JPH02223522A - Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 - Google Patents
Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤Info
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- JPH02223522A JPH02223522A JP1308272A JP30827289A JPH02223522A JP H02223522 A JPH02223522 A JP H02223522A JP 1308272 A JP1308272 A JP 1308272A JP 30827289 A JP30827289 A JP 30827289A JP H02223522 A JPH02223522 A JP H02223522A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産呆↓例科朋分Ｕ
本発明は医薬の分野で有用な発明である。更に詳細には
、本発明は選択的かつ持続的な脳血管拡張、脳血流増加
作用及び末梢血管拡張作用を有するＮＢ−８１８（（±
）−２−カルバモイルオキシメチル−４（２，３−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロが知ら
れている。また、難溶性物質をポリビニルピロリドン、
メチルセルロース等の特定の高分子基剤中に配合して得
られた固溶体が、高い生物学的利用能を有するという報
告がある（特開昭５４＝４６８３７号公報）。しかしな
がら、前者のカプセル剤とする方法は、軟カプセル剤の
ため、製剤工程上の制約から形状が比較的大きなものと
なり、大変服用しにくいという欠点を有する。又、後者
は、難溶性物質を少量含有する場合は高い生物学的利用
能を有するが、難溶性物質を多量含有する場合（固溶体
顆粒の全量に対し、５乃至１５重量％）は、何ら崩壊性
をよくする性質を持たないポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース等の高分子層が厚くなり、これらの高分子
層の溶解速度が遅く、充分な吸収性の改善の効果をあげ
ることができない。
、本発明は選択的かつ持続的な脳血管拡張、脳血流増加
作用及び末梢血管拡張作用を有するＮＢ−８１８（（±
）−２−カルバモイルオキシメチル−４（２，３−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロが知ら
れている。また、難溶性物質をポリビニルピロリドン、
メチルセルロース等の特定の高分子基剤中に配合して得
られた固溶体が、高い生物学的利用能を有するという報
告がある（特開昭５４＝４６８３７号公報）。しかしな
がら、前者のカプセル剤とする方法は、軟カプセル剤の
ため、製剤工程上の制約から形状が比較的大きなものと
なり、大変服用しにくいという欠点を有する。又、後者
は、難溶性物質を少量含有する場合は高い生物学的利用
能を有するが、難溶性物質を多量含有する場合（固溶体
顆粒の全量に対し、５乃至１５重量％）は、何ら崩壊性
をよくする性質を持たないポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース等の高分子層が厚くなり、これらの高分子
層の溶解速度が遅く、充分な吸収性の改善の効果をあげ
ることができない。
そこで、難溶性物質を多量含有する固溶体顆粒で、しか
も溶解速度の大きい製剤の開発が、安全性、生産性の面
及び経口剤の特性上型まれている。
も溶解速度の大きい製剤の開発が、安全性、生産性の面
及び経口剤の特性上型まれている。
又、難溶性物質を多量含有する固溶体顆粒は、多量の高
分子で表面がコーティングされており、製剤掌上一般的
に用いられる結合剤を少量（全量に対し５乃至３０重量
％）配合し、圧縮成型しても使用に耐え得る硬度が得ら
れない。必要な硬度を得るためには、結合剤を多量に添
加しなければならないが、結合剤を多量に添加すること
は、安全性、生産性の面及び経口剤としての特性上不適
当である。従って、上記、易吸収性錠剤の圧縮成型に際
しては、少量の結合剤で充分な硬度が得られる方法の開
発が望まれている。
分子で表面がコーティングされており、製剤掌上一般的
に用いられる結合剤を少量（全量に対し５乃至３０重量
％）配合し、圧縮成型しても使用に耐え得る硬度が得ら
れない。必要な硬度を得るためには、結合剤を多量に添
加しなければならないが、結合剤を多量に添加すること
は、安全性、生産性の面及び経口剤としての特性上不適
当である。従って、上記、易吸収性錠剤の圧縮成型に際
しては、少量の結合剤で充分な硬度が得られる方法の開
発が望まれている。
更には、ＮＢ−８１８及びＮＢ−８１８光学活性体のよ
うな難溶性薬物の高分子固溶体顆粒を圧縮成型してなる
錠剤が充分な硬度とともに、すみやかな崩壊性を示すこ
とが良好な吸収性を得るために必要である。しかし、高
分子として水溶性高分子のみを用いた場合、水により高
分子顆粒表面がゲル化し、顆粒同志が付着してマトリッ
クスを形成し、水が内部へ浸透するのに時間がかかり、
崩壊時間が長くなり、溶出が非常に遅れ、充分な吸収性
の改善が得られない。しかも、崩壊性を改善すべく、数
的な方法で崩壊剤を固溶体顆粒に通常量（全量固溶体顆
粒に結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて錠剤を製造する
工程よりなる。
うな難溶性薬物の高分子固溶体顆粒を圧縮成型してなる
錠剤が充分な硬度とともに、すみやかな崩壊性を示すこ
とが良好な吸収性を得るために必要である。しかし、高
分子として水溶性高分子のみを用いた場合、水により高
分子顆粒表面がゲル化し、顆粒同志が付着してマトリッ
クスを形成し、水が内部へ浸透するのに時間がかかり、
崩壊時間が長くなり、溶出が非常に遅れ、充分な吸収性
の改善が得られない。しかも、崩壊性を改善すべく、数
的な方法で崩壊剤を固溶体顆粒に通常量（全量固溶体顆
粒に結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて錠剤を製造する
工程よりなる。
ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を含有する上
記固溶体を賦形剤等の核となる担体の表面にコーティン
グするために使用される溶液はＮＢ−８１８又はＮＢ−
８１８光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又
は腸溶性高分子を適当な有機溶媒又は含水有機溶媒に溶
解することにより調製することができる。
記固溶体を賦形剤等の核となる担体の表面にコーティン
グするために使用される溶液はＮＢ−８１８又はＮＢ−
８１８光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又
は腸溶性高分子を適当な有機溶媒又は含水有機溶媒に溶
解することにより調製することができる。
この際、使用される非イオン性界面活性剤の適当な例と
しては、シヨ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グリセ
リンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪
酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン
酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレ
イン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステア
