JPH03141254A - Ｏ―スルフェート化β―ラクタムヒドロキサム酸類の中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌剤として有用な新規β−ラクタム抗生物質
である０−スルフェート化β−ラクタムヒドロキサム酸
類（以下、目的化合物と称する）の中間体に関する。

発明の構成と効果 かかる目的化合物のβ−ラクタム核は、該核の窒素原子
に結合するスルフェート（−０−３ｏ、ｅＭ・）置換基
により生物学的に活性化される事実が見出された。

１位にスルフェート置換基および３位にアシルアミノ置
換基を有するβ−ラクタム類は、一定範囲のダラム陰性
菌やダラム陽性菌に対し活性を示す。

上記新規β−ラクタム抗生物質である好ましい目的化合
物は、下式で包含されるものである：Ｒ，Ｒ。

１位にスルフェート置換基および３位にアシルアミノ置
換基を有する目的化合物［１］に加えて、１位にスルフ
ェート置換基および３位にアミノ（ＮＨｌ）置換基（保
護アミンを含む）を有するβ−ラクタム化合物も包含さ
れる。

この゛タイプの好ましいβ−ラクタム化合物は、下式を
有する。

これらの化合物［１ａ］は、対応する３−アシルアミノ
化合物類の製造に有用な中間体である。

式［Ｉ］および［１ａ］において、並びに本明細書を通
じて用いられる記号の定義は、以下の通りである。

Ｒ１はアシル、Ｒ′１は水素、アミノ保護基またはア／
ル、 Ｒ２は水素または炭素数１〜４のアルコキシ、Ｒｏおよ
びＲ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素またはアル
キル、および Ｍ・は水素またはカチオンである。

本発明で用いる各種語句の定義を以下に挙げる。

これらの定義は、それらの語句が本明細書で使用されて
いる限り、個別的に用いられている場合であろうとより
大なる基の一部として用いられている場合であろうと等
しく適用されるものである。

但し、特に他の定義を行った場合を除く。

語句“アルキル”および“アルコキシ”とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称する。それらの基として、炭素
原子１〜１０を有するものが好ましい。

語句“シクロアルキル”および“シクロアルケニル”と
は、３．　４．　５．　６または７の炭素原子を有する
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を指称する。

語句“アルケニル”とは、直鎖および分枝鎖基の両方を
指称する。それらの基として、炭素原子２〜１０を有す
るものが好ましい。

語句“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素およびヨウ素
を指称する。

語句“保護カルボキシル”とは、常套のエステル保護基
でエステル化されたカルボキシル基を指称する。これら
の基は、当該分野で周知である（例えば１９７９年３月
１３日発行の米国特許第４１４４３３３号参照）。好ま
しい保護カルボキシル基の例は、ベンジル、ベンズヒド
リル、ｔ−ブチルエステルである。

語句“アシル”としては、就中、有機酸（即ち、カルボ
ン酸）からヒドロキシル基を除去して誘導される有機ラ
ジカルの全てが包含される。勿論、特定のアシル基が好
ましいが、この選択が本発明の技術的範囲を制限すると
考えるべきではない。

アシル基の具体例としては、β−ラクタム抗生物質（６
−アミ／ペニシラン酸およびその誘導体並びに７−アミ
ツセフアロスボラン酸およびその誘導体を含む。）をア
シル化するのに従来より用いられているアシル基か挙げ
られる（例えば、フライン編ｒｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒ
ｉｎｓ　　ａｎｄ　　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓＪ（アカ
デミツク・プレス、１９７２年）、１９７８年１０月１
０日発行の西独公開公報第２７１６６７７号、１９７８
年１２月ＩＩ日発行のベルギー特許第８６７９９４号、
１９７９年５月１日発行の米国特許第４１’５２４３２
号、１９７６年７月２７日発行の米国特許第３９７１７
７８号、１９７９年１０月２３日発行の米国特許第４１
７２１９９号および１９７４年３月２７日発行の英国特
許第１３４８８９４号参照）。かかる参照文献の各種ア
シル基の記載部分をここに、参考までに具体化する。語
句“アシル”を更に詳しく例示するため、下記アシル基
のリストを列挙するが、これは上記語句を制限するとみ
なすべきでない。アシル基の具体例としては、 （ａ）式：　Ｒ，−Ｃ−（ここで、Ｒ１はアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケ
ニル、シクロヘキサジェニル、マたはハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、メルカプトアルキルチオあるいはシ
アンメチルチオ基の１つまたはそれ以上で置換されたア
ルキルもしくはアルケニルである。）を、有する脂肪族
基、（ｂ）式： 炭素環式芳香族アシル基として、式： （ここで、ｎは０，１．２または３、Ｒ，、Ｒ。

およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、アミノ、シアン、トリフルオロメチル
、炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子１〜４のアルコ
キシまたはアミノメチル、およびＲ９はアミン、ヒドロ
キシル、カルボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミル
オキシ、スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン
、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジ
ノまたは「（アルキルチオ）チオキソメチルコチオであ
る。）を有する炭素環式芳香族基（好ましい９ シル塩またはスルホ塩である。）、およびｓ ル塩またはスルホ塩である。）を有するものが包含され
る。）、 （Ｃ）式、 １ Ｒｒｏ　　（ＣＨｔ）ｎ　　Ｃ− １ Ｒ，、−ＣＨ−Ｃ− Ｒ。

