JPS6130534A - 水素添加麦角アルカロイド製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水素添加麦角アルカロイド製剤及びその製法
に関する。

水素添加麦角アルカロイドは循環器系に対する作用を有
し、例えばジヒドロエルゴトキシンは脳血管不全症、高
血圧症などの治療に、またジヒドロエルゴタミンは直立
性血圧降下症、偏頭痛などの治療に用いられている。

循環器系に作用する薬物の治療効果は血中濃度と密接に
関係するが、水素添加麦角アルカロイドの血中からの消
失半減期は約４時間以内と短く、１日数回の服用が必要
である。

ベルギー特許第８８２９１５号明細書には、腸溶性基剤
をコーチングすることにより、ジヒドロエルゴトキシン
を１２時間にわたって徐々に放出する製剤が示されてい
る。しかし、この製剤のＡＵＣ（血中濃度２時間曲線下
面積）は速放性製剤のＡＵＣに比べてかなり小さくなる
。すなわち水素添加麦角アルカロイドは消化管からの吸
収が悪く、従来の徐放化法、例えばワックスマ〜トリツ
クス、プラスチックマトリックス又は腸溶性基剤による
コーチングなどにより徐放化しようとすると、充分な血
中濃度の持続が得られないばかりでなく、生物学的利用
率が顕著に低下してしまう。

このような欠点を改善したものとして、特開昭５５−８
７７１８号公報には、核に麦角アルカロイドとポリアル
コキシアルキレンステロールエーテルを含有する固形腸
溶被膜組成物が記載されている。しかしこの組成物は血
中濃度の持続が充分とはいえず、またポリアルコキシア
ルキレンステロールエーテルは経口投与用添加物として
安全性上好ましくない。

また特公昭５Ｂ−５４１２２号公報には、麦角アルカロ
イドの消化管吸収を改善するための製剤として、麦角ア
ルカロイドとポリエチレングリコール、ポリビニルピロ
リドンなどの固形ポリマーを溶剤に溶解し、溶剤を留去
したのち、粉末化して得られる固溶体を含む製剤が記載
されている。しかし麦角アルカロイドはポリエチレング
リコール中で不安定であり、またポリビニルピロリドン
は吸湿性が強いため、その固溶体は湿度に対して不安定
で経時的に変質しやすいという欠点がある。

本発明者らは、水素添加麦角アルカロイドのＡＵＣが大
きく、生物学的利用率が改善され、安定かつ製造容易な
製剤を開発するため研究を進めた結果、本発明を完成し
た。

本発明は、水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分
子及び／又は胃溶性もしくは腸溶性基剤との配合物であ
る水素添加麦角アルカロイド製剤である。

本発明の製剤は、血中濃度の立上りが早（、ＡＵＣも大
きくｌ生物学的利用率が改善される。

また、水溶性ゲル高分子及び／又は胃溶性基剤を配合し
た製剤（製剤Ｂ）においては、胃で生薬がすばやく放出
されるが、腸溶性基剤を配合した製剤（製剤Ａ）におい
ては、胃では放出されず腸で放出される。このことから
、製剤Ｂと放出部位が調節可能な製剤Ａを組合せること
により、生物学的利用率の優れた持続性製剤とすること
ができる。また水溶性ゲル高分子、胃溶性基剤及び腸溶
性基剤は、水素添加麦角アルカロイドの変質を起こさな
いので安定な製剤を提供することかできる。

水素添加麦角アルカロイドとしてはジヒドロエルゴタミ
ン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリブチ
ン、α−及ヒβ−ジヒドロエルゴクリブチンなどがあげ
られる。これらを単独で用いてもよいカ、ジヒドロエル
ゴコルニン、シヒドロエルゴクリスチン及びジヒドロエ
ルゴクリブチンの等景況合物であるジヒドロエルゴトキ
シン及びジヒドロエルゴタミンを使用することが好まし
い。これらは遊離塩基であってもより、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸などの
有機酸の塩又は塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸の塩で
あってもよい。

本発明に用いられる水溶性ゲル高分子は、水に溶は易く
、溶液を乾燥したとぎ被膜を形成するものであればよく
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース
誘導体カ好ましく、これらの混合物を用いることもでき
る。

ヒドロキシプロピルセルロース ０　「ヒドロキシプロピルセルロース」、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとしては同「ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２２０８、２９０６、２９１０Ｊ、
メチルセルロースとじては同「メチルセルロース」など
があげられる。