リン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤を挙げることが
でき、好ましくは、親水性−親油性バランス（ＩＩＬＢ
）が１５程度の非イオン性界面活性剤、例えばに対し５
乃至３０重量％）配合して圧縮成型しても充分な崩壊性
が得られず、新しい製剤化の方法の開発が望まれている
。
しては、シヨ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エス
テル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グリセ
リンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪
酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン
酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレ
イン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステア
リン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤を挙げることが
でき、好ましくは、親水性−親油性バランス（ＩＩＬＢ
）が１５程度の非イオン性界面活性剤、例えばに対し５
乃至３０重量％）配合して圧縮成型しても充分な崩壊性
が得られず、新しい製剤化の方法の開発が望まれている
。
が解決しようとする課題
本発明は、極難溶性であり、結晶状態及び微粉末状態で
は体内に吸収されにくいＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８
光学活性体を、製剤的な工夫により吸収性を高め、充分
な薬効を得ることができるようにする方法に関し、ＮＢ
−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体の易吸収性固溶体
、それを含有する錠剤及びそれらの製造法を提供するも
のである。
は体内に吸収されにくいＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８
光学活性体を、製剤的な工夫により吸収性を高め、充分
な薬効を得ることができるようにする方法に関し、ＮＢ
−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体の易吸収性固溶体
、それを含有する錠剤及びそれらの製造法を提供するも
のである。
題を解決するための手段
本発明は、降圧剤及び脳循環改善剤等の循環器用剤とし
て有用なＮＢ−８１８又はＮＢ〜８１８光学活性体の易
吸収性製剤及びその製造法に関するものである。
て有用なＮＢ−８１８又はＮＢ〜８１８光学活性体の易
吸収性製剤及びその製造法に関するものである。
本発明は、特定割合のＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性
高分子を有機溶媒又は含水有機溶媒に溶解する工程、こ
の溶液を核となる担体の表面に均一にコーティングして
固溶体顆粒を調製する工程、更に、三菱化成食品（株）
製のＲＹＯＴＯシュガーエステルＰ−１６７０（シヨ糖
脂肪酸エステル）を挙げることができる。
学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性
高分子を有機溶媒又は含水有機溶媒に溶解する工程、こ
の溶液を核となる担体の表面に均一にコーティングして
固溶体顆粒を調製する工程、更に、三菱化成食品（株）
製のＲＹＯＴＯシュガーエステルＰ−１６７０（シヨ糖
脂肪酸エステル）を挙げることができる。
非イオン性界面活性剤の配合量は、１重量部のＮＢ−８
１８に対して、０．１乃至３．０重量部、好ましくは０
．５乃至２．０重量部である。又、界面活性剤の添加量
により溶解速度の調整が出来、これを利用して持続性製
剤にすることも可能である。
１８に対して、０．１乃至３．０重量部、好ましくは０
．５乃至２．０重量部である。又、界面活性剤の添加量
により溶解速度の調整が出来、これを利用して持続性製
剤にすることも可能である。
使用される水溶性又は腸溶性高分子の適当な例としては
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ｐ
ｖｐ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（）ＩＰＭｃＰ）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス（ＣＭＥＣ）、メチルメタクリレート・メタクリル酸
共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）等が挙げられ、これらの
１種又は必要に応じて２種以上を混合することが出来る
。
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ｐ
ｖｐ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（）ＩＰＭｃＰ）、カルボキシメチルエチルセルロー
ス（ＣＭＥＣ）、メチルメタクリレート・メタクリル酸
共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）等が挙げられ、これらの
１種又は必要に応じて２種以上を混合することが出来る
。
高分子の使用量は１重量部のＮＢ−８１８又はＮＢ−８
１８光学活性体に対して０．２乃至５．０重量部、好ま
しくは１．０乃至４．０重量部である。
１８光学活性体に対して０．２乃至５．０重量部、好ま
しくは１．０乃至４．０重量部である。
使用される溶媒としては、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１
８光学活性体、高分子及び界面活性剤を溶解し得るもの
であれば特に制限されるものではなく、その使用量も溶
解に必要な量を適宜用いることができる。
８光学活性体、高分子及び界面活性剤を溶解し得るもの
であれば特に制限されるものではなく、その使用量も溶
解に必要な量を適宜用いることができる。
通常、メチルアルコール、エチルアルコール、ジクロロ
メタン、アセトン、クロロホルム等の有機溶媒を単独又
は２種以上混合して使用する。又、ＮＢ−８１８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体が析出しない少量の水（２乃至１
０重量％）を添加することにより、造粒時の静電気の発
生を低下させ、作業性を向上することが出来る。
メタン、アセトン、クロロホルム等の有機溶媒を単独又
は２種以上混合して使用する。又、ＮＢ−８１８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体が析出しない少量の水（２乃至１
０重量％）を添加することにより、造粒時の静電気の発
生を低下させ、作業性を向上することが出来る。
このように調製した溶液を製剤の分野における通常の方
法により、核となる担体の表面に均一にコーティングす
ることにより、固溶体顆粒を調製することができる。こ
の際、担体としては、製剤学」二、−数的に用いられる
賦形剤を使用することが出来る。例えば、乳糖、デンプ
ン、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、部
分α化デンプン（ｐｃｓｏ ）、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ■）、カルボキシメチル
セルロー有固溶体からなる顆粒は、後記、試験例に示さ
れるように、水溶性又は腸溶性高分子に加えて、更に非
