JPH02223539A

JPH02223539A - 置換シクロプロパン―１，１―ジカルボン酸誘導体の製造法及び中間体

Info

Publication number: JPH02223539A
Application number: JP4489289A
Authority: JP
Inventors: Chikara Kaneko; 金子　主税; Masayuki Sato; 雅之佐藤
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1989-02-23
Publication date: 1990-09-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、グロスタグランジン類、ステロイド類等の医
薬、農薬等の合成中間体として有用な下記一般式（Ｉ）
で示される置換シクロプロパン・１１−ジカルボン酸誘
導体又はその塩の新規製造法、及び一般式（ＩＩ）乃至
（ＴＶ）で示される新規中間体に関する。

はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基を
　Ｒ４は水素原子若しくは低級アルキル基を意味する。

以下同様）（解決手段）すなわち２本発明は。

一般式で示されるオレフィン誘導体にジアゾメタンを反応させ
。

一般式（式中、　　Ｒ’、　Ｒ２は一方が水素原子であり、且
つ他方が低級アルキル基、低級アルコキシ基。

ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよい
アリール若しくはフリル基を、Ｒ３で示されるシクロプ
ロパン誘導体を得たのち（第１工程）、アルカリ加水分
解し、所望によりエステル化すること（第２工程）を特
徴とする特許一般式で示される置換シクロプロノし−１，１−ジカルボン酸
誘導体又はその塩の新規製造法である。

本発明の一般式の基の定義にお℃・て°゛低級とは特に
断わらない限り炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝
状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル基」とし
てはメチル基、エチル基、　　７”０ピル基、イソプロ
ピル基１．ブチル基。

イソブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基。

インペンチル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル基等である。

また「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基。

エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、　　ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、　　ｔｅｒｔ
−ペンチルオキシ基等である。「ノ・ロゲン原子」とし
てはフン素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等で
あり、「アリール基」としてはフェニル基、ナフチル基
、アントリル基等である。

更に「フェニル基で置換された低級アルキル基」として
はベンジル基、フェネチル基、１−メチル−１−フェニ
ルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルペンチル基
等である。

（製造法）以下に本発明の製造方法を具体的に説明する。

（第１工程）本発明製造方法の第１工程は、一般式（ｍ）で示される
オレフィン誘導体にジアゾメタンを反応させ一般式（Ｉ
Ｉ）で示されるシクロプロパン誘導体を得る工程である
。

ジアゾメタンの付加反応はオレイン誘導体（ＩＩＮ）の
エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル。

クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の溶液中にジア
ゾメタンのエーテル溶液を滴下することにより行われる
。反応温度は冷却下乃至室温下である。

本工程では、原料化合物であるオレフィン誘導体（ＩＩ
Ｉ’）の光学活性体を採用することにより所望の立体配
置を有するシクロプロパン誘導体（ＩＩ）を得ることが
できる。即ち、原料化合物（ｍ）の一方の異性体（Ｅ若
しくはＺ異性体）を用いるとジアゾメタンの付加反応が
二重結合の背面側（Ｒ３側）からのみ起こるため、立体
配位がそのまま保持されたシクロプロパン誘導体（ＩＩ
）が得られるのである。更にこのシクロプロパン誘導体
（ＩＩ）の所望の異性体は上述のように原料化合物（Ｔ
ＩＩ）に所望の異性体を用いることによっても。

また、原料化合物（ｍ）のＥ及びＺ異性体の混合物にジ
アゾメタンを付加した後、化合物（ＩＩ）を分別再結晶
、各種カラムクロマトグラフィー等により分離すること
によっても得ることができる。

尚２本工程における原料化合物（１■）は以下に述べる
方法により製造することができる。

（式中、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基、・
・ロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよい
アリール基若しくは）ＩＪ　）し基を意味する。以下同
様）化合物（ｍ）は一般式（Ｖ）で示されるｌ−若しくはｄ
−メントン誘導体に式（Ｖｌ）で示されるマロン酸若し
くは式（Ｖｌｆ）で示されるメルドラム酸を反応させ一
般式（ＩＶ）で示さ　れるメルドラム誘導体を得たのち
（第１−１工程）。

一般式（■）で示されるアルデヒド誘導体を反応させて
（第１−２工程）得ることができる。

（第１−１工程）この反応は、一般式（Ｖ）で示されるメントン誘導体と
式（ＶＩＤ若しくは式（■）の化合物との脱水縮合若し
くはケタール交換反応である。

脱水縮合反応は２例えば無水酢酸中、濃硫酸。

ｐ−トルエンスルホン酸若しくは他のＬｅｗｊｓ　酸等
の脱水剤の存在下に行う。また、この脱水縮合に際しケ
テンを添加することにより収率の向上を図ることができ
る。反応温度は室温下乃至加温下である。また、ケター
ル交換反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン等の溶媒中あるいは熱溶媒下、好ましくは加熱下に行
われる。

