｂｒ）。

６．８４　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１５．３．７．０ＩＩ
ｚ）Ｒ（ｎｅａｔ、　ａｌｌ−１）： ３２７０、　２９００．　２８４０．　１６８５．　１
８Ｂ０．　１５４０゜１４５０、　９７０ 手　　続　　補　　正　　書（自発） 昭和６３年８．馬２９日 昭和６３年特許願第１７３１７３号 ２　発明の名称 アルキル化アミド誘導体の製造方法 ３　補正をする者 ４代理人 代表者須山忠和

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 Ｈ＿２Ｎ−Ａ−ＳＨ（２） （式中、Ａはアルキレン基を示す） で表される化合物に、一般式 Ｒ＾１−Ｘ（３） （式中、Ｒ＾１はアルキル基、シクロアルキル−アルキ
   ル基、アラルキル基、カルバモイル−アルキル基、Ｎ−
   アルキルカルバモイル−アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキ
   ルカルバモイル−アルキル基、アルコキシカルボニル−
   アルキル基、カルボキシ−アルキル基、シアノ−アルキ
   ル基、ベンゾイル−アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカ
   ルバミド−アルキル基及び複素環−アルキル基を示し、
   Ｘは脱離基を示す） で表される化合物を反応させて、一般式 Ｈ＿２Ｎ−Ａ−Ｓ−Ｒ＾１（４） （式中、Ｒ＾１及びＡは前記と同じ） で表される化合物を得、次いで、一般式 Ｒ＾２−ＣＯＯＨ（５） （式中、Ｒ＾２は炭素数が３〜１７である不飽和脂肪酸
   残基を示す） で表される炭素数４〜１８の不飽和脂肪酸又はそのカル
   ボキシ基における反応性誘導体を反応させて、一般式 Ｒ＾２−ＣＯＮＨ−Ａ−Ｓ−Ｒ＾１（１） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＡは前記と同じ）で表され
   る化合物を得ることを特徴とするアルキル化アミド誘導
   体の製造方法。 ２、一般式（４）で表される化合物を塩に導いて単離し
   た後、一般式（５）で表される不飽和脂肪酸又はそのカ
   ルボキシ基における反応性誘導体を反応させる請求項１
   記載のアルキル化アミド誘導体の製造方法。 ３、Ａがエチレンである請求項１又は２記載のアルキル
   化アミド誘導体の製造方法。 ４、Ｒ＾１が２−シクロヘキシルエチルである請求項１
   、２又は３記載のアルキル化アミド誘導体の製造方法。 ５、不飽和脂肪酸が、一般式 ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）ｎＣＯ
   ＯＨ（式中、ｍとｎとの和は０〜１４の整数を示す） で表される化合物である請求項１から４のいずれかに記
   載のアルキル化アミド誘導体の製造方法。