イオン性界面活性剤を配合することを特徴とするもので
あって、このことによって、高分子層の崩壊性を高め、
ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を高濃度含有
するにも拘らず、従来の高分子のみを配合する固溶体顆
粒よりも大幅に大きな溶出率を示した。
法により、核となる担体の表面に均一にコーティングす
ることにより、固溶体顆粒を調製することができる。こ
の際、担体としては、製剤学」二、−数的に用いられる
賦形剤を使用することが出来る。例えば、乳糖、デンプ
ン、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、部
分α化デンプン（ｐｃｓｏ ）、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ■）、カルボキシメチル
セルロー有固溶体からなる顆粒は、後記、試験例に示さ
れるように、水溶性又は腸溶性高分子に加えて、更に非
イオン性界面活性剤を配合することを特徴とするもので
あって、このことによって、高分子層の崩壊性を高め、
ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を高濃度含有
するにも拘らず、従来の高分子のみを配合する固溶体顆
粒よりも大幅に大きな溶出率を示した。
上記の方法で製造したＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体含有固溶体顆粒は、結合剤として軽質無水珪酸
、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マ
グネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイ
ト、微細酸化チタン、珪酸アルミニウムの１種又は必要
に応じて２種以上を全量に対して０．５乃至５重量％配
合して、通常の方法により圧縮成型することにより充分
な硬度を有する錠剤に製錠することが出来る。即ち、多
量の高分子で表面がコーティングされている当該ＮＢ−
８１８又はＮＢ−８１８光学活性体含有固溶体顆粒は、
結合剤として一般的に用いられる微結晶セルロース等を
全量にスカルシウム、クロスカルメロースナトリウムＡ
型（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ＠ ）、合成珪酸アルミニウム
、無水珪酸、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の１種
又は必要に応じて２種以上を組み合わせて用いることが
出来る。調製法としては、核となる担体表面に均一に溶
液をコーティングする、製剤分野に於ける通常の方法を
使用することができ、例えば遠心原動型コーティング装
置、流動層造粒コーティング装置、転勤流動層造粒コー
ティング装置、環流型流動コーティング装置、真空造粒
乾燥コーティング装置等の装置を用いる方法がある。好
ましい例としては、流動層造粒コーティング装置及び真
空造粒乾燥コーティング装置を用いる方法を挙げること
が出来る。より具体的には、通常の顆粒剤の製造と同様
に、流動層造粒コーティング装置又は真空造粒乾燥コー
ティング装置内で、核となる担体にＮＢ−８］８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体と界面活性剤及び高分子含有溶液
をスプレーコーティングするのが好便である。
学活性体含有固溶体顆粒は、結合剤として軽質無水珪酸
、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マ
グネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイ
ト、微細酸化チタン、珪酸アルミニウムの１種又は必要
に応じて２種以上を全量に対して０．５乃至５重量％配
合して、通常の方法により圧縮成型することにより充分
な硬度を有する錠剤に製錠することが出来る。即ち、多
量の高分子で表面がコーティングされている当該ＮＢ−
８１８又はＮＢ−８１８光学活性体含有固溶体顆粒は、
結合剤として一般的に用いられる微結晶セルロース等を
全量にスカルシウム、クロスカルメロースナトリウムＡ
型（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ＠ ）、合成珪酸アルミニウム
、無水珪酸、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の１種
又は必要に応じて２種以上を組み合わせて用いることが
出来る。調製法としては、核となる担体表面に均一に溶
液をコーティングする、製剤分野に於ける通常の方法を
使用することができ、例えば遠心原動型コーティング装
置、流動層造粒コーティング装置、転勤流動層造粒コー
ティング装置、環流型流動コーティング装置、真空造粒
乾燥コーティング装置等の装置を用いる方法がある。好
ましい例としては、流動層造粒コーティング装置及び真
空造粒乾燥コーティング装置を用いる方法を挙げること
が出来る。より具体的には、通常の顆粒剤の製造と同様
に、流動層造粒コーティング装置又は真空造粒乾燥コー
ティング装置内で、核となる担体にＮＢ−８］８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体と界面活性剤及び高分子含有溶液
をスプレーコーティングするのが好便である。
上記、本発明のＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性
体含対し、５乃至３０重景気配合して圧縮成型しても使
用に耐え得る硬度は得られないが、上記結合剤を添加す
ることを特徴とする本発明の方法で初めて、充分な硬度
が得られるものである。
体含対し、５乃至３０重景気配合して圧縮成型しても使
用に耐え得る硬度は得られないが、上記結合剤を添加す
ることを特徴とする本発明の方法で初めて、充分な硬度
が得られるものである。
上記ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体含有固溶
体を錠剤とする際には、崩壊・分散を促進させるために
、上記結合剤に加えて崩壊剤を配合して製錠することが
できる。
体を錠剤とする際には、崩壊・分散を促進させるために
、上記結合剤に加えて崩壊剤を配合して製錠することが
できる。
高分子として水溶性高分子（ＩＩＰＭｃ、ＭＣ，ＰＶＰ
等）を用いた場合は、水溶性高分子がゲル化し、顆粒同
志が付着してマトリックスを形成し、崩壊時間が長くな
り、溶出が遅れるため、薬物の吸収性が極めて悪くなる
ので、適当な崩壊剤を加えることが特に必要である。
等）を用いた場合は、水溶性高分子がゲル化し、顆粒同
志が付着してマトリックスを形成し、崩壊時間が長くな
り、溶出が遅れるため、薬物の吸収性が極めて悪くなる
ので、適当な崩壊剤を加えることが特に必要である。
水溶性高分子を用いた場合における上記問題点を解決し
た錠剤は、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と
非イオン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体
顆粒に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有
する崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙
から固形製剤内部へ浸透した水の表面張ノＪにより崩壊
作用を示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊
剤を少なくとも２種以上配合して、製剤分野における通