Ｒ，、−〇−ＣＨ，−Ｃ １ Ｒ，、−３−ＣＨ，−Ｃ− ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾル−５−イル、２−チエニルまた
は２−フラニルである上記式の基が包含される。）、 （ｄ）式： （ここで、ｎは０．１．２または３、Ｒ，は前記と同意
義、およびＲ１０はｌ、　　２．　３もしくは４つ（好
ましくは１もしくは２つ）の窒素、酸素および硫黄原子
を含有する置換もしくは非置換５゜６または７員複素環
である。）を有する複素芳香族基（上記複素環の具体例
はチエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニ
ル、チアゾリル、モルホリニル、ピリミジニルおよびテ
トラゾリルである。上記置換基の具体例はハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメ
チル、炭素原子１〜４のアルキルまたは炭素原子１〜４
のアルコキシである。好ましい複素芳香族アシル基とし
ては、Ｒ１゜が２−アミノ−４−チアゾリル、２−アミ
ノ−５−ハロー４−チアシリなどの炭素環式芳香族炭化
水素およびＲ＋ｏの定義中に含まれるような複素芳香族
炭化水素を含む）、およびＲ１！はアルキル、置換アル
キル（該アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノあるいはメルカプト基の１つまたはそれ以上で置換さ
れている。）、アリールメチレンアミノ（即ち、Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｒｏ（Ｒ１１は前記と同意義。））、ア１ リールカルボニルアミノ（即ち、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ，。

（Ｒ１，は前記と同意義。））またはアルキルカルボニ
ルアミノである。）を有する［［（４−置換２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アリ
ールアセチル基（好ましい［［（４−置換−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノコアリ
ールアセチル基としては、ＲＩＩＩがエチル、フェニル
メチレンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである
基が包含される。）、 （ｅ）式： ％式％ （ここで、Ｒ１１は前記と同意義、およびＲＩ３は水素
、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミ７カルボニ
ル、アリールアミノカルボニル（即ち、１ ＣＮＨＲ１１（Ｒ１１は前記と同意義。）または置換ア
ルキル（該アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミ／、メルカプト、アルキルチオ。

芳香族基（Ｒ８で定義付）、・カルボキシル（その塩類
を含む）、アミド、アルコキシカルボニル。

フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、ヒドロキシアルコキシポスフィニル、ジヒドロ
キシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホ
スフィニルあるいはジアルコキシホスフィニル置換基の
１つまたはそれ以上で置換されている。）である。）を
有する（置換オキシイミノ）アリールアセチル基〈好ま
しい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基としては
、Ｒ目が２−アミノ−４−チアゾリルである基が包含さ
れ、またＲＩ３がメチル、エチル、カルボキシメチルま
たは２−カルボキシイソプロピルである基も好ましい。

）、 （ｆ）式： ％式％ （ここで、ＲＩＩは前記と同意義、およびＲＩ４は（シ
アノアルキル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シ
アノアルキル）アミド、 または２−チエニルである基も好ましい。）、並びに （ｇ）式： である。）を有する（アシルアミノ〉アリールアセチル
基（上記式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチ
ル基としでは、Ｒ＋４がアミノまたはアミドである基が
包含され、またＲ　ＩＩがフェニル（ここで、Ｒ１１は
前記と同意義、およびＲ１５は水素、アルキルスルホニ
ル、アリールメチレンアミノ（即ち、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｌ
Ｉ（ＲＩＩは前記と同意義。））、−Ｃ−Ｒ，ｓ　　（
Ｒ＋ｅは水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルで
ある。）、芳香族基（上記ＲＩＩで定義付）、アルキル
または置換アルキル（該アルキル基はハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノあるいはメルカプト基の１つ以上で置
換されている。）である。）を存するＵ［［３−置換−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミ
ノコアリールアセチル基（上記式の好ましい［［［３−
置換−２−オキソ−１−イミタゾリジニルコ力ルポニル
］アミノ］アリールアセチル基としては、ＲＩＩがフェ
ニルまたは２−チエニルである基が包含され、またＲ１
５が水素、メチルスルホニル、フェニルメチレンアミノ
または２−フリルメチレンアミノである基も好ましい。

）。

本明細書を通じて使用される語句“カチオン”とは、正
荷電原子または原子群を指称する。目的化合物［１］の
窒素原子の“−〇−８○、ｅＭ・”置換基は、全てのス
ルフェート塩類を包含し、勿論医薬的に許容しうる塩類
が好ましいが、他の塩類も目的化合物［１］を精製する
場合にまたは医薬的に許容しつる塩類の製造の中間体と
して有用である。目的化合物［１］のカチオン性部分は
、有機もしくは無機塩基のいずれかから得ることができ
る。かかるカチオン性部分としては、以下に示すイオン
が包含されるが、これに限定されるものではない。かか
るイオンとして、アンモニウム、アルキルアンモニウム
（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、以下テトラ
ブチルアンモニウムと称す。）などの置換アンモニウム
、リチウム。

ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシ
ウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ピリ
ジニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ハイドラバ
ミニラム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｉｕｍ）、ペンザチニ
ウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミニウムなどが挙げられ
る。

式［［］に、および該式［１］に続く定義において示さ
れる如く、特にＲ，基が塩基性機能を有する場合Ｍ・は
水素であってよい。かかる化合物類は当該分野において
、分子中の正電荷および負電荷の故に“内部塩”と称さ
れることもある。

目的化合物［Ｉ］は、溶剤／水から晶出また再結晶され
てよい。この場合、水和の水を形成してもよい。本発明
は、化学量論的水和物並びに凍結乾燥などのプロセスで
生成しつる変動量の水を含む化合物をも包含する。

１位にスルフェート置換基および３位にアミノまたはア
シルアミノ置換基を有するβ−ラクタム類は、少なくと
も１個の偏光中心（Ｃｈｉｒａｌ　　Ｃｅ１ｔｅｒ）　
、すなわち、アミノまたはアシルアミノ置換基が結合す
る炭素原子（β−ラクタム核の３位の）を含有する。本
発明は上述したβ−ラクタム類に向けられたものであり
、ここでβ−ラクタム核の３位の偏光中心の立体化学は
、天然産出ペニシリン類（例えばペニシリンＧ）の６位
の炭素原子の立体配置や天然産出セファマイシン類（例
えばセファマイシンＣ）の７位の炭素原子の立体配置と
同様である。