（第１−２工程）一般式（ｍ）で示される化合物は２分子中に活性メチレ
ン部位を持つため、この部位で式（■）で示されるベン
ズアルデヒド誘導体を縮合させて得ることができる。こ
の縮合反応は、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等の非プロトン性溶媒中、好ま
しくはモレキュラーシーブの存在下、若しく　ハＤｅａ
ｎＳｔａｒｋ装置により生成する水を除去しながら行う
ことができる。尚２反応に際し、ピリジン、ピコリン、
ピペリジン、ルチジン等の有機塩基を添加するのが好ま
しい。

本工程において生成する化合物（ＩＩＩ）は通常Ｅ及び
２異性体の等景況合物であるが、再結晶の段階で比較的
容易に異性化し、再結晶後においてはより結晶性の良い
一方のみの異性体を与えることがある。この異性化の方
向は、Ｒ１若しくはＲ２の置換基の種類により決定され
２例えばＲ１若しくはＲ２のいずれか一方がｐ−クロロ
フェニル基の場合は式（ｍａ）で示されるＥ異性体が、
また、ｐ−ニトロ基で置換されたフェニル基の場合は（
］Ｔｒｂ）で示される２異性体が純粋な結晶として得ら
れる。

（ＴＩＩ＝）　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ
ｂ）（第２工程）本発明製造方法の第２工程は１式（１１）で示されるシ
クロプロパン誘導体をアルカリ加水分解したのち、所望
によりエステル化する工程である。

アルカリ加水分解は、常法により水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の塩基存在下に行われる。

反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール。

テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の７０トン性溶
媒である。反応温度は水冷下乃至加温下である。また、
エステル化は、常法により塩酸、硫酸存在下にメタノー
ル、エタノール等のアルコールを反応させる方法、ジア
ゾメタンを用いる方法、−旦酸塩化物としたのちメタノ
−＝１２− ル、エタノール若しくはこれらのアルカリ金属塩を反応
させる方法等を適宜採用することができる。

このようにして得られる一般式（Ｉ）で示されル置換シ
クロプロパンー１，１−ジカルボン酸誘導体又はその塩
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して単離・精製される。

（発明の効果）本発明製造方法によれば、医薬、農薬等の中間体として
も有用な一般式（Ｉ）で示される置換シクロプロパン−
１，１−ジカルボン酸誘導体又はその塩の所望の光学異
性体を選択的に合成できる。このことは２本発明製造法
の原料化合物として一般式（ＴＴＩ）で示される化合物
を採用し。

この化合物が再結晶の段階で一方の異性体のみを選択的
に与えること並びに式（ＴＩＴ）で示される化合物に対
するジアゾメタンの付加がその船型配座の下方からのみ
選択的に起ることを見出したことに依るものであり（一
般式（ｍ）の段階で分離できない場合でも一般式（ＩＩ
）の化合物の段で容易に分離できる）、一般式（Ｉ）で
示されるｔ換シクロプロパン−１，１〜ジ力ルボン酸誘
導体の所望の異性体を得るに際しての新規かつ有用な製
造法（合成法）を提供するものである。

また１本発明製造法における化合物（■）、化合物（Ｉ
Ｖ）及び化合物（ＩＩＩＩ）はいずれも新規物質である
。

（実施例）以下に実施例を掲記し２本発明製造法を更に詳細に説明
する。実施例中ｍｐは融点を、　ＩＲは赤外吸収スペク
トルを、　’Ｈ−ＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトルを
意味する。

実施例　１マロン酸（２０，８ｇ、　０．２ｍｏｌｅ　）、　　Ｉ
Ｉ−メントン（３０，８ｇ、　０．２ｍｏｌｅ　）、　
無水酢酸（１０２ｇ、　１　ｍｏｌｅ　）及びｐ−１−
ルエンスルホン酸（４ｇ　）の混合物を室温下に３日間
放置する。水に注ぎ、１時間かきまぜた後ジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を水洗する。

ジクロロメタンを留去し、残渣にペンタンを加え。

５０°Ｃに冷却する。析出する結晶を吸引沢取、ペンタ
ンで洗い、　　（７８，ｌ０Ｒ）−７−イソプロビル−
１０−メチル−２，４−ジオキン−１，５−ジオキサス
ピロ［５，５］ウンデカン７．２ｇ　（１５％）を得る
。

理化学的性状（ｆ）　　ｍｐ　　　１１３−１１４℃の針状晶（ヘキ
サンより再結晶）（１１）元素分析値　（Ｃｌ５Ｈ２０
０４として）Ｃ（９！９）Ｉ（憎計算値　　　６４．９８　　８．３９実測値　　　６４．８５　　８．４１（曲Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ３）：　　１７８０，１７６０ｃｍ−
ｔ　（ＣＨＣｌ３）実施例　３ＧＶ）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　δｐｐｍ　　：
　　０．８７．０．９０．０．９７（各３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　　ｉ、ｏ　〜２．４（９Ｈ，ｍ）１３．
６０（２Ｈ，５）（Ｖ）　　［α］２ｏ′−２４°（Ｃ二２．　ＣＨＣｌ
３）。