常の方法を用いて製錠することにより製造することがで
きる。
た錠剤は、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と
非イオン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体
顆粒に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有
する崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙
から固形製剤内部へ浸透した水の表面張ノＪにより崩壊
作用を示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊
剤を少なくとも２種以上配合して、製剤分野における通
常の方法を用いて製錠することにより製造することがで
きる。
本発明の錠剤の製造に際して、使用される膨潤型で固形
製剤内部に応力を生じる性質を持つ崩壊剤としては、ク
ロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ
■）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＩＥＣ
Ｇ−５０５０）、カルボキシメチルスターチナトリウム
（Ｅｘｐｌｏｔａｂ＠、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ■）、結合剤
としての性質を有し、且つ、粒子間隙から固形製剤内部
へ浸透した水の表面張ノアにより崩壊作用を示す崩壊剤
としては、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チ（ｌＩＰ％ ）、部分α化デンプン（ＰＣ３■）、Ｉ
ＩＰｓ■／合成珪酸アルミニウム／結晶セルロース−３
／１ハのスラリー混合物をスプレードライしたもの（Ｐ
ｅｒｆｉｌｌｅｒ−１０１＠ ）、又、上記２種の性質
を併せ持つ崩壊剤としては、低置換度ヒドロギシブロピ
ルセルロース（Ｉ、−１１Ｐｃ＠ ）、ポリビニルポリ
ピロリドン（ｒ’ｖｐｐ■）を例示することが出来即ち
、本発明者らは、極難溶性物質であるＮＢ８１８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶
性又は腸溶性高分子を上記の割合で配合してなる固溶体
顆粒が、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を高
濃度含有しているにも拘らず、すみやかに溶解し、易吸
収性を示すことを見い出し、更に、該固溶体顆粒に上記
結合剤及び上記３種の異なる性質を有する崩壊剤のうち
、２種類以上を上記の割合で配合して圧縮成型した錠剤
が、優れた成型性と崩壊性を有し、易吸収性を示すこと
を見い出し、本発明を完成したものである。本発明の錠
剤は、水溶性高分子を用いた場合に特に有効であるが、
崩壊性を高めるよう工夫された本発明の錠剤は、腸溶性
高分子を用いる場合においても勿論有効である。
製剤内部に応力を生じる性質を持つ崩壊剤としては、ク
ロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−Ｄｉ−５ｏｌ
■）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＩＥＣ
Ｇ−５０５０）、カルボキシメチルスターチナトリウム
（Ｅｘｐｌｏｔａｂ＠、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ■）、結合剤
としての性質を有し、且つ、粒子間隙から固形製剤内部
へ浸透した水の表面張ノアにより崩壊作用を示す崩壊剤
としては、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスター
チ（ｌＩＰ％ ）、部分α化デンプン（ＰＣ３■）、Ｉ
ＩＰｓ■／合成珪酸アルミニウム／結晶セルロース−３
／１ハのスラリー混合物をスプレードライしたもの（Ｐ
ｅｒｆｉｌｌｅｒ−１０１＠ ）、又、上記２種の性質
を併せ持つ崩壊剤としては、低置換度ヒドロギシブロピ
ルセルロース（Ｉ、−１１Ｐｃ＠ ）、ポリビニルポリ
ピロリドン（ｒ’ｖｐｐ■）を例示することが出来即ち
、本発明者らは、極難溶性物質であるＮＢ８１８又はＮ
Ｂ−８１８光学活性体と非イオン性界面活性剤及び水溶
性又は腸溶性高分子を上記の割合で配合してなる固溶体
顆粒が、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体を高
濃度含有しているにも拘らず、すみやかに溶解し、易吸
収性を示すことを見い出し、更に、該固溶体顆粒に上記
結合剤及び上記３種の異なる性質を有する崩壊剤のうち
、２種類以上を上記の割合で配合して圧縮成型した錠剤
が、優れた成型性と崩壊性を有し、易吸収性を示すこと
を見い出し、本発明を完成したものである。本発明の錠
剤は、水溶性高分子を用いた場合に特に有効であるが、
崩壊性を高めるよう工夫された本発明の錠剤は、腸溶性
高分子を用いる場合においても勿論有効である。
次に、試験例を示し、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体の溶出試験法及び血中濃度測定法並びにそれら
の結果について説明する。
学活性体の溶出試験法及び血中濃度測定法並びにそれら
の結果について説明する。
溶出試験法
第十−改正日本薬局方（ＪＰＸＴ）一般試験法の溶これ
らの崩壊剤を添加して錠剤とする場合において、使用さ
れる崩壊剤の量は、好ましくは、全量に対して５乃至３
５重重量である。又、崩壊剤の配合比としては、上記性
質の異なる２種の崩壊剤を使用する場合、好ましくは、
一方の崩壊剤１に対して他方が０．３乃至１であり、ま
た上記性質の異なる３種以上の崩壊剤を使用する場合、
好ましくは、１種の崩壊剤１に対して他が０．１乃至１
である。
らの崩壊剤を添加して錠剤とする場合において、使用さ
れる崩壊剤の量は、好ましくは、全量に対して５乃至３
５重重量である。又、崩壊剤の配合比としては、上記性
質の異なる２種の崩壊剤を使用する場合、好ましくは、
一方の崩壊剤１に対して他方が０．３乃至１であり、ま
た上記性質の異なる３種以上の崩壊剤を使用する場合、
好ましくは、１種の崩壊剤１に対して他が０．１乃至１
である。
但し、用いられる主たる崩壊剤の他に、少量の他の崩壊
剤を添加することが妨げられないことは勿論である。好
ましい崩壊剤の組み合せの一例としては、Ａｃ−Ｄｉ−
５ｏｌｅ、■、−ＨＰＣ■（ＬＨ−１，１，）、Ｐｅｒ
ｆｉｌｌｅｒｌｏｌｏを０．５乃至１ ：０．５乃至１
：０．５乃至１の割合で混合する組み合せを挙げること
が出来る。
剤を添加することが妨げられないことは勿論である。好
ましい崩壊剤の組み合せの一例としては、Ａｃ−Ｄｉ−
５ｏｌｅ、■、−ＨＰＣ■（ＬＨ−１，１，）、Ｐｅｒ
ｆｉｌｌｅｒｌｏｌｏを０．５乃至１ ：０．５乃至１
：０．５乃至１の割合で混合する組み合せを挙げること
が出来る。
又、本発明の固溶体顆粒及び錠剤には、必要により着色
剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤、帯電防止剤、増量剤等
の製剤用添加剤が配合され得るから、これらの添加剤を
配合してなるＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体
製剤をも包含する。
剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤、帯電防止剤、増量剤等
の製剤用添加剤が配合され得るから、これらの添加剤を
配合してなるＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体
