JPH0597735A - 光学活性二級アルコ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】２−ピロリジンメタノ−ル誘導体を不斉触媒と
して用いる光学活性二級アルコ−ルの製造方法を提供す
る。 【構成】２−ピロリジンメタノ−ルとジクロロメタンと
を反応させて得られる、分子内にピロリジンメタノ−ル
構造を２つ持つ式（Ｉ）の新規な２−ピロリジンメタノ
−ル誘導体を不斉触媒とする、不斉アルキル化反応、不
斉還元反応による光学活性二級アルコール例えば１−フ
ェニル−１−ペンタノールの製造方法。 （式中、Ｒ１，Ｒ２は同一でも異なっていてもよく水素
原子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置
換されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌ
ｉ、Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ２Ｈ５または炭素数１〜６の置
換基を有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を
示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピロリジンメタノ−ル誘
導体を用いる光学活性二級アルコ−ルの製造方法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な二級アルコ−ルは、医薬品や
液晶等の原料として有用であるがその製造法が光学分割
を必要とするため入手は困難でありまた入手できるもの
も高価である。

【０００３】従来、アルデヒドあるいはケトンから光学
活性二級アルコ−ルを製造する場合に不斉触媒として使
われる化合物としてピロリジンメタノ−ル誘導体が知ら
れているが、最も単純な（Ｓ）−２−ピロリジンメタノ
−ルでは一般に高い不斉収率は得られない為、より複雑
な誘導体に変換する必要があった（例えば K.Soaiet
al., J.Am.Chem.Soc.,109,7111 (1987)）。また、分子
内にピロリジンメタノ−ル構造を２個含む化合物は少な
く、これを用いて光学活性二級アルコ−ルを製造した例
はあまり知られていなかった（例えば、 L.Colombo et
al.,Tetrahedron 38,2725 (1982) ）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、製造
が容易で不斉触媒として有用な２−ピロリジンメタノ−
ル誘導体を提供し、これを用いて光学活性二級アルコ−
ルを製造することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため検討を重ねた結果化１で示される２−
ピロリジンメタノ−ル誘導体が不斉触媒として優れてい
ることを見いだし本発明を完成した。すなわち本発明は
一般式

【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水素原
子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置換
されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌｉ、
Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5または炭素数１〜６の置換基を
有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を示
す。）で示される２−ピロリジンメタノ−ル誘導体をア
ルデヒドのアルキル化反応やケトンの還元反応に触媒と
して使用することを特徴とする光学活性二級アルコ−ル
の製造方法に関するものである。

【０００６】本発明に用いられる化１で示される２−ピ
ロリジンメタノ−ルの製造は、化４で示される化合物を
ジクロロメタンと反応させることにより得られる。一般
式化１の式中Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水
素原子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個
置換されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌ
ｉ、Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5またはメチル基、エチル基
等の炭素数１〜６の置換基を有してもよいアルキル基を
示し、＊は不斉炭素を示す。

【０００７】この反応は好ましくは無機または有機塩基
の存在下に行われ、例えば化４のジクロロメタン溶液を
水酸化ナトリウム水溶液と共に一晩加熱還流することに
よって高収率で化１の化合物を得ることができる。無機
塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
があげられ、有機塩基としてはナトリウムメトキサイ
ド、トリエチルアミン等があげられる。塩基の量は化４
で示される出発物質に対して通常５当量以下用いる。

【０００８】ジクロロメタンの使用量は通常大過剰に用
いられる。

【０００９】反応温度は、２５から５０℃であり、反応
時間は数時間から数日である。得られた化１で示される
２−ピロリジンメタノ−ル誘導体は再結晶により容易に
単離することができる。

【００１０】本発明で用いられる化１で示される２−ピ
ロリジンメタノ−ルは不斉反応触媒として不斉合成反応
に用いることができる。詳細に述べると、例えば光学活
性第二級アルコ−ルの製造に不斉触媒として用いること
ができる。光学活性第二アルコ−ルの製造方法として
は、アルデヒドをアルキル化反応する方法や、ケトンを
還元する方法、アルケンを酸化する方法等が挙げられ、
本発明の化合物を反応時に加えることによりこれらの反
応を立体選択的に行わせることができる。