実施例２゜マロン酸（２０，８ｇ、　０．２ｍｏｌｅ　）、　　無
水酢酸（４０，８ｇ。

０．４　ｍｏｌｅ　）、　　ｐ　−トルエンスルホン酸
（４ｇ）の混合物に水冷下ケテンガス（０，４モル）を
導入する。

次いでｌ−メントン（３０，８ｇ、０．２ｍｏｌｅ　）
を加え。

室温下３日間放置する。実施例１と同様に処理し。

（７Ｓ、　ＩＯＲ）−７−イソプロビル−１０−メチル
２．４〜ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］
ウンデカンを９．６ｇ　（２０％）得る。

理化学的性状は実施例１で得られたものと一致した。

メルドラム酸（１，４４ｇ、　１０ｍｍｏｌｅ　）とｌ
−メントン（３，０８ｇ、　２０　ｍｍｏｌ　）を８０
℃で２時間加熱する。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒
ヘキサン：酢酸エチル−３：　１　）　Ｌ、　（７Ｓ。

１０Ｒ）−７−イソプロビル−１０−メチル−２，４−
ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］　ウンデ
カン（０，９６ｇ、　４０％）を得る。

理化学的性状は実施例１で得られたものと一致した。

実施例４フェニルメントン（１１５ｍｇ、　０．５　ｍｍｏｌ　
）。

マロン酸（５２１１１ｇ、　　０．５　ｍｍｏｌ　）、
　　無水酢酸（５１０ｍｇ。

５ｍｍｏｌ）、　　及び濃硫酸（２０ｍｇ　）の混合物
を室温下３日間放置する。水に注ぎ、１時間かきまぜた
後ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗後濃縮し、
残置をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶
出溶媒ヘキサン；酢酸エチル−２０：　１　）し、（７
Ｓ、’ｌ０Ｒ）−１０−メチル−７−（１−メチル−１
−フェニルエチル）　−２，４−ジオキン−１゜５−ジ
オキサスピロ［５，５コウンデカン（２０ｍｇ　。

１３％）を油状物として得る。

理化学的性状（ｉ）　　元素分析値’　（Ｃｌ９Ｈ２４０４として）
Ｃ（ｄＡＨ霞計算値　　　７２，１６　　７．６５実測値　　　７２，１０　　７．５７（ｆｆｌ　　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　：　　１７８０．１
６６０　ｃｍ−１（曲　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　
）　　　δｐｐｍ　　：　　　０．９９（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、’　１．４７（６Ｈ，ｓ）、　　１．０
〜２．３（８Ｈ，ｍ）。

３．５０（２Ｈ，ｓ）、　　７．０〜７．５（５Ｈ，ｍ
）実施例　５゜（７ｓ、ｌ０Ｒ）−７−イソプロビル−１０−メチル２
．４−ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウ
ンデカン（４，８０ｇ、　２０ｍｍｏｌ　）、　ｐ−ク
ロルベンズアルデヒド（２，８０ｇ、　２０　ｍｍｏｌ
　）、ベンゼン（１００ｍｌ　）の混合物を室温下に放
置する。薄層クロマトグラフィーで原料が消失したら濾
過し、濃縮すると（６Ｓ、　７８．　ＩＯＲ，３Ｚ　）
−及び（６Ｒ，７Ｓ、　ＩＯＲ。

３Ｅ）−３−（４−クロロベンジリデン）−７−イソプ
ロビル−１０−メチル−２，４−ジオキソ−１，５ジオ
キサスピロ［５，５］ウンデカンの混合物（重ベンゼン
中でのビニル水素の積分値よりほぼ１：１の混合物と推
定される）が得られる。この混合物をヘキサン又はヘキ
サン−エーテルより再結晶し、（６Ｓ、７Ｓ、ＩＯＲ，
３Ｅ’）−３−（４−クロロベンジリデン）−７−イン
プロビル−１０−メチル２．４−ジオキソ−１，５−ジ
オキサスピロ［５５］ウンデカン３．０８　ｍｇ　（収
率８１％）を得る。

理化学的性状（り　　ｍｐ’　　１３２〜１３４℃のプリズム（１１
）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｃ１０４とｌ−て）Ｃ（憎
　　　Ｈ（憎計算値　　　６６．１８　　６．３９実測値　　　６６．２０　　６．２５（！：り　　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　：　　１７２５　ｃ
ｍ−ｉＧｖ）　　’ＨＮＭＲ（ＣａＤ６）　　δｐｐｍ
　：　　０．２０〜２．７０（１８Ｈ。