製剤をも包含する。
出試験法第２法（パドル法）により実験を行った。
即ち、固溶体顆粒１００ｍｇ （ＮＢ−８１８又はＮＢ
−８１８光学活性体１０ｍｇ含有）又は錠剤１個（ＮＢ
−８１８１０ｍｇ含有）をＪＰＸＩ規格溶出試験器（ハ
ンソン・リサーチ製ＭＷ１１２０ Ａ−１型）を用い、
試験液として水５００ｍｇ（試験例１）、ＪＰＸＩ第１
液５００ｍ９（試験例２及び試験例５）、ＪＰＸＩ第２
液５００ｍＱ（試験例３）のいずれかを３７±０．５℃
に保ち、１１００ｐｐで溶出試験を行った。試料溶液は
ミリポアフィルタ−（ポアサイズ０．８μｍ）で濾過し
、フローセルを用いて経時的に吸光度を分光光度計（日
立２２０Ａ型）で連続測定した。［但し、ペリスタ−ミ
ニポンプ（ギルソン社製Ｍｉｎｉｐｕｌｓ ２型）との
組み合せによる。〕 試験例１ 実施例１（曲線■）、実施例２−ａ（曲線■）１．実施
例２−ｂ（曲線■）及び比較例１（曲線■）の製剤につ
いて上記の方法で溶出試験を行った。その結果は第１図
に示した。
−８１８光学活性体１０ｍｇ含有）又は錠剤１個（ＮＢ
−８１８１０ｍｇ含有）をＪＰＸＩ規格溶出試験器（ハ
ンソン・リサーチ製ＭＷ１１２０ Ａ−１型）を用い、
試験液として水５００ｍｇ（試験例１）、ＪＰＸＩ第１
液５００ｍ９（試験例２及び試験例５）、ＪＰＸＩ第２
液５００ｍＱ（試験例３）のいずれかを３７±０．５℃
に保ち、１１００ｐｐで溶出試験を行った。試料溶液は
ミリポアフィルタ−（ポアサイズ０．８μｍ）で濾過し
、フローセルを用いて経時的に吸光度を分光光度計（日
立２２０Ａ型）で連続測定した。［但し、ペリスタ−ミ
ニポンプ（ギルソン社製Ｍｉｎｉｐｕｌｓ ２型）との
組み合せによる。〕 試験例１ 実施例１（曲線■）、実施例２−ａ（曲線■）１．実施
例２−ｂ（曲線■）及び比較例１（曲線■）の製剤につ
いて上記の方法で溶出試験を行った。その結果は第１図
に示した。
試験例２
実施例２−ａ（曲線■）、実施例３（曲線■）、実施例
４（曲線■）、実施例５（曲線■）、実施例６（曲線■
）及び実施例７（曲線■）の製剤について上記の方法で
溶出試験を行った。その結果は第２図に示した。
４（曲線■）、実施例５（曲線■）、実施例６（曲線■
）及び実施例７（曲線■）の製剤について上記の方法で
溶出試験を行った。その結果は第２図に示した。
試験例３
実施例２−ａ（曲線［相］）、実施例３（曲線■）、実
施例４（曲線＠、実施例５（曲線０１実施例６（曲線■
）及び実施例７（曲＃ＩΦ初の製剤について上記の方法
で溶出試験を行った。その結果は第３図に示した。
施例４（曲線＠、実施例５（曲線０１実施例６（曲線■
）及び実施例７（曲＃ＩΦ初の製剤について上記の方法
で溶出試験を行った。その結果は第３図に示した。
第１図乃至第３図から明らかなように本発明の固溶体顆
粒は、高分子のみを配合した比較例１の固溶体顆粒と比
較して、大幅に溶出率が大きい。
粒は、高分子のみを配合した比較例１の固溶体顆粒と比
較して、大幅に溶出率が大きい。
従って、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非
イオン性界面活性剤及び高分子を前記一定の割合で配合
して固溶体顆粒を製造することは、溶解性ひいては吸収
性を改善する上で有効であることが明らかである。又、
非イオン性界面活性剤の配合量によ第十−改正日本薬局
方一般試験法崩壊試験法により試験を行った。即ち、錠
剤６個を試験器のガラス管に１個ずつ入れ、３７十０．
５℃の水中で一定振幅で上下運動を行い、崩壊するまで
の時間を測定し、平均値を算出した。
イオン性界面活性剤及び高分子を前記一定の割合で配合
して固溶体顆粒を製造することは、溶解性ひいては吸収
性を改善する上で有効であることが明らかである。又、
非イオン性界面活性剤の配合量によ第十−改正日本薬局
方一般試験法崩壊試験法により試験を行った。即ち、錠
剤６個を試験器のガラス管に１個ずつ入れ、３７十０．
５℃の水中で一定振幅で上下運動を行い、崩壊するまで
の時間を測定し、平均値を算出した。
硬（ｋｇ）
実施例８６
実施例１０ ８
比較例２ １以下
比較例３５
壊時 （
＊
３０以上
＊錠剤としての実用硬度がないため測定せず上記の結果
より、本発明の錠剤は、−数的な従来の方法で圧縮成型
した錠Ｍ（比較例２乃至３）と比較して、成型性及び崩
壊性という相反する両方の点で共に優れていることが明
らかである。
より、本発明の錠剤は、−数的な従来の方法で圧縮成型
した錠Ｍ（比較例２乃至３）と比較して、成型性及び崩
壊性という相反する両方の点で共に優れていることが明
らかである。
試験例５
実施例８（曲線ＯＬ及び実施例１０（曲線＠について前
記の溶出試験法で試験を行った。その結果り、溶出速度
の調節が可能なことも示している。
記の溶出試験法で試験を行った。その結果り、溶出速度
の調節が可能なことも示している。
更に、試験例２及び３から高分子として腸溶性高分子を
用いた場合、ＪＰＸＩ第１液でほとんど溶出せず、ＪＰ
ＸＩ第２液ですみやかに溶出することより、この固溶体
顆粒は胃内で溶解せず、腸へ移行するとすみやかに溶解
することを示している。このことは、腸溶性高分子を用
いた固溶体顆粒と水溶性高分子を用いた固溶体顆粒との
組み合せにより持続性製剤の製造も可能なことを示して
いる。
用いた場合、ＪＰＸＩ第１液でほとんど溶出せず、ＪＰ
ＸＩ第２液ですみやかに溶出することより、この固溶体
顆粒は胃内で溶解せず、腸へ移行するとすみやかに溶解
することを示している。このことは、腸溶性高分子を用
いた固溶体顆粒と水溶性高分子を用いた固溶体顆粒との
組み合せにより持続性製剤の製造も可能なことを示して
いる。
試験例４
実施例８、実施例１０、比較例２及び比較例３の錠剤に
ついて、硬度及び崩壊試験の評価を行った。
ついて、硬度及び崩壊試験の評価を行った。
硬度
錠剤１０個の硬度をバランス式硬度計（シェロイゲル社
製２Ｅ７１０６型）を用いて測定し、平均値を算出した
。
製２Ｅ７１０６型）を用いて測定し、平均値を算出した
。
崩壊試験法
は第４図に示したように、実施例８及び１０では速やか
に溶出した。従って、本発明の錠剤は、上記試験例４に
示された優れた崩壊性を裏付ける良好な溶出性を示した
。
に溶出した。従って、本発明の錠剤は、上記試験例４に
示された優れた崩壊性を裏付ける良好な溶出性を示した
。
試験例６
実施例１０（曲線Ｏ）の錠剤と比較例４（曲線Ｏ）のカ
プセル剤を体重的１０ｋｇの雄ビーグル犬に２４時間絶
食後、５０ｍｇの水と同時に経口投与して（水はカテー
テルで注入）、経時的に血漿中ＮＢ−８１８濃度を高速
液体クロマトグラフィー法により測定した。
プセル剤を体重的１０ｋｇの雄ビーグル犬に２４時間絶
食後、５０ｍｇの水と同時に経口投与して（水はカテー
テルで注入）、経時的に血漿中ＮＢ−８１８濃度を高速
液体クロマトグラフィー法により測定した。
その結果は第５図に示したように、大幅な吸収の改善が
認められた。
認められた。
以下、実施例及び比較例によって本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例Ｉ
ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）５００ｇ及びｌｌＰＭｃ２９１０（３
ｃｓ）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン・水（
４５１５０１５）混液３００００ ｇに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーテイング機（ＰＬＯ−５型：フロイ
ント産業（株）製〕を用いて、乳糖２５００ ｇの表面
にスプレーコーティングした後、整粒した。
（Ｐ−１６７０）５００ｇ及びｌｌＰＭｃ２９１０（３
ｃｓ）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン・水（