式［１］および［Ｔａｌの好ましいβ−ラクタム類に関
して、３位の偏光中心の立体化学を表わすような構造式
を示したが、命名上の便宜により、Ｒ２が水素である式
［１］および［Ｔａｌの化合物類はＳ−立体配置を有し
、Ｒ，がアルコキシである式［Ｉ］および［Ｔａｌの化
合物類はＲ−立体配置を有するものとする。

また本発明にあって、上述のβ−ラクタム類を有するラ
セミ混合物が包含される。

１位にスルフェート（−０−３０，６Ｍ・）置換基およ
び３位にアシルアミノ置換基を有するβ−ラクタム類は
、一定範囲のダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して
活性を有する。

目的化合物［Ｉ］は、家庭飼育動物類（例えば犬、猫、
牛、馬、その他）や人間などの哺乳動物種における細菌
感染（尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する薬剤
として用いることができる。

細菌感染に対抗するため、目的化合物［１］をそれを必
要とする哺乳動物に、約１　、４　ｏ＋ｇ／　ｋｇ／日
〜約３５０　ｍｇ／　ｋｇ／日、好ましくは約１４＋ｇ
／ｋｇ／日〜約１００６／　ｋｇ／日の量で投与するこ
とができる。また、ペニシリン類やセファロスポリン類
を感染部位に付与する（ｄｅｌｉｖｅｒ）のに従来より
用いられているすべての投与型式が採用されてよい。か
かる投与方法としては、経口法、静脈内法、筋肉内法が
包含され、また坐剤なども包含される。

本発明は、上記目的化合物［Ｉ］の中間体として用いら
れる下式［ＩＸ］のβ−ラクタムを提供するものである
。

１式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義、およびＹはベ
ンジルまたはビ／＜０イルである。］かかる本発明のβ
−ラクタム［ｌＸｌは、式、ＯＨＲ。

１、Ｃ を有するアミノ酸から、以下の手順に従って製造するこ
とができる。

上記アミノ酸［Ｉ１１］のアミン基を先ず、通常の保護
基（例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニル を有する化合物を収得する。

式［ＩＶ］において、および本明細書を通じて記号“Ａ
”とは、窒素保護基を指称する。

次に、式［ＩＶ］の保護アミノ酸のカルボキシル基を、
式：　Ｙ−０−ＮＨ３”Ｃ　Ｉｅ　［Ｖコラ有スルアミ
ン塩と反応させる。反応は、カップリング剤、例えば１
〜エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドまたはジシクロへキシルカルボジイミドの存在
中で進行し、式、を有する化合物を生成する。

別法として、上記式［Ｖ］のアミン塩の代わりにα−ベ
ンジルオキシカルボニル−β−アミノキシ−Ｄ−アラニ
ン・メチルエステル・塩酸塩またはＮＨ−０−”基を有
する他の化合物類を使用することができる。

式［ＶＩ］の化合物のヒドロキシル基は、例えばメタン
スルホニルクロリド（以下、メタンスルホニルを“Ｍｓ
”と称す。）などの通常の試薬を用いて、除去しうる基
（ｌｅａｖｉｎｇ　　ｇｒｏｕｐ）に変換される。この
ようにして得られる、式、 を有する完全保護化合物を、塩基（例えば炭酸カリウム
）で処理して閉環する。かかる反応は有機溶媒（例えば
アセトン）中、還流条件下で実施することが好ましく、
これによって式、 を有する化合物が収得される。

これに代え、式［ＶＩ］の化合物の閉環は、最初にヒド
ロキシル基を除去しうる基に変換することな（遂行する
ことができる。即ち、式［ＶＩ］の化合物をトリフェニ
ルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートで
処理して、式［■］の化合物を収得する。

式［ＶＴ］の化合物の閉環のための上述した両方法は、
置換基Ｒ，およびＲ４の立体化学の逆転をもたらす。

次に、式［■］の化合物の３−アミノ置換基を脱保護す
る。この脱保護は、当該分野の公認技術を用いて遂行す
ることができる。例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボ
ニルである場合、アミ７基を脱保護するのにトリフルオ
ロ酢酸が使用できる。

保護基がベンジルオキシカルボニルの場合、接触水素添
加（例えばパラジウム／活性炭）を用いることができる
。保護基が０−ニトロフェニルスルフェニルの場合、ｐ
　　’ルエンスルホンＭをｐ−チオクレゾールと組合せ
て使用できる。このようにして本発明のβ−ラクタム［
■ｌが得られる。

以下、当該β−ラクタム［ＩＸ］を用いて目的化合物［
１］等を製造する方法について説明する。

先ず、β−ラクタム［［］を周知のアシル化技術で、式
、 得られる生成物を脱保護することが必要がもしれない。

次に、式［Ｘ］の化合物の対応する３−アルコ牛シ置換
基を存する化合物への変換は、先ずアミド窒素をハロゲ
ン化して式、 を有する化合物に変換する。具体的なアシル化技術とし
ては、カルボン酸（Ｒ、−ＯＨ）まタハ対応するカルボ
ン酸ハライドもしくは無水カルボン酸との反応が包含さ
れる。カルボン酸との反応は、カルボジイミド（例えば
ジシクロへ牛ジルカルボジイミド）および現場で反応性
中間体を形成しうる物質（例えばＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールまたは４−ジメチルアミ／ピリジン）の存
在中で、最も容易に進行する。アシル基（Ｒ８）が反応
性官能価を有する場合、先ず、これらの官能基を保護し
、次いでアシル化反応を実施し、最後にを有する化合物
を得ることにより遂行することができる。アミド類をＮ
−クロル化する試薬および手順は、当該分野で公知であ
る。具体的な試薬は、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素
酸ナトリウムおよび塩素である。反応は有機溶媒（例え
ばメタノールなどの低級アルカノール）中または二相溶
媒システム（例えば水／塩化メチレン）中、塩基（例え
ば硼酸ナトリウム・１０水和物）の存在下で行なうこと
ができる。反応は低温で行なうことが好ましい。