胃溶性基剤は、水には不溶であるが酸性域で溶解する物
質であり、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノ
アセテート、ジメチルアミノエチルメタクリレートメチ
ルメタクリレートコポリマーなどが好ましく、これらの
混合物も用いることもできる。ポリビニルアセタールジ
エチルアミノア、セテートとしては局外規「ポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテート」、ジメチルアミ
ノエチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマ
ーとしてはオイドラギッれる。

腸溶性基剤はｐＨ５，０以上で溶解するものが好ましく
、例えばヒドロキシグロビルメチルセルｏ　−スフタレ
ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、セルロースアセテートフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メタクリ
ル酸メチルコポリマーなどが好ましく、これらの混合物
も用いるこ′とができる。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−スフタレート 「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−）２０
’０７５１、２２０８２４Ｊ　、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートとしてはＨＰＭ
ＣＡＳ　（信越化学工業社製）、セルロースアセテート
フタレートとしては日周１０「酢酸フタル酸セルロース
」、カルボキシメチルエチルセルロースとしてはＣＭＥ
ｐ（フロイント産業社製）、メタクリル酸メタクリル酸
メチルコポリマーとしては局外規「オイドラギットＬ」
などがあげられる。

本発明の水素添加麦角アルカロイド製剤は、水素添加麦
角アルカロイドと水溶性ゲル高分子及び／又は胃溶性も
しくは腸溶性基剤を溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去す
ることにより製造できる。水溶性ゲル高分子と胃溶性も
しくは腸溶性基剤は併用してもよい。

水素添加麦角アルカロイド対水溶性ゲル高分子及び／又
は胃溶性もしくは腸溶性基剤の配合比は重量で１：０．
２〜３０、好ましくは１：１〜１０である。水溶性ゲル
高分子及び／又は胃溶性もしくは腸溶性基剤の配合比が
これより低いと、水素添加麦角アルカロイドとの相互作
用が弱く、生物学的利用率の向上が充分でない。

また配合比がこれより高くしても格別の効果は得られず
、溶媒の使用量が増加するため経済的に不利である。

本発明の製剤を製造するに際しては、まず水素添加麦角
アルカロイドと前記の基剤を有機溶媒に溶解する。

有機溶媒としては水素添加麦角アルカロイド、水溶性ゲ
ル高分子、胃溶性基剤及び腸溶性基剤を溶解し得るもの
であればよく、通常はメタノール、エタノール、イング
ロバノール、アセトン、クロロホルム、塩化メチレンな
らびにこれらの混合液が用いられる。有機溶媒は少なく
とも各成分を溶解するに必要な量で用いられる。

水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子、胃溶性
基剤又は腸溶性基剤を有機溶媒に溶解した混合液には必
要に応じ、着色剤、矯味剤、矯臭剤、付着防止剤、増量
剤、崩壊剤、可塑剤等を添加してもより・。

有機溶媒の除去のためには、流動層造粒機に賦形剤を入
れ、混合液を噴霧・乾燥・造粒する方法、減圧ないし常
圧の濃縮法又は噴霧乾燥法、賦形剤を攪拌しながら混合
液を注加し、練合物を造粒したのち乾燥する方法、遠心
流動造粒コーチング装置を用いて医薬品添加物を造粒し
て得られた核粒子に混合液を噴霧したのち乾燥する方法
等を用いることができる。

こうして得られた粉末、造粒物等に賦形剤、崩壊剤、滑
沢剤、結合剤などの添加物を混合して常法により細粒剤
、顆粒剤、硬カプセル剤、錠剤などとすることができる
。

この際、主薬に水溶性ゲ′ル高分子及び／又は胃溶性基
剤を配合した粉末又は造粒物、及び主薬に腸溶性基剤を
配合した粉末又は造粒物を適宜の割合で混合して製剤化
してもよい。

本発明の製剤は、血中濃度の立上がりが早く、ＡＵＣは
犬となり、生物学的利用率が著しく改善できる。また吸
収部位の調節が可能である。

実施例１ ノンバレル−１０１■（フロイント産業社製）精製白糖
をコーンスターチで被覆した顆粒）４５０．９を遠心流
動造粒コーチング装置に入れ、ジヒドロエルゴトキシン
メシレート１０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート２００７３１０４０ｇをエタノール・塩
化メチレン（６：２）混液５００　ｍｌ、に溶解した溶
液を噴霧・乾燥して顆粒を得た（製剤Ａ）。この顆粒を
約１５０ｍｇずつ６号カプセルに充填して１力プセル中
ジヒドロエルゴトキシンメシレート６１ｎｇを含む硬カ
プセル剤とした。