４５１５０１５）混液３００００ ｇに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーテイング機（ＰＬＯ−５型：フロイ
ント産業（株）製〕を用いて、乳糖２５００ ｇの表面
にスプレーコーティングした後、整粒した。
実施例２−ａ
ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＨＰＭＣ２９１０（３
ｃｓ）１５００ ｇをエタノール・ジクロロメタン・水
（４５１５０１５）混液３００００ ｇに溶解し、この
溶液を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２００
０ ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した
。
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＨＰＭＣ２９１０（３
ｃｓ）１５００ ｇをエタノール・ジクロロメタン・水
（４５１５０１５）混液３００００ ｇに溶解し、この
溶液を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２００
０ ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した
。
実施例２−ｂ
ＮＢ−８１８のかわりにＮＢ−８１８光学活性体を用い
、他は実施例２−ａと同様にしてＮＢ−８１８光学活性
体を含有する顆粒を製造した。
、他は実施例２−ａと同様にしてＮＢ−８１８光学活性
体を含有する顆粒を製造した。
実施例３
ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＭＣ（２５ｃｓ）１５
００ｇをエタノール・ジクロ実施例６ ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＣＭＥＣ（腸溶性高分
子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン（１／１
）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液を流動層造粒
コーテイング機を用いて、乳糖２０００ ｇの表面にス
プレーコーティングした後、整粒した。
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＭＣ（２５ｃｓ）１５
００ｇをエタノール・ジクロ実施例６ ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＣＭＥＣ（腸溶性高分
子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン（１／１
）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液を流動層造粒
コーテイング機を用いて、乳糖２０００ ｇの表面にス
プレーコーティングした後、整粒した。
実施例７
ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＥｕｄｒａｇｉｔ巨腸
溶性高分子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン
（１／１）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００ 、ｇ
の表面にスプレーコーティングした後、整粒した。
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＥｕｄｒａｇｉｔ巨腸
溶性高分子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン
（１／１）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００ 、ｇ
の表面にスプレーコーティングした後、整粒した。
実施例８
実施例２−ａで得た顆粒２５００ ｇ 、 Ａｃ−Ｄｉ
−３ｏｌＧ ３９２ｇ 、 ｔ、−＋＋ｐｃｏ （ＬＨ
−１１）３９１ ｇ、乳糖３９２ｇ、軽質無水珪酸５６
．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇを
均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８を１０ロ
メタン・水（４５１５０１５）混液３００００ ｇに溶
解し、この溶液を流動層造粒コーテイング機を用いて、
乳糖２０００ｇの表面にスプレーコーティングした後、
整粒した。
−３ｏｌＧ ３９２ｇ 、 ｔ、−＋＋ｐｃｏ （ＬＨ
−１１）３９１ ｇ、乳糖３９２ｇ、軽質無水珪酸５６
．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇを
均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８を１０ロ
メタン・水（４５１５０１５）混液３００００ ｇに溶
解し、この溶液を流動層造粒コーテイング機を用いて、
乳糖２０００ｇの表面にスプレーコーティングした後、
整粒した。
実施例４
ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＰＶＰ（Ｋ−３０）１
５００ｇ ヲエタ／−ルーシ’１ ロロメタン・水（４
５１５０，１５）混液３００００ ｇに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００
ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した。
（Ｐ−１６７０）１０００ｇ及びＰＶＰ（Ｋ−３０）１
５００ｇ ヲエタ／−ルーシ’１ ロロメタン・水（４
５１５０，１５）混液３００００ ｇに溶解し、この溶
液を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００
ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した。
実施例５
ＮＢ−８１８５００ｇ、 ＲＹＯＴＯシュガーエステル
（Ｐ−１６７０）１０００ ｇ及びＨＰＭＣＰ ２２０
８２４（ＨＴ’−５０：ｐ）１５．０以上で溶解する腸
溶性高分子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン
（１／１）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００ ｇの
表面にスプレーコーティングした後、整粒した。
（Ｐ−１６７０）１０００ ｇ及びＨＰＭＣＰ ２２０
８２４（ＨＴ’−５０：ｐ）１５．０以上で溶解する腸
溶性高分子）１５００ｇをエタノール・ジクロロメタン
（１／１）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液を流
動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖２０００ ｇの
表面にスプレーコーティングした後、整粒した。
ｍｇ金含有る１錠の重量が１５昨ｇの錠剤を打錠した。
実施例９
実施例１で得た顆粒２５００ ｇ 、 Ａｃ−Ｄｉ−５
ｏｌ■３９２ｇ、Ｌ−ＨＰＣＯ（ＬＨ−１１）３９１
ｇ 、 Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■３９２ ｇ 、軽質無水
珪酸５６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．