式［刈］の化合物とアルコキシル化剤（例えばアルカリ
金属アルコキシド）の反応によって、式、Ｒ，Ｒ。

を有する化合物（その鏡像体と組合せて）が収得サレる
。反応は有機溶媒（例えばテトラヒドロフランなどの極
性有機溶媒）中、低温で行なうことができる。Ｒ１がア
ミノ保護基として機能する場合、それを慣用手順で除去
してアミノ誘導体を得ることができる。

これに代え、式［Ｘ］の化合物を単一工程手順を用いて
式［ＸｆｆＪの化合物に変換することができる。先ずア
ルコキシル化剤を式［Ｘ］の化合物と混合し、次いで反
応混合物にＮ−クロル化試薬を添加する。

次に、式［Ｘ］の化合物を還元して対応する式、の化合
物を得る。この還元には、接触水素添加またはＹがピバ
ロイルの場合塩基（例えば硫化ナトリウムまたは水酸化
ナトリウム）による処理によって遂行することができる
。

かかる化合物［ＩＩ］をピリジンおよび三酸化硫黄の錯
体と反応させてＯ−スルフェート化スることにより、目
的化合物［Ｉ］を製造することができる。かかる反応は
、有機溶媒、好ましくはピリジン中で行なうことができ
る。この反応は、Ｍ・がピリジニウムイオンである目的
化合物［１］を生成する。ピリジンおよび三酸化硫黄の
予め調製した錯体を用いる代わりに、例えば試薬として
クロロスルホニルトリメチルシリルエステルおよびピリ
ジンを用い、反応系で錯体を形成せしめてもよい。また
これに代えて、ジメチルホルムアミド−三酸化硫黄また
は２，６−ルチシンー三酸化硫黄の錯体を使用すること
ができる。上記手順により形成されるピリジニウム塩は
、慣用技術（例えばイオン交換樹脂、結晶化、またはイ
オン対抽出）を用いて、他の塩類に変換することができ
る。これらの技術は、式［１］の目的化合物またはここ
で述べた中間体を他の塩類に変換する場合にも有用であ
る。

Ｒｔが水素である目的化合物［Ｉ］の他の合成は、式［
■］の化合物を製造後、その１−ヒドロキシ基を脱保護
して式、 先に述べた手順（即ち、先駆体化合物と、ピリジンおよ
び三酸化硫黄、ジメチルホルムアミドおよび三酸化硫黄
または２，６−ルチジンおよび三酸化硫黄との反応）を
用いて５式［■′］または［ＸＩ］の化合物をスルフェ
ート化すれば、式、を有する化合物が収得される。

式［ＸＩ］の化合物から保護基“Ａ”を除去すれば、式
、 を有する化合物を収得することを包含する。上記脱保護
は、当該分野で公認の手順（例えばＹがピバロイルの場
合は過酸化水素および塩基による処理もしくは硫化ナト
リウムによる処理、またＹがベンジルの場合は水添分解
）を用いて遂行することができる。

を有する基本中間体が収得される。保護基の除去に用い
られる技術は、特定の保護基に左右される。

例えば、八がベンジルオキシカルボニルの場合接触水素
添加が使用しうる。上記技術のいずれかを用いて式［Ｘ
ｆｆ］の中間体をアシル化すれば、対応する式［Ｔ］の
目的化合物が収得される。

次に示す実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （３Ｓ−１−ランス）−４−メチル−２−オキソ３−［
（フェニルアセチル）アミノコ−１−アゼチジニルスル
フェート・ピリジン塩の製造：Ａ）Ｎ−（フェニルアセ
チル）−Ｌ−１−レオニンの製造： Ｌ−トレオニン（３５，７ｇ）をＩＮ−水酸化ナトリウ
１−（１ｆ２）に溶解し、−５°〜−１０°Ｃに冷却す
る。機械的撹拌した冷溶液に、塩化フェニルアセチル（
４６，３ｇ）を滴下する。温度を２６°Ｃに上昇させ、
反応混合物を約１６時間撹拌する。混合物をエーテルで
洗い、塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出（２
回）する。集めた抽出物を硫酸す）　ｌ）ラム上で乾燥
し、結晶団体が形成するまで減圧濃縮する。混合物にエ
ーテルを加え、結晶を収集する（３４．８　ｇ＞。融点
１６１〜１６３°Ｃ０ Ｂ）Ｎ”−（フェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメト
キシ）−Ｌ−トレオニンアミドの製造：Ｎ−（フェニル
アセチル）−Ｌ−ルオニン（９，５ｇ）を水（約５０ｍ
のに懸濁し、これに水（５０−）中の０−ベンジルヒド
ロキシルアミン塩酸塩（７，０４ｇ’）の溶液を加える
。撹拌混合物のｐＨを、ＩＮ−水酸化カリウムで４，２
に調整し、これに水（５０ｍｇ）中の８．４３ｇの１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩の溶液を加える。ＩＮ−塩酸でｐＨを４．
２に維持する。３０分後、油状沈殿物が反応容器に生成
する。生成物を酢酸エチルと塩水間に分配し、次いで有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体に濃縮する（８
．７　ｇ）。