ｍ）、　　６．９４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　
７．６３（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２０（ＩＨ，Ｓ、　＝ＣＨ−Ａ
ｒ　）この化合物の構造はＸ線結晶解析により確認した
。

実施例６゜（７Ｓ、　ＩＯＲ）−７−イソプロビル−１０−メチル
２．４−ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］
ウンデカン（４，８０ｇ、　２０ｍｍｏｌ　）、　　ｐ
−＝トロベンズアルデヒド（３，０２ｇ、　２０ｍｍｏ
ｌ　）、　　モレキュラーシーブ４Ａ（２０ｇ）、　　
ピリジン（０，７９ｇ、　１０ｍｍｏｌ　）、　　ベン
ゼン（１００ｍ１）の混合物を室温下に放置する。薄層
クロマトグラフィーで原料が消失したら濾過し、濃縮す
ると（６Ｓ、７Ｓ。

１０Ｒ，３Ｚ　）−及び（６Ｒ，７Ｓ、　ＩＯＲ，３Ｅ
　）　−７−インプロビル−１０−メチル−３−（４−
ニトロベンジリデン）　−２，４−ジオキソ−１，５−
ジオキサスピロ［５，５］ウンデカンの約１＝１の混合
物カ得られる。この混合物をエーテルより再結晶し。

（６Ｓ、　７８．　ＩＯＲ，３Ｚ　）−７−イソプロビ
ル−１０メチル−３−（４−ニトロベンジリチン）−２
゜４−ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウ
ンデカン５．８９ｇ　（収率７９％）を得る。

理化学的性状：（！ｌ　　ｍｐ　　１４７〜１４９°Ｃのプリズム（１
１）元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３ＮＯ３として）Ｃ（＠Ｈ
（（７）　Ｎ（傾計算値　　　６４．３２　６，２１　３．７５実測値　
　　６４．５３　６，２３　３．８６（Ｎｉ）　　　Ｉ
　Ｒ（ＣＨＣｌ３　）　　：　　１７３０　ｃｍ−’Ｏ
Ｊ　　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣａＤ６）　δｐｐｍ　：　　０
．３０−２．８０（１８Ｈ。

ｍ）、　　７．２８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　
７．６７（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．１３（ＩＨ，ｓ、　＝ＣＨ−○
　　）実施例　７（７Ｓ、ｌ０Ｒ）　−７−インプロビル−１０−メチル
２．４−ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］
ウンデカン（４８０ＩＩＩｇ、２ｍｍ０１）とベンズア
ルデヒド（２１２ｍｇ、　２　ｍｍｏｌ　）、　　モレ
キュラーシーブ゛４Ａ（５ｇ　）、　ピリジン（１５８
ｍｇ、　　２　ｍｍｏｌ　）、　　ベン−ビン（１０ｍ
Ｚ　）の混合物を室温下に放置する。薄層クロマトグラ
フィーで原料が消失したらｆ過し、濃縮すると油状の（
６Ｓ、　７Ｓ、　ＩＯＲ，３Ｚ　）−及び（６Ｒ，７Ｓ
、　ＩＯＲ，３Ｅ　）　−３−ベンジリデン−７＝イソ
プロピル−１０−メチル−２，４−ジオキソ−１゜５−
ジオキサスピロ［５５］ウンデカンの混合物０．６４２
ｇ　（定量的）を得る。

ここに得られた２つの異性体の混合物は２分離すること
なく次工程（実施例１６）に用いた。

理化学的性状（ｉ）　　’Ｉ（−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６　’）　：　　δ
ｐｐｍ　：　　０．４０〜２．７０（１８Ｈ。

ｍ）、　　６．９０〜８．０Ｏ（５Ｈ，ｍ）、　　８．
４３（０，５Ｈ，ｓ。

Ｃ＝ＣＨ−Ａｒ　（６Ｒ，７８，ＩＯＲ，３ｇ）体、　
　８．４８（０，５Ｈ，ｓ、　　Ｃ＝ＣＨ−Ａｒ　（６
８，７Ｓ、　ＩＯＲ。

３Ｚ）体実施例　８（７Ｓ、１０Ｒ）−７−イソプロビル−１０−メチル＝
２，４−ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５５］ウ
ンデカン（４８０ｍｇ、　　２　ｍｍｏｌ　）、　　ベ
ンズアルデヒド（２１２ｍｇ、　　２　ｍｍｏｌ　）、
　　ピペリジン１０滴、酢酸１０滴のベンゼン（５０ｍ
ｌ　）溶液をＤｅａｎ　−５ｔａｒｋの装置を付して水
を除きながら２時間加熱する。溶媒を留去し、エーテル
にとかしてシリカゲルの短かいカラム（シリカゲル約３
ｇ）を通す。エーテルを留去しく６Ｓ、　７Ｓ、　ＩＯ
Ｒ，３Ｚ　）−及び（６Ｒ，７Ｓ。