７５ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８
を１１０１ｎ含有する１錠の重量が１５０ｍｇの錠剤を
打錠した。
ｏｌ■３９２ｇ、Ｌ−ＨＰＣＯ（ＬＨ−１１）３９１
ｇ 、 Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■３９２ ｇ 、軽質無水
珪酸５６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．
７５ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８
を１１０１ｎ含有する１錠の重量が１５０ｍｇの錠剤を
打錠した。
実施例１Ｏ
実施例２−ａで得た顆粒２５００ ｇ 、 Ａｃ−Ｄｉ
−５ｏｌ＠ ３９２ｇ、 Ｌ−）ＩＰｃ＠ （ＬＨ−１
１）３９１ ｇ 、 Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■３９２ｇ、
軽質無水珪酸５６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１８．７５ ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮ
Ｂ−８１８を１０ｍｇ含有する１錠の重量が１５０ｍｇ
の錠剤を打錠した。
−５ｏｌ＠ ３９２ｇ、 Ｌ−）ＩＰｃ＠ （ＬＨ−１
１）３９１ ｇ 、 Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■３９２ｇ、
軽質無水珪酸５６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１８．７５ ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮ
Ｂ−８１８を１０ｍｇ含有する１錠の重量が１５０ｍｇ
の錠剤を打錠した。
実施例１１
実施例３で得た顆粒２５００ ｇ 、 Ａｃ−Ｄｉ−３
ｏｌｅ ３９２ ｇ、Ｌ−ＨＰＣＯ（Ｌト１１）３９１
ｇ、 Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ０３９２ｇ、軽質無水珪酸５
６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇ
を均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８を１０
ｍｇ含有する１錠の重量が１５０ｍｇの錠剤を打錠した
。
ｏｌｅ ３９２ ｇ、Ｌ−ＨＰＣＯ（Ｌト１１）３９１
ｇ、 Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ０３９２ｇ、軽質無水珪酸５
６．２５ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇ
を均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−８１８を１０
ｍｇ含有する１錠の重量が１５０ｍｇの錠剤を打錠した
。
実施例１２
実施例５で得た顆粒２５００ ｇ 、 Ａｃ−Ｄｉ−Ｓ
ｏ１０２００ｇ、Ｉ、−ＨＰＣｏ（ＬＨ−１１）２００
ｇ、Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■２００ ｇ、軽質無水珪酸５
２．５ｇ、乳糖３３０ ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１７．５ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−
８１８を１０ｍｇ含有す１５１錠の重量が１４０ｍｇ（
７）錠剤を打錠した。
ｏ１０２００ｇ、Ｉ、−ＨＰＣｏ（ＬＨ−１１）２００
ｇ、Ｐｅｒｆｉｌｌｅｒ■２００ ｇ、軽質無水珪酸５
２．５ｇ、乳糖３３０ ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１７．５ｇを均一に混合した後、常法に従ってＮＢ−
８１８を１０ｍｇ含有す１５１錠の重量が１４０ｍｇ（
７）錠剤を打錠した。
（以下余白）
比較例４
ＮＢ−８１８結晶をジェットミル〔ターボ工業（株）製
〕を用いて平均粒径１μｍ以下になるように粉砕し、Ｎ
ｌ３−８１８の微粉末を得た。この微粉末３０ｍｇをカ
プセルに充填して、カプセル剤とした。
〕を用いて平均粒径１μｍ以下になるように粉砕し、Ｎ
ｌ３−８１８の微粉末を得た。この微粉末３０ｍｇをカ
プセルに充填して、カプセル剤とした。
発明の効果
本発明により、極難溶性であるため、結晶状態及び微粉
末状態では体内に吸収されにくく、充分な薬効を得る二
とができないＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体
の吸収性を大幅に高めることができ、従って、本発明は
医薬の分野、特に、循環器疾患の予防・治療の分野にお
いて有益である。
末状態では体内に吸収されにくく、充分な薬効を得る二
とができないＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体
の吸収性を大幅に高めることができ、従って、本発明は
医薬の分野、特に、循環器疾患の予防・治療の分野にお
いて有益である。
第１図乃至第４図は、ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光
学活性体含有固溶体顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す
線図であり、縦軸はＮＢ−８１８又はＮＢ７８１８光学
活性体の溶出率（％）を、又、横軸は経過時間（分）を
示す。第５図は、本発明の錠剤と比較カプセル剤の比較
例Ｉ ＮＢ−８１８５００ｇ及びＨＰＭＣ２９１０（３ｃｓ
）１５００ ｇをエタノール・ジクロロメタン・水（４
５１５０１５）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液
を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖３０００
ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した。 比較例２ 実施例２−ａの顆粒２５００ ｇ、微結晶セルロース［
アビセルＰＨ３０１°旭化成工業（株）製］８７５ ｇ
、乳糖３５６．２５ ｇ及びステアリン酸マグネシウム
１８．’７５ｇを均一に混合し、常法に従いＮＢ−８１
８］Ｏｍｇを含有する錠剤（１５０＋ｎｇ／錠）を得た
。 比較例３ 実施例２−ａの顆粒２５００ ｇ、 Ａｃ−Ｄｉ−３ｏ
ｌ＠ ７００ ｇ、乳糖４７５ｇ、軽質無水珪酸５６．
２５ ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇを
均一に混合し、常法に従い、ＮＢ−８１８］Ｏｍｇを含
有する錠剤（１５０ｍｇ／錠）を得た。 吸収性試験結果を示す線図てあり、縦軸はＮＢ−８１，
８の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＱ）を、又、横軸は経過時間
（時間）を示す。
学活性体含有固溶体顆粒及び錠剤の溶出試験結果を示す
線図であり、縦軸はＮＢ−８１８又はＮＢ７８１８光学
活性体の溶出率（％）を、又、横軸は経過時間（分）を
示す。第５図は、本発明の錠剤と比較カプセル剤の比較
例Ｉ ＮＢ−８１８５００ｇ及びＨＰＭＣ２９１０（３ｃｓ
）１５００ ｇをエタノール・ジクロロメタン・水（４
５１５０１５）混液３００００ ｇに溶解し、この溶液
を流動層造粒コーテイング機を用いて、乳糖３０００
ｇの表面にスプレーコーティングした後、整粒した。 比較例２ 実施例２−ａの顆粒２５００ ｇ、微結晶セルロース［