Ｃ）　　（３３４ランス）−４−メチル−３−［（フェ
ニルアセチル）アミン］−１−（フェニルメトキシ）−
２−アゼチジノンの製造：乾燥テトラヒドロフラン（２
００ｍ□中のＮ１−（フェニルアセチル’）−Ｎ−（フ
ェニルメトキシ）−Ｌ−）レオニンアミド（７，５ｇ）
の冷（０°Ｃ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（４，２ｇ）を加え、次いでトリフェニルホスフィン
（６，３４ｇ）を加える。反応混合物を窒素下、２６°
Ｃで約１６時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣を
シリカゲルにてクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサ
ン）し、白色固体の表記化合物（２，０ｇ）を得る。ク
ロロホルム／へ牛サンより再結晶して、精製試料（融点
９７〜９９℃）を得る。

Ｄ）（３Ｓ−）ランス）−１−ヒドロキシ−４−メチル
−３−［（フェニルアセチル）アミノコ−２−アゼチジ
ノンの製造： エタノール（１５ｍの中の（３Ｓ−トランス）４−メチ
ル−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−（フェ
ニルメトキシ）−２−アゼチジノン（０，５ｇ）の溶液
（０，２５０ｇの１０％）でラジウム／活性炭を含有）
を、２６°Ｃで１時間水素添加する。反応混合物を濾過
し、触媒をエタノールで洗い、次いで集めた濾液を蒸発
させて油状残渣とする。エーテル（約１０ｍ＋２）を加
え、得られる固体を固化および集め、０．３４ｇの表記
化合物を収得する。融点１１８〜１３５℃（分解）。

元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、Ｏ，として）計算値：Ｃ６
１，５２、Ｈ６，０２、Ｎ１１．９６゜ 実測値：Ｃ６１，０６、Ｈ６，０３、Ｎ１１．８０゜ Ｅ）（３３−トランス）−４−メチル−２−オキソ−３
−［（フェニルアセチル）アミノコ−１７ゼチジニルス
ルフエート・ピリジン塩の製造乾燥ピリジン（９＋＋＋
の中の（３８４ランス）−１−ヒドロキシ−４−メチル
−３−［（フェニルアセチル）アミン］−２−アゼチジ
ノン（０゜２２５ｇ）の溶液に、分子篩４人（１ｍ１２
）を加え、次いでピリジン−三酸化硫黄（０，６１ｇ）
を加える。反応混合物を窒素下、２６℃で５時間撹拌し
、濾過し、減圧濃縮する。ＨＰ−２０樹脂にて精製（水
／アセトン）し、０．１３ｇの生成物を吸湿性固体で得
る。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ−Ｈ，Ｏとして）計
算値：Ｃ４９，６２、Ｈ５，１４、Ｎ１０．２１、Ｓ７
．７９゜ 実測値：Ｃ５０，３７、Ｈ５，０７、Ｎ１０．３２、Ｓ
７．７３゜ 実施例２ ［３Ｓ−［３α　（Ｒツに）　、　４β］　コ　−３−
　［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル］ア
ミノコ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニルス
ルフェート・ピリジン塩（１：　１）の製造ニー Ａ）２−ニトロフェニルチオ−し−トレオニンの製造ニ ジオキサン（１２５ｍのおよび２Ｎ−水酸化ナトリウム
（５０ｍのに、Ｌ４レオニン（１１゜９ｇ）を加える。

溶液を激しく撹拌し、これにＯニトロフェニルスルフェ
ニルクロリド（２０゜９ｇ）を１０等分で１５分にわた
って加え、その間２Ｎ−水酸化ナトリウム（６０ｍＱ）
をゆっくりと滴下する。更に５分後、反応混合物を水（
４００ａ＋ので希釈し、１０％重硫酸カリウムでｐＨ２
゜５に酸性化する。有機層を直ちに、酢酸エチルで抽出
（２００ｍ（Ｘ３回）し、集めた抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次いで油状物に濃縮する。

引掻くと（ｏｎ　　ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）生成物が晶
出する（２ｏ、　ｏ　ｇ）。その内１７ｇをアセトン／
ヘキサンより再結晶して、９．５ｇの結晶（融点１４５
〜１４８°Ｃ）を得、これを冷凍機に貯蔵し、敏速に使
用する。

Ｂ）Ｎ’−［（２−二トロフェニル）チオ］−Ｎ−（フ
ェニルメトキシ）−Ｌ４レオニンアミドの製造ニー ２−ニトロフェニルチオ−Ｌ−トレオニン（３９、０ｇ
）およびｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２
，９２ｇ）を、水（５００ｍのに懸濁し、激しく撹拌し
ながらｐＨをＩＮ−水酸化ナトリウムで４．２に調整す
る。水（１００ｍ１２）中の１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の溶液を
少量づつ加え、その間１０％重硫酸カリウムを加えてｐ
Ｈを４．２に調節する。添加を５分続け、撹拌およびｐ
Ｈ調節を別途３０分間継続すると、大量の粒状沈殿物が
生成する。反応混合物を酢酸エチルで抽出（３００ｍＱ
ｘ４回）し、集めた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、油状物に濃縮する（約５０ｇ）。シリツク（Ｓｉｌｉ
ｃ）　ＡＲＣＣ−７（２ｋｇ−塩化メチレン→５０％塩
化メチレン／酢酸エチル）にてクロマトグラフィーし、
生成物をフオームで得るＨ９．５ｇ）。その一部をアセ
トン／ヘキサンより晶出および再結晶して、分析試料を
付与する（融点１３０〜１３３℃）。