１０Ｒ，３Ｅ）−３−ベンジリデン−７−イソプロビル
−１０−メチル−２，４−ジオキソート、５−ジオキサ
スピロ［５５］ウンデカンの混合物６１０　ｍｇ　（９
３％）を得る。

本実施例で得られた化合物の理化学的性状は実施例７の
ものと一致した。

実施例　９実施例１で得られる（７Ｓ、　ｌ０Ｒ）−７−インプロ
ビル−１０−メチル−２，４−ジオキソ−１，５−ジオ
キサスビ０　［５，５］ウンデカン（４８０ｍｇ、　２
ｍｍｏｌ　）＋ｐ−アニスアルデヒド（２７２■＋　　
２ｍｍｏｌ　）、ピリジン（５滴）のベンゼン（５ｍＺ
）溶液にモレキュラーシーブ４Ａ（２ｇ）を加えて室温
で３日間放置する。沢過後濃縮り、テ（６Ｓ、　７８．
　ＩＯＲ，３Ｚ　）−及び（６Ｒ，７Ｓ、　ＩＯＲ，３
Ｅ　）−７−イソプロビル−１０−メチル−３−（４−
メトキシベンジリデン−２゜４−ジオキソ−１，５−ジ
オキサスピロ［５，５］ウンデカンの１＝１混合物７２
０　ｍｇ　（９８％　）を油状物として得る。

ｍ　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　：　
　０．５０〜２．７５（１８Ｈ，ｍ）、　　３．８８（
３Ｈ，ｓ）、　　６．９５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ）、　　８．２４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
）、　　８．３６（ＬＨ，ｓ）２６一実施例　１０゜（］、８Ｈ，ｍ）、　　２．３９（３Ｈ，ｓ）、　　７
．２２．７．９７（各２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）、　
　８．３３（ＩＨ，ｓ）実施例１で得られる（７８．ｌ
０Ｒ）−７−イソフロビル−１０−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン
（２４０ｍｇ、　　１　ｍｍｏｌ　）。

ｐ−）ルアルデヒド（１２０ＩｎＬ　　１　ｍｍｏｌ　
）、　ピリジン（５滴）のベンゼン（５ｍｌ）溶液にモ
レキュラーシープ４Ａ（１ｇ）を加えて室温で３日間放
置する。

沢過後濃縮して得られる結晶をペンタンから再結晶し、
　　（６Ｓ、　７８．　ＩＯＲ，３Ｚ　）−及び（６Ｒ
，７Ｓ。

１０Ｒ，３Ｅ）−７−イソプロビル−１０−メチル−３
（４−メチルベンジリデン）　−２，４−ジオキソ−１
，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカンの１：１混
合物を得る。収量　２８８　ｍｇ　（８０％）。

理化学的性状（！ｌ　　ｍｐ　　９３〜９４°Ｃの針状晶（ＩＩ）１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　０．２５〜
２．７５実施例　１１゜実施例１で得られる（７ｓ、ｌ０Ｒ）−７−１ソプロピ
ル−１０−メチル−２，４−ジオキソ−１，５−ジオキ
サスピロ［５５］ウンデカン（１２Ｏｒｌｌｇ、　　０
．５ｍｍｏｌ　）＋フルフラール（４５ｍｇ、　　０．
５　ｍｍｏｌ　）、　　ピリジン（５滴）のベンゼン溶
液（５ｍｌ　）　Ｋモレキュラーシープ４　Ａ　（０，
５ｇ　）を加えて室温で４日間放置する。沢過後濃縮し
て得られる結晶をペンタンから再結晶し、　　（６Ｓ、
　７Ｓ、　ＩＯＲ，３Ｚ　）−及び（６Ｒ，７Ｓ、　Ｉ
ＯＲ，３Ｅ）−７−インプロビル−１０メチル−３−（
２−フラニルメチレン）　−２，４ジオキソ−１，５−
ジオキサスピロ［５，５］　　ウンデカンの１：１混合
物を得る。収量１０８　ｍｇ　（７０％）理化学的性状
：（１）　　ｍｐ　　１１０〜１１．１℃の針状晶（１１
）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　：　　０
．２〜２．８（１８Ｈ。

ｍ）、　　６．７４（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．４Ｈｚ
）、　　７．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ）、　　８
．３８（ＩＨ，ｓ）、　　８．５１（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ
　＝４Ｈｚ）実施例　１２、実施例１で得られる（７Ｓ、ｌ０Ｒ）−７−イソプロビ
ル−１０−メチル−２，４−ジオキソ−１，５−ジオキ
サスピロ［５，５］ウンデカン（１２０ｍｇ、　　０．
５ｍｍｏｌ）、２−ナンドアルデヒド（７８ｍｇ、　　
０．５　ｍｍｏｌ　）。