アビセルＰＨ３０１°旭化成工業（株）製］８７５ ｇ
、乳糖３５６．２５ ｇ及びステアリン酸マグネシウム
１８．’７５ｇを均一に混合し、常法に従いＮＢ−８１
８］Ｏｍｇを含有する錠剤（１５０＋ｎｇ／錠）を得た
。 比較例３ 実施例２−ａの顆粒２５００ ｇ、 Ａｃ−Ｄｉ−３ｏ
ｌ＠ ７００ ｇ、乳糖４７５ｇ、軽質無水珪酸５６．
２５ ｇ及びステアリン酸マグネシウム１８．７５ｇを
均一に混合し、常法に従い、ＮＢ−８１８］Ｏｍｇを含
有する錠剤（１５０ｍｇ／錠）を得た。 吸収性試験結果を示す線図てあり、縦軸はＮＢ−８１，
８の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＱ）を、又、横軸は経過時間
（時間）を示す。
Claims (9)
- （１）（±）−２−カルバモイルオキシメチル−４−（
２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イソプロピ
ルエステル５−メチルエステル（以下、ＮＢ−８１８と
いう）又は（−）−２−カルバモイルオキシメチル−４
−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イソプ
ロピルエステル５−メチルエステル（以下、ＮＢ−８１
８光学活性体という）と非イオン性界面活性剤の両方を
水溶性又は腸溶性高分子中に配合することを特徴とする
易吸収性製剤。 - （２）非イオン性界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステ
ル、モノステアリン酸グリセリン、アセチル化グリセリ
ンステアリン酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノラウリン酸
ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイ
ン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリ
ン酸ポリオキシル４０又はシヨ糖脂肪酸エステルである
第１請求項記載の易吸収性製剤。 - （３）水溶性又は腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
、メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体、カル
ボキシメチルエチルセルロース又は酢酸フタル酸セルロ
ースである第１請求項記載の易吸収性製剤。 - （４）１重量部のＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活
性体に対し、０．１乃至３．０重量部の非イオン性界面
活性剤及び０．２乃至４．０重量部の水溶性又は腸溶性
高分子を含有することを特徴とする第１請求項記載の易
吸収性製剤。 - （５）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子からなる
固溶体顆粒に、結合剤として軽質無水珪酸、メタ珪酸ア
ルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、
水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、微細酸化
チタン及び珪酸アルミニウムの１種又は必要に応じて２
種以上を全量に対し、０．５乃至５．０重量％配合する
ことを特徴とする易吸収性錠剤。 - （６）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒
に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する
崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から
固形製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を
示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤から
なる群から選ばれる２又は３種以上の崩壊剤を全量に対
して、５．０乃至３５重量％配合することを特徴とする
易吸収性錠剤。 - （７）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤の両方を水溶性又は腸溶性高分子中に
配合することを特徴とする固溶体顆粒の製造法。 - （８）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性又は腸溶性高分子からなる
固溶体顆粒に、第５請求項記載の結合剤を配合し、圧縮
成型することを特徴とする易吸収性錠剤の製造法。 - （９）ＮＢ−８１８又はＮＢ−８１８光学活性体と非イ
オン性界面活性剤及び水溶性高分子からなる固溶体顆粒
に、膨潤型で固形製剤内部に応力を生じる性質を有する
崩壊剤、結合剤としての性質を有し、かつ粒子間隙から
固形製剤内部へ浸透した水の表面張力により崩壊作用を
示す崩壊剤及び前記２種の性質を兼ね備えた崩壊剤から
なる群から選ばれる２種又は３種以上の崩壊剤を全量に
対して、５．０乃至３５重量％配合し、圧縮成型するこ
とを特徴とする易吸収性錠剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1308272A JPH0667840B2 (ja) | 1988-11-30 | 1989-11-28 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-303699 | 1988-11-30 | ||
| JP30369988 | 1988-11-30 | ||
| JP1308272A JPH0667840B2 (ja) | 1988-11-30 | 1989-11-28 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02223522A true JPH02223522A (ja) | 1990-09-05 |
| JPH0667840B2 JPH0667840B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=26563596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1308272A Expired - Lifetime JPH0667840B2 (ja) | 1988-11-30 | 1989-11-28 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
Country Status (1)
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| RU2724056C2 (ru) * | 2014-04-25 | 2020-06-19 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Получение тетрациклического соединения, содержащегося в высокой дозе |
| US11433076B2 (en) | 2014-04-25 | 2022-09-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
Also Published As
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|---|---|
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