Ｃ）（３５−トランス）−４−メチル−３−［［（２−
ｍ；トロフェニル）チオコアミノ］−１（フェニルメト
キシ）−２−アゼチジノンの製造ピリジン（３４ｍ１２
）中のＮ”−［（２−ニトロフェニル）チオ］　−Ｎ−
（フェニルメトキシ）−り一トレオニンアミド（９，４
ｇ）の冷溶液（０”Ｃ）に、メタンスルホニルクロリド
（８，５８ｇ）を加える。０℃で２時間後、混合物を氷
水（１００ｍ１２）に注入し、酢酸エチルで抽出（１０
０ｍ（！Ｘ６回）する。抽出物を水冷１０％重硫酸カリ
ウムで洗い（１００ｍ（！Ｘ４回）、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、加熱せずに減圧濃縮して９，６ｇの残渣を収
得する。

無水炭酸カリウム（１０ｇ）およびアセトン（約６００
＋＋のの還流混合物に、アセトン（１２５ｍの中の上記
残渣の溶液を３５分にわたって添加する。

２．５時間後、混合物を２６℃に冷却し、濾過し、フオ
ームに蒸発させる。シリツクＡＲＣＣ−７（塩化メチレ
ン／ヘキサン９：ｌ→塩化メチレン）にてクロマトグラ
フィーし、生成物を透明油状物テ得ル（２，１５ｇ）。

クロロホルム／ヘキサンより晶出および再結晶して、分
析試料（融点９７〜１００°Ｃ）を生成する。

Ｄ）（３Ｓ−トランス）−３−アミノ−４−メチル−１
−（フェニルメトキシ）−２−アゼチジノン・トルエン
スルホネートの製造ニー塩化メチレン（２０ｍ（り中の
（３Ｓ−トランス）４−メチル−３−［［（２−二トロ
フェニル）チオ］アミ／］−１−（フェニルメトキシ）
−２−アゼチジノン（１，０７ｇ）の撹拌溶ｉ＆に、ｐ
−トルエンスルホン酸（０，５７ｇ）　およヒルチオク
レゾール（０，７４ｇ）を加える。反応混合物を窒素下
で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去し、残渣をエー
テル（２５ｍ（！Ｘ４回）と共に粉砕して、０．９ｇの
表記化合物を得る。

Ｅ）　　（３Ｓ−トランス’）　−３−［［［［（４エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニ
ル］アミノ］フェニルアセチルコアミノコー４−メチル
−１−（フェニルメトキシ）−２アセチジ／ンの製造ニ
ー ジメチルホルムアミド（１５ｍＣ）中の、α−［［（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ホニル］アミ／］ベンセン酢１（０゜８７９ｇ）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０゜４２ｇ）およびジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，５６ｇ）の懸濁液を２
６°Ｃて１時間撹拌し、その時点でジメチルホルムアミ
ド（５ｍ１２）中の（３Ｓ−トランス）−３−アミノ−
４−メチル−１（フェニルメトキシ）−２−アゼチジノ
ン・トルエンスルホネート（０，９５ｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０，４４ｍのの溶液’；：加え
る。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いでこれ
を水（１００ｍのに注入し、酢酸エチルで抽出（１００
ｍ１２Ｘ３回）する。集めた有機抽出物を水（１００Ｉ
ＩＩｅＸ３回）および重炭酸ナトリウム水溶液（１００
ｍ１２Ｘ１回）で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
し、半固体残渣に減圧濃縮する。

液体クロマトグラフィー（酢酸エチル）シテ、所望生成
物をフオーム（０，５９９ｇ）で得る。クロロホルム／
イソプロピルエーテルより再結晶して、表記化合物（融
点１００〜１０５°Ｃ）を収得する。

Ｆ）　　（３Ｓ−トランス）−３−［［［［（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル
コアミノ］フェニルアセチル］アミ／］−１−ヒドロキ
シ−４−メチル−２−アゼチジノンの製造ニー （３Ｓ−トランス）−３−［［［［（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ
］フェニルアセチル］アミノコ−４−メチル−１−（フ
ェニルメトキシ）−２−アゼチジノン（０，２７０ｇ）
をエタノール（２５ＩＩ１ｇ）に溶解し、１０％パラジ
ウム／活性炭触媒（１３０ｍｇ）上で２時間水素添加す
る。反応混合物を濾過し、固体に濃縮する（０．２２０
ｇ”）。

Ｇ）　　　［３Ｓ−［３α　（Ｒ京）、　４β］　　］
　　−３−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ］フェニルアセ
チルコアミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジニルスルフェート・ピリジン塩（１：１）の製造： ピリジン（７ｍＱ）中の（３Ｓ−トランス）−３−［［
［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ビペラジニ
ル）カルボニル］アミノコー１−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−アゼチジノン（０゜２２０ｇ）の溶液に、４大
分子篩（約１　ｍ１２）およびピリジン−三酸化硫黄錯
体（０，３３ｇ）を加える。窒素下２６℃で４．５時間
撹拌後、反応混合物を濾過し、油状物に濃縮する。ＨＰ
２０ＡＧ樹脂にてクロマトグラフィー（水／アセトン）
後、適当画分を凍結乾燥して所望生成物を粉末で得る（
０．０８０ｇ）。

元素分析（Ｃ＋＊Ｈｔ３ＮｓＯｅＳ−ＣｓＨｓＮ・２Ｈ
９０）として 計算値：Ｃ４７，０５、Ｈ５，２６、Ｎ１３．７２゜ 実測値：Ｃ４６，３６、Ｈ４，７４、Ｎ１３．４２゜ 実施例３ ［３Ｓ　（Ｚ）］　−３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２−
オキソ−１−アゼチジニルスルフェート・カリウム塩の
製造： Ａ）α−［（フェニルメチル）オキシ］−β−アミノキ
シーＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩の製造： 水冷メタノール（２００ｍのに塩化水素ガスを２０分間
吹込む。α−［（フェニルメチル）オキシ］−Ｄ−シク
ロセリン（５，０ｇ）を加え、温溶液を２６°Ｃで１２
時間撹拌する。反応混合物を濾過し、半固体残渣に濃縮
し、エーテルで滴定（２００ｍ＆Ｘ２回）して４．６ｇ
の固体（融点１１０〜１１２℃）を得る。