ピリジン（１０滴）のベンゼン（５ｍｌ　）溶液にモレ
キュラーシーブ４　Ａ　（ｏ、５ｇ　）を加え室温に３
日間放置する。濾過後濃縮し、得られる結晶をエーテル
とペンタンの混合溶媒より再結晶し、　　（６Ｓ、　７
３゜１０Ｒ，３Ｚ）−及び（６Ｒ，７８，ＩＯＲ，３Ｅ
　）−７−イソプロビル−１０−メチル−３−（２−ナ
フチルメチレン）　−２，４−ジオキソ−１，５−ジオ
キサスピロ［５，５］ウンデカンの１〜１混合物を得る
。

収量　５５ＩＴ１ｇ（２９％）。

理化学的性状：（り　　ｍｐ　　１３８〜１３９℃の針状（１１）１Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　０．３〜２．
８（１８Ｈ。

ｍ）　　７．３０−８．０５（７Ｈ，ｍ）、　　８．５
４（ＩＨ，ｓ）。

（曲元素分析値（Ｃ２４Ｈ２６０４として）Ｃ（ＬｆＪ
Ｈ（（６）計算値　　　７６，１５　　　６．９８実測値　　　７
５．６９．　　　６．９８実施例　１３゜（６Ｒ，７Ｓ、ＩＯＲ，３Ｅ）−３−（４−クロロベン
ジリデン）−７−イソプロビル−１０−メチル２．４−
ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ
ン（３６３ｎａｇ、　　１ｍｍｏｌ　）の酢酸エチル（
３０ｍｌ　）溶液に一７８°Ｃで冷却下ジアゾメタンの
エーテル溶液を徐々に加えると直ちに反応し、Ｎ２ガス
が発生する。ジアゾメタンの黄色が残るまで加え５分間
同温度で攪拌する。溶媒を減圧上留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒へキサ
ン；酢酸エチル＝２０：１）Ｌ。

（ＩＲ，３８，６Ｒ，７Ｓ、　　ＩＯＲ）−１−（４−
クロロフェニル）−７−イソプロビル−１０−メチル−
４，１３ジオキソ−５，１２−ジオキサスピロ［２，２
，５，２コトリデ力ン２４３１Ｔ１ｇ（収率６５％）を
針状結晶として得る。

理化学的性状（１）ｍ２１７８〜１８０°Ｃ（１１）　　元素分析値（Ｃ２，Ｎ２．　ＣＩ　Ｏ，と
して）（ＶｌＣ（憎　　　　　Ｈ（彌計算値　　　６６．９１　　６．６９実測値　　　６６．８１　　６．６８Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ５　）　　：　　１７７０＝　１７４
０　　ｃｍ−ｘ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　δｐｐ
ｍ　：　　０．７〜２．７（２０Ｈ。

ｍ）、　　３．４０（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）、　
　７．３（５Ｈ，ｓ）［α］　ｏ　−１−２０５°　（
Ｃ＝　１．　　ＣＨＣｌ３）実施例　１４゜実施例６で得た（６８．７８．　ＩＯＲ，３Ｚ　）−７
−イソプロピル−１０−メチル−３−（４−ニトロベン
ジリデン）　−２，４−ジオキン−１，５−ジオキサス
ピロ［５，５］ウンデカンを原料とし、実施例１３と同
様の操作により（Ｉｓ、　３Ｓ、　６Ｓ、　７８．　Ｉ
ＯＲ）−７−イソプロビル−１０−メチル−１−（４−
ニトロフェニル）　−４，１３−ジオキソ−５，１２−
ジオキサジスピロ［２，２，５，２］　）リゾカン　２
７１　ｍｇ（収率　７０％）を針状晶として得た。

理化学的性状：（り　　ｍｐ　　２１０〜２１２°Ｃ（１１）　　元素分析値’　Ｃ２１Ｎ２５　ＮＯ６とし
て）：Ｃ（憎　　Ｈ（−Ｎ（彌計算値　　　６５，０９　６．５１３．６２実測値　　
　６５．１３　６．４８　３．５８曲Ｉ　　　Ｉ　Ｒ（
ＣＨＣｌ３　）：　　　１７７０，１７４０　　ｃｍ−
１Ｇｖｌ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　δｐｐｍ
　：　　０．７〜２．５（２０Ｈ。

ｍ）、　　３．４０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　
７．３０．８．１０（各２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）Ｍ　［α］’Ｄ’　　−１７４°（ＣＨＣｌａ　、　　
ｃ−＝１　）この化合物の構造は、Ｘ線結晶解析により
確認した。