【００１１】アルデヒドのアルキル化に用いられるアル
デヒドは一般式

【化７】 （式中、Ｒ3は炭素数１〜１２のアルキル基または一般
式化８で示される官能基を示す。）で表わされる。具体
的にはアセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等が挙げら
れる。

【００１２】

【化８】 （式中、ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基を、ｍおよび
ｎは０、１もしくは２を、αおよびβはアルキレン、エ
ステル、エ−テル結合を、Ｒ4は炭素数１〜１６のアル
キル基を示す。）

【００１３】アルキル化反応には一般に用いられるアル
キル化剤が使用でき例えば、ジアルキル亜鉛、アルキル
リチウム等が用いられる。ケトンの還元反応に用いられ
るケトンは一般式

【化９】 （式中、Ｒ5は炭素数１〜１２のアルキル基もしくは一
般式化８で示される官能基を、Ｒ6は置換基を有してい
てもよいアルキル基、アルケニル基、アリ−ル基もしく
はアラルキル基を示し、Ｒ5とＲ6は一緒になって環を形
成してもよい。）で表わされる。具体的には、アセトフ
ェノン、プロピオフェノン等が挙げられる。

【００１４】還元剤としては、一般に用いられる還元剤
が使用でき例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ボラン等が用いられる。使用する
触媒量は基質により異なるが、通常基質に対しアルキル
化反応では０．１から１当量、還元反応では１から４当
量である。

【００１５】

【実施例】

実施例１ Ｎ、Ｎ’−ビス（（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チルピロリジニル）メタンの合成 （ｓ）−プロリノ−ル １．０ｇ（９．９ｍｍｏｌ）と
水酸化ナトリウム ２．１ｇをジクロロメタン２０ｍｌ
と水４ｍｌの二相系に溶かし、２４時間加熱還流させ
た。終了後ジクロロメタン３０ｍｌで３回抽出して得ら
れたジクロロメタン溶液に無水硫酸ナトリウムを加え乾
燥した後、溶媒を留去して表題化合物０．９９ｇを得た
（収率９３．３％）。エ−テル−ヘキサンより再結晶し
て精製した。 融点６５．０〜６６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−２４００，１４６０，１２
４０−１０００，９５０，８００，７５０ ｃｍ-1 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２−１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．
９４−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ＡＢｑ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２
Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３７
（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐ
ｍ ＦＤＭＳ：２１５（Ｍ＋Ｈ）、４２９（２Ｍ＋Ｈ） ［α］20＝＋７６．５（ｃ＝１、ｔｏｌｕｅｎｅ）

【００１６】実施例２ Ｎ、Ｎ’−ビス（（Ｓ）−２−
ベンジルオキシメチルピロリジニル）メタンの合成 アルゴン雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに
６０％水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンジョ
ン）４６０ｍｇを懸濁し、氷冷した。実施例１の化合物
１．０７ｇを無水ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し
て加え、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。再び
０℃に氷冷し、ベンジルブロマイド１．３７ｍｌを加え
０℃で１時間、室温で２１時間撹拌した。終了後、反応
液にメタノ−ル２ｍｌ、水５０ｍｌを加え、ジエチルエ
−テル３０ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和
食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルクロマ
トグラフィ−でエ−テル−ヘキサンの１：１混合液を溶
離液として精製し、表題化合物６９２．０ｍｇを得た
（収率３５．１％）。

【００１７】実施例３ 不斉アルキル化反応による１−
フェニル−１−ペンタノ−ルの合成 実施例１の化合物３２１ｍｇを無水ジメトキシメタン２
０ｍｌに溶解し、０℃で撹拌した。ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍ／ｌのヘキサン溶液）５．６３ｍｌを加え、
０℃で３０分撹拌した。−６５℃に冷却しベンズアルデ
ヒド３０５μｌを滴下した。同温で１．５時間撹拌した
後、３Ｎ塩酸１０ｍｌを加えエ−テル１０ｍｌで３回抽
出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。分取用シリカゲルＴＬＣで分取し、表題化合
物４５３ｍｇを得た（収率９２％）。光学活性カラム
（ダイセル Chiralcel OB）で分析したところ、光学純
度は５．６％ｅｅ（Ｒ体）であった。