［これに代わる他の定量的手順としては、１００１１１
２の冷撹拌メタノールに塩化アセチル７．１−を加えて
約０．ＩＮ−メタノール性塩化水素溶液を調製し、３０
分後これにα−［（フェニルメチル）オキシコシクロセ
リン（５，０ｇ）を加え、混合物を１２時間後蒸発させ
、残渣をエーテルと共に粉砕し、得られる結晶性のかた
まりを濾過して集め、次いで減圧乾燥して５．７ｇの表
記化合物を収得することから成る。］ Ｂ）Ｎ’−［［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル
］　−Ｎ−［２−［［［（フェニルメチル）オキシ］カ
ルボニルコアミノ］−３−メト牛シー３−オ牛ソプロポ
キシ］−Ｌ−セリンアミドの製造ニー 水（１５ｓ＋１２）中のＮ−［［（’フェニルメチル）
オキシ］カルボニル］−Ｌ−セリン（３，４６ｇ）の懸
ｍ液に、α−［（フェニルメチル）オキシ］−β−アミ
ノキシーＤ−アラニンメチルエステル・塩酸塩（４，４
９ｇ）の水溶液（１５ｍ１２）を加える。混合物を激し
く撹拌（空気撹拌）し、その間ＩＮ−水酸化カリウムで
ｐＨ４，２に調整する。

水（１０ｍｆｆ）中の１−エチル−３−（３−ジメチル
アミ／プロピル）−カルボジイミドの溶液を、５分にわ
たって少量づつ加え、その間ＩＮ−塩酸を加えてｐＨを
４．２に維持する。更に２０分間撹拌後、反応混合物を
塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出（５回）す
る。集めた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、粘稠油状物に減圧濃縮する（５．８ｇ）。

Ｃ）（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−［［［（フェニル
メチル）オキシコ力ルボニル］アミン］２−アゼチジノ
ンの製造ニー 蒸留テトラヒドロフラン（１００ｅ＋Ｉ２）中のＮ８−
［［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル］Ｎ−［２
−［［［（フェニルメチル）オキシ］カルボニルコアミ
ノ］−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ１−Ｌ−セ
リンアミド（６，０８ｇ）の冷（０〜５°Ｃ）溶１ｆｆ
ｌに、トリフェニルホスフィン（３，６ｇ）を加え、次
いでジエチルアゾジカルボキシレート（２，１５ｍｆ２
．２．３８ｇ）を加える。反応混合物を窒素下で１２時
間撹拌せしめ、次いで７．０ｍ１２の１．８−ジアザビ
シクロ［５４，０］ウンデカン−７−エンを加える。３
０分後、テトラヒドロフランを蒸発除去し、得られる残
渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム間に分配す
る。水性層を酢酸エチルで１回洗い、次いで飽和重硫酸
カリウムでｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出（５回）
する。集めた抽出物を乾燥し、結晶固体に濃縮する（１
．８ｇ）。その一部をアセトン／ヘキサンより再結晶（
２回）して、分析試料（融点１２８〜１３１°Ｃ）を得
る。

Ｄ）（３Ｓ）−，３−［［［（フェニルメチル）オキシ
コ力ルポニル］アミノ］−２−オキソ−ｌアゼチジニル
スルフェート・テトラブチルアンモニウム塩の製造ニー 乾燥ピリジ７（４５ｍの中の（３Ｓ）−１−ヒードロキ
シ−３−［［［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル
］アミノコ−２−アゼチジノン（１゜１ｇ）の溶液（４
人分子篩約１１含有）に、ピリジン−三酸化硫黄錯体（
１，４８ｇ）を加える。

窒素下、２６℃で２時間撹拌後ピリジンを減圧除去し、
残渣をｐＨ４，３の緩衝液（０，５Ｍ＝塩基性リン酸カ
リウム、５０１ｍ（りおよび酢酸エチル（５０Ｉ！＋の
間に分配する。水性層をもう１回酢酸エチル（５０ｍの
で洗い、次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１
，５７ｇ）で処理し、塩化メチレンで抽出（５０−Ｘ３
回）する。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、粘稠油状物に濃縮する（１．８１ｇ）。かかる物質
を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（１％対８
％）を用いシリツクＡＲＣＣ−４にて精製し、０゜７１
ｇの油状物を得る。

Ｅ）　　［３Ｓ　　（Ｚ）ニー３−４［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ／
］　−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフェート・カ
リウム塩の製造ニ ジメチルホルムアミド中の（３Ｓ）−３−［［［（フェ
ニルメチル）オキシコカルボニル］アミ／］　−２−オ
キソ−１−アゼチジニルスルフェート・テトラブチルア
ンモニウム塩（０，７０ｇ）の溶液を、１０％パラジウ
ム／活性炭触媒（０゜３５ｇ）を用いて６．５時間水素
添加する。濾過して触媒を除去後、混合物に（Ｚ）−２
−アミノ−α−（メトキンイミノ）−４−チアゾール酢
酸（０，２５１ｇ）　　・ジシクロへキシルカルボジイ
ミドを加え、次いでヒドロキシベンゾトリアゾール（０
，１９１ｇ）を加え、２６℃で約１６時間撹拌する。反
応混合物を高減圧下（４０℃）で濃縮し、アセトン（２
５ｍので希釈し、次いで濾過する。固体を少量のアセト
ンで洗い、集めた濾液をアセトン（２ｍ（２）中のパー
フルオロブタンスルホン酸カリウムｃｏ、　４２５　ｇ
）の溶液で処理する。直ちに沈殿が起こる。エーテル（
２０ｍ□を加え、沈殿した固体を濾過で収集する（０．
２５０ｇ）。溶離剤として水−アセトンを用いてＨＰ−
２０ＡＧクロマトグラフイーで精製して、凍結乾燥後生
成物を粉末で得る（０．０４５　ｇ）。