実施例゛１５実施例６で得られる（　６Ｓ、　７８．　ＩＯＲ，３Ｚ
　）　−及び（６Ｒ，７Ｓ、ＩＯＲ，３Ｅ）−７−イン
プロビル−１０−メチル−３−（４−ニトロベンジリチ
ン）−２，４−ジオキソ−１，５−ジオキサジスピロ［
５，５］ウンデカンの１：ｌ混合物（３７３ｍｇ、　　
１　ｍｍｏｌ　）を実施例１３と同様の操作によりジア
ゾメタンと反応させる。溶液を留去後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒ヘキサン；酢酸エチル１
０：１）で精製し、最初に（ＩＲ，３８，６Ｒ，７８゜
１ＯＲ）−７−イソプロビル−１０−メチル−１−（４
−ニトロフェニル）−４，１３−ジオキソ−５゜１２−
ジオキサジスピロ［２，２，５，２］　トリデカン１３
６１１１ｇ　（３５％）を得る。

理化学的性状：（ｉｌ　　ｍｐ　　２０８〜２０９°Ｃｃ針状晶）（ｉ
＋１　　［α］Ｄ＋２１７°（Ｃ＝１．　ＣＨＣｌ３）
（Ｈｔ＋　　元素分析値（Ｃ，、Ｎ２．Ｎｏ６として）
Ｃ（傾　　Ｈ（％）　　Ｎ（ｃＡ計算値　　　６５．０９　６．５１　３．６２実測値　
　　６５．２１　６．７２　３．５４ＩＲ（ＣＨＣｌ３
）：　　　１７７０，１７４０　　Ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ５）　　δｐｐｍ　：　　０．９０　（３
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ’）、　　０．９３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、　　０９−２．５（９Ｈ，ｍ）、　　２．５−２．
８（２Ｈ，ｍ）、　　３．４７（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）。

８．２７　（２Ｈ，ｄ　、　　Ｊ　＝　８　Ｈｚ　）更
に溶出し、実施例１４で得た化合物１３５ｆｆ１ｇ（３
５％）を得る。

実施例　１６゜実施例７で得た（６Ｓ、　７Ｓ、　ＩＯＲ，３Ｚ　）−
及び（６Ｒ，７８，ＩＯＲ，３Ｅ　）−’３−ペンジリ
デンーフイソプロビル−１０−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１゜５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン（約
１：１の混合物）を原料とし、実施例１３と同様の操作
により（Ｉｓ、　３Ｓ、　６Ｓ、　７Ｓ、　ＩＯＲ）−
及び（ＩＲ２３８，６Ｒ，７Ｓ、ＩＯＲ）−７−イツプ
ロビ／ｌ／−１０メチル−１−フェニル−４，１３−ジ
オキソ−５゜１２−ジオキサジスピロ［２，２，５，２
］　　）リゾカンの混合物を得る。

この混合物は　ｎ−ペンタンから分別再結晶し。

より難溶な（Ｉｓ、　３Ｓ；　６Ｓ、　７Ｓ、　ＩＯＲ
）　−７−インプロビル−１０−メチル−１−フェニル
−４，１３−ジオキン−５，１２−ジオキサジスピロ［
２，２，５゜２］トリデカンを沢取したのち、母液を冷
却してより可溶の（ＩＲ，３Ｓ、　６Ｒ，７８，ＩＯＲ
）−７−イソプロピル−１０−メチル−１−フェニル−
４，１３ジオキソ−５，１２−ジオキサジスピロ［２，
２，５゜２］トリデカンを得た。

理化学的性状：（Ｉｓ、　３Ｓ’、　６Ｓ、　７Ｓ、　ＩＯＲ）　−７
−イソプロピル１０−メチル−１−フェニル−４，１３
−ジオキソ−５，１２−ジオキサジスピロ［２，２，５
，２コトリデカンｍｐ　　１６０〜１６１°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　δｐｐｍ　：　０．７
７、０．８６．０．９３（各３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）
、　　０．７〜２．３（９Ｈ，ｍ）。

２．４〜２．８（２Ｈ，ｍ）、　　３．４０（ＩＨ，ｔ
、　　Ｊ＝１０Ｈｚ）。

７．３０（５Ｈ，５）（１１Ｄ　　元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６０４として）Ｃ
（＠Ｈ（＠計算値　　　７３．６６　　　７．６６実測値　　　７
３．７１　　　７．５８ＧＶ）　　　ＩＲ（ＣＨＣｌ３
）　　：　　　１７６５，１７４０　　ｃｍ−ｔ（Ｖ）
［α］習　−１６２，７°（ｃ　＝　２．　ＣＨＣＩｇ
　）（ＩＲ，３Ｓ、　６Ｒ，７８，ｌ０Ｒ）−７−イツ
ブロビルー１０−メチルー１−フェニル−４，１３−ジ
オキソ−５，１２−ジオキサジスピロ［２，２，５，２
］　）リゾカン（り　　ｍｐ　　１３５〜１３６°Ｃ（１１）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　’：　　０．
９０（３Ｉ（、ｄ、　Ｊ６Ｈｚ）、　　０．９３（６Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　０．９〜２．３（９Ｈ，ｍ）
、　　２．４〜２．８（２Ｈ，ｍ）、　　３．４０（Ｉ
Ｈ，ｔ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　７．３０（５Ｈ，５）（Ｖ）　　
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６０４として）Ｃ（＠Ｈ（＠計算値　　　７３，６６　　　７．６６実測値　　　７
３．５６　　　７．６３＆ｆｌ　　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）
　：　　１’７６５．１７４０　ｃｍ−１［α］２８＋
１７９９°（ｃ　＝　２．　ＣＨＣｌ３）実施例　１７
゜実施例１３で得た（　ＩＲ，３Ｓ、　６Ｒ，７Ｓ、　Ｉ
ＯＲ）−１（４−１０ロフエニル）−７−イソプロビル
−１０メチル−４，１３−ジオキソ−５，１２−ジオキ
サジスピロ［２，２，５，２］　）リゾカン（３７９ｍ
ｇ、　　１　ｍｍｏｌ　）のメタノール（又は少量のジ
クロロメタン）溶液に水酸化カリウム（３３６ｍｇ、　
　５　ｍｍｏｌ　）のメタノール（１０ｍｌ　）溶液を
加え、水冷下１５分かきまぜる。