【００１８】実施例４ 不斉アルキル化反応による１−
フェニル−１−プロパノ−ルの合成 実施例１の化合物６４．３ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解
し、２５℃で撹拌した。ジエチル亜鉛（１．０Ｍ／ｌヘ
キサン溶液）６ｍｌを加え２５℃で１５分間撹拌した
後、氷冷下にベンズアルデヒド３１８．４ｍｇを加え
た。５℃で２１時間撹拌した後、３Ｎ塩酸１０ｍｌを加
えエ−テル１０ｍｌを加えて不溶物を濾過して除いた。
濾液を分層し、水層をエ−テル１０ｍｌで３回抽出し
た。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマ
トグラフィ−にて精製して表題化合物１７３．４ｍｇを
得た（収率４２．５％）。光学活性カラム（ダイセルCh
iralcel OB）で分析したところ、光学純度は２９．０％
ｅｅ（Ｒ体）であった。

【００１９】実施例５ 不斉還元反応による１−フェニ
ル−１−プロパノ−ルの合成 水素化リチウムアルミニウム４００ｍｇに、アルゴン雰
囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６ｍｌを加え、
エタノ−ルのＴＨＦ溶液（２Ｍ／ｌ）５．０ｍｌを滴下
した。実施例１の化合物２．１４ｇをＴＨＦ１７ｍｌに
溶解し滴下した。室温で３０分間撹拌した後、−７８℃
に冷却し、プロピオフェノン４０２ｍｇのＴＨＦ溶液
（３ｍｌ）を８分間かけて滴下した。同温で５時間撹拌
した後、メタノ−ル１．２ｍｌを加えた。室温まで昇温
し、２Ｎ塩酸２４ｍｌを加えた後、エ−テル２０ｍｌで
３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリ
カゲルクロマトグラフィ−にて精製して表題化合物３０
０．０ｍｇを得た（収率７３．４％）。光学活性カラム
（ダイセルChiralcel OB）で分析したところ、光学純度
は６７．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。

【００２０】

【発明の効果】本発明のピロリジンメタノ−ル誘導体を
触媒として用いることにより、高い光学収率で光学活性
二級アルコ−ルを製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 池村 治 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水素原
   子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置換
   されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌｉ、
   Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5または炭素数１〜６の置換基を
   有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を示
   す。）で表わされる２−ピロリジンメタノ−ル誘導体を
   触媒として使用することを特徴とするアルデヒドのアル
   キル化反応による光学活性二級アルコ−ルの製造方法。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水素原
   子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置換
   されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌｉ、
   Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5または炭素数１〜６の置換基を
   有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を示
   す。）で表わされる２−ピロリジンメタノ−ル誘導体を
   触媒として使用することを特徴とするケトンの還元反応
   による光学活性二級アルコ−ルの製造方法。
3. 【請求項３】一般式 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水素原
   子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置換
   されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌｉ、
   Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5または炭素数１〜６の置換基を
   有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を示
   す。）で表わされる２−ピロリジンメタノ−ル誘導体。
4. 【請求項４】一般式 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水素原
   子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置換
   されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌｉ、
   Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5または炭素数１〜６の置換基を
   有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を示
   す。）で表わされる化合物にジクロロメタンを反応させ
   ることを特徴とする一般式 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく水素原
   子またはハロゲン原子もしくはニトロ基が１〜５個置換
   されていてもよいフェニル基を、Ｚは水素原子、Ｌｉ、
   Ｎａ、Ｋ、−ＭｇＣ2Ｈ5または炭素数１〜６の置換基を
   有してもよいアルキル基を示し、＊は不斉炭素を示
   す。）で表される２−ピロリジンメタノ−ル誘導体の製
   造方法。