元素分析（Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｓ、Ｏ，にとして）計算値：
Ｃ２６，７９、Ｈ２，５０、Ｎ１７．３６、Ｓ１５．８
９、Ｋ　９．６９゜ 実測値：Ｃ２９，６３、Ｎ３．１６、Ｎ１６．９５、Ｓ
１７．６９、Ｋ１．７Ｂ。

生成物はカリウム塩とツビッタ−イオンの混合物であり
、適切なＩＲおよびＮＭＲスペクトルを示している。

実施例４ （Ｓ）−２−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミ
ノコ−１−アゼチジニルスルフェート・ピリジン塩の製
造ニー Ａ）Ｎ”−（フェニルアセチル）−Ｎ−［（フェニルメ
チル）オキシ］−Ｌ−セリンアミドの製造Ｎ−フェニル
アセチル−し−セリン（８，８ｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（６゜０３ｇ）およびＯ−ベン
ジルヒドロキシルアミン（４，８４ｇ）を、テトラヒド
ロフラン（４５０ｍのに溶解し、０℃に冷却する。テト
ラヒドロフラン（５０ｍ１２）中のジシクロへキシルカ
ルボジイミド（８，１ｇ）の溶液を０．５時間にわたっ
て添加する。反応系を２６℃に加温せしめ、約１６時間
撹拌する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で半固体残渣
に濃縮する。酢酸エチル（５０ｍのの添加で晶出せしめ
る。固体を収集し、これを乾燥する（６．９ｇ、融点１
５０〜１５１°Ｃ）。

濾液を重炭酸ナトリウム、水、重硫酸カリウムおよび水
（２回）で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して第２収得結晶を得る（２゜６ｇ、融点１３１〜１
３５°Ｃ）。

Ｂ）（Ｓ）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１
−［（フェニルメチル）オキシコークアゼチジノンの製
造： 蒸留テトラヒドロフラン（３００ｍ□　中（’１Ｎ’−
（フェニルアセチル）−Ｎ−［（フェニルメチル）オキ
シ］−Ｌ−セリンアミド（６，８８ｇ）の冷溶ａ＜ｏ℃
）に、窒素下でトリフェニルホスフィン（１１，２０ｇ
）を加え、次いでジエチルアゾジカルポキシレー）（６
，６０ｍｆｆ）を加える。

溶液を２６℃に加温せしめ、１２時間撹拌する。

減圧下で溶媒を除去後、得られる残渣をシリカゲルカラ
ム（溶離剤：エーテル／ヘキサン→エーテル）に適用す
る。両分を組合せて２バッチ：１゜Ｏｇ（純粋）および
２．５ｇ（約６０％純粋）を得る（全収量的２．２　ｇ
）。純物質を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して固体
（融点１３０〜１３１℃）を得る。

Ｃ）（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−［（フェニルアセチ
ル）アミノコ−２−アゼチジノンの製造（Ｓ）−３−［
（、フェニルアセチル）アミノ］−１−［（フェニルメ
チル）オキシ］−２−アゼチジノン（０，８ｇ、　　）
リフェニルホスフィン混入）のエタノール（１００ｍ１
２）溶液に、１０％パラジウム／活性炭触媒（０，４ｇ
）を加え、混合物を約１気圧下で１時間水素添加する。

反応混合物を予備洗浄セライトで濾過し、油状残渣に減
圧濃縮する。生成物を５０％重炭酸ナトリウム溶液およ
び酢酸エチル間に分配する。水性層を重硫酸カリウムで
酸性化し、酢酸エチルで抽出（５０ｍρＸ３回）する。

集めた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、結晶固体に
濃縮する（約２００　ｍｇ）。メタノール／クロロホル
ムより再結晶して、分析試料（融点１４５〜１４６℃、
分解）を得る。

Ｄ）（Ｓ）−２−オキソ−３−［（フェニルアセチル）
アミノコ−１−アゼチジニルスルフェート・ピリジン塩
の製造ニー （Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−［（フェニルアセチル）
アミノコ−２−アゼチジノン（０，１５０ｇ）を、乾燥
ピリジン１０ｍ１２（４人分子篩含有）に溶解する。ピ
リジン−三酸化硫黄錯体（０，２１６ｇ）を加え、溶液
を窒素下で２時間撹拌する。

減圧下で濃縮後、減圧乾燥し、生成物をＨＰ−２０ＡＧ
（２５ｍ１２）にて精製する。水で溶出し、次いで５％
アセトン／水で溶出後所定画分を凍結乾燥して、生成物
（０，１１０ｇ）を吸湿性粉末で得る。［αコ■。＝＋
５．９　（Ｃ＝０．６４５、水）。

元素分析（Ｃ，、、Ｈ，、Ｎ３０゜Ｓ・０．５Ｈ，Ｏと
して） 計算値：Ｃ４９，１５、Ｈ４，７４、Ｎ１０．７１、Ｓ
８．３４゜ 実測値：Ｃ４９，４７、Ｈ４，６７、Ｎ１０．８１、Ｓ
　８．２５゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異なってそ
   れぞれ水素またはアルキル、およびＹはベンジルまたは
   ピバロイルである。］ を有するβ−ラクタム。