溶媒を減圧下に留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶かし、エーテルで洗って　ｌ−メントンを除去する
。水層を酸性とし、ジクロロメタン（又はエーテル）で
抽出する。有機層を濃縮後エーテルに溶かし、水冷下ジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えてエステル化する。エ
ーテルを留去し。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒
ベンゼン；酢酸エチル＝５：１）Ｌ、油状のジメチル（
Ｒ１−２−（ｐ−クロロフェニル）シクロプロパン−１
，１−ジカルボキシレート（２３４ｍｇ。

０．８７　ｍｍｏｌ　）　（収率８７％）を油状として
得る。

理化学的性状：（ｔ）　　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）　：　　１７３０　ｃｍ
−１（１１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：
　　１．７３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　　２．１４（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ
＝５．８Ｈｚ）。

３．１９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝８．９Ｈｚ）、　　３
．３９．３．７９（各３Ｈ，ｓ）、　　７．１０．７．
２７（各２Ｈ，ｄ、　Ｊ９Ｈｚ）（ｊｉｉ）　　［α］　　　＋１１７°（ＣＨＣｌ３．
　　ｃ＝１　）実施例　１８゜実施例１４で得た（　Ｉｓ、　３Ｓ、　６Ｓ、　７８．
　ＩＯＲ）−７−（イソプロピル−１０−メチル−１−
（４−ニトロフェニル）−４，１３−ジオキソ−５，１
２−ジオキサジスピロ［２，２，５，２］　）リゾカン
を原料とし、実施例１７と同様の操作によりジメチル（
Ｓ）−２−（ｐ　−＝）０フエニル）シクロプロパン−
１゜１−ジカルボキシレート５１　ｍｇ　Ｃ収率６１％
）を得る。

理化学的性状（ｉｌ　　ｍｐ　　７０〜７１°Ｃ（ｊｊ）　　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｇ　）　：１７３０　（
４ｍ−＋曲１　　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　δ
ｐｐｍ　　：　　　１．８２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝　５．９Ｈｚ）、　　２．２２（ＩＴ（、ｄｄ、　
　Ｊ＝−５，８，５Ｈｚ）。

３．２８．（ＬＨ，ｂｒｔ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　３
．３９．３．７８（各３Ｈ，ｓ）、　　７．３４．８．
１２（各２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝９Ｈｚ）Ｇψ 「α」。

９５°　（ＣＨＣｌ３　＋　　ｃ　＝１　　）特許出願
人　山之内製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は一方が水素原子であり且つ他
方が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはニトロ基で置換されていてもよいアリール基又はフリル基を、Ｒ＾３は、フェニル基で置換されていてもよい低
級アルキル基を意味する。）で示されるオレフィン誘導体にジアゾメタンを反応させ
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記に同じ。）で
示されるシクロプロパン誘導体を得たのち、アルカリ加
水分解し、所望によりエステル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記に同じであり、Ｒ＾４は
水素原子若しくは低級アルキル基を意味する。）で示さ
れる置換シクロプロパン−１，１−ジカルボ誘導体又は
その塩の製造法。
（２）Ｒ＾１、Ｒ＾２の一方が水素原子であり且つ他方
がハロゲン原子若しくはニトロ基である請求項（１）記
載の製造法
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は一方が水素原子であり且つ他
方が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
若しくはニトロ基で置換されていてもよいアリール基又はフリル基を、Ｒ＾３はフェニル基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基を意味する。）で示されるシクロプロパン誘導体。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は一方が水素原子であり、且つ
他方が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよいアリール基又はフリル基を、Ｒ＾３はフェニル基で置換されていてもよい低級
アルキル基を意味する。）で示されるオレフィン誘導体。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はフェニル基で置換されていてもよい低
級アルキル基を意味する。）で示されるメルドラム酸誘導体。