実施例２ 流動層造粒機に乳糖４５０ｇを入れ、ジヒドロエルゴト
キシンメシレート１０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース４０ｇをエタノール８００ｒｎｌに溶解した溶液を
噴霧・乾燥して顆粒を得た（製剤Ｂ）。

実施例６ 流動層造粒機に乳糖４５０ｇを入れ、ジヒドロエルゴト
キンメシレート１０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９１００４０ｇをエタノール８００ｍ１に溶
解した溶液な噴霧・乾燥して顆粒を得た。

実施例４ ジヒドロエルゴトキシンメシレート５ｇ及び胃溶性基剤
オイドラギット嘘１５　ｇをエタノール：塩化メチレン
（２：６）混液５００　ｍｌに溶解した溶液から、スプ
レードライ法にて有機溶媒を留去して粉末状物質を得た
。

比較例 ジヒドロエルゴトキシンメシレー）２０ｇ、乳糖６１０
ｇ、小麦殿粉２００ｇ、微結晶セルロース１００ｇ及び
カルボキシメチルセルロース５Ｃｌの混合粉末に、５％
ヒドロキシプロピルセルロース水溶液４００　ｍｌを加
えて練合し、押出し造粒機で造粒したのちマルメライザ
ーを用いて球形顆粒とした。

得られた球形顆粒５００ｇにヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレ−）　２００７３１０４０ｇ及び可塑
剤としてアセチル化モノグリセライド（マイバーセット
９−４０ρ）をエタノール・量化メチｖン（６：’７−
）混液５００　ｍｌに溶解した被膜液を噴霧・乾燥して
製剤を得た。

これを約１５０　ｍ９ずつ６号カプセルに充填して１カ
プセル中ジヒドロエルゴトキシンメシレート６■を含む
硬カプセル剤とした。

試験例１ 実施例１及び２で得た本発明製剤Ａ及びＢについて溶出
試験を実施した。

試験は日周１０「溶出試験法・第１法（回転バスケット
法）」に従い、試験液は１時間まで日周１０第１液、そ
れ以後は日周１０第２液とし、液量は９００ｄとした。

ジヒドロエルゴトキシンメシレート６１ｎ９に相１当す
る量の試料を入れ、経時的に溶出液をサンプリングして
蛍光法により定量し溶出率を求めた。その結果、を第１
表に示す。本発明製剤Ａでは第１液での溶出は抑制され
、第２液で完全に溶出された。本発明製剤Ｂでは第１液
で短時間に速やかに溶出された。

第　　１　　表 試験例２ 実施例１で得たジヒドロエルゴトキシンメシレートと腸
溶性基剤を配合した本発明製剤Ａと比較例で得たジヒド
ロエルゴトキシンメシレート含有顆粒に腸溶コーチング
を施した比較製剤Ｐを、健常ボランティアに対してジヒ
ドロエルゴトキシンメシレートとしてそれぞれ６Ｔｎ９
経口投与し、血漿中濃度をラジオイムノアッセイ法で測
定した。その結果を第２表に示す。本発明製剤Ａ及び比
較製剤Ｐとも、投与後３０分ではＪ狸 血漿中濃度が上昇せず、腸へ基剤による吸収の遅延が認
められた。しかし、１時間以後は本発明製剤Ａは比較製
剤Ｐに比べ、血漿中濃度の立上りが早く、ＡＵＣも大き
いことが明らかとなった。

第　　２　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子及び
   ／又は胃溶性もしくは腸溶性基剤との配合物である水素
   添加麦角アルカロイド製剤。 ２、水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子及び
   ／又は胃溶性もしくは腸溶性基剤との配合比率が１：０
   ．２〜３０（重量比）である特許請求の範囲第１項に記
   載の製剤。 ３、水溶性ゲル高分子がヒドロキシプロピルセルロース
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はメチ
   ルセルロースであり、胃溶性基剤がポリビニルアセター
   ルジエチルアミノアセテート及び／又はジメチルアミノ
   エチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー
   であり、腸溶性基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カ
   ルボキシメチルエチルセルロース及び／又はメタクリル
   酸メタクリル酸メチルコポリマーである特許請求の範囲
   第１項に記載の製剤。 ４、水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子及び
   ／又は胃溶性もしくは腸溶性基剤を、共通の有機溶媒に
   溶解したのち有機溶媒を除去することを特徴とする、水
   素添加麦角アルカロイド製剤の製法。