JPH07100687B2 - 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポ
キシゲナーゼ酵素の作用を抑制するものであり、哺乳動
物の炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療
または緩和に有用なものである。本発明はまた、そのよ
うな化合物よりなる薬剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸はすべての細胞膜内に見い
だされるリン脂質の構成成分の１つであり、一連の酵素
系を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生する
ことが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼは
アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要
なケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産
生する代謝経路の第一段階である。リチウム性関節炎、
痛風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸
疾患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエン
に関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治
療に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の出現が待たれている。

【０００３】最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に関する論
文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ（Ｈ．Ｍ
ａｓａｍｕｎｅ）と、メルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．）とによるアニュアルレポート イン メデ
ィシナル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ
ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第
２４巻、７１〜８０頁、１９８９年発行（アカデミック
（Ａｃａｄｅｍｉｃ））：フイッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．
Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃ
ｈ）とによるロイコトリエンズ アンド リポキシゲナ
ーゼス（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｘ
ｙｇｅｎａｓｅｓ）、４２７〜５０２頁、１９８９年発
行（エルセヴィール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ））」さらに、
リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第２７９２６３Ａ
２号、欧州特許１９６１８４Ａ２号、米国特許第４８２
２８０９号、特許出願公表６３−５０２１７９号および
特願平２−１０５０４８号に開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査研究を行った結果、以下に詳細
に開示するような、一連の化合物の合成に成功した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
されるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素化合物および
その薬剤学的に許容される塩を提供する。

【０００６】

【０００７】〔式中、Ｘはメチレン基、酸素または硫黄
であり；ｍは１ないし３であり；ｎは１または２であ
り；Ｒ₁ は水素、炭素数が１ないし４のアルキル基、ア
リール基または置換アリール基（置換基はハロゲン、ニ
トロ、シアノ、炭素数が１ないし１０のアルキル基、炭
素数が１ないし１０のハロ置換アルキル基、炭素数が１
ないし６のアルコキシ基、アルコキシ部分の炭素数が１
ないし１０であるアルコキシカルボニル基、アミノカル
ボニル基、アルキル部分の炭素数が１ないし１０である
アルキルアミノカルボニル基およびアルキル部分の炭素
数が１ないし１０であるジアルキルアミノカルボニル基
よりなる群から選ばれる）であり；置換基Ｒ₁ は環上の
どの位置に結合していてもよく、また結合基

【０００８】

【０００９】は、ベンゼン環上のどの位置に結合してい
てもよい〕なお、用語「ハロゲン」および「ハロ」と
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来のラジカルを
意味するものである。

【００１０】用語「アルキル」とは、直鎖状、または分
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。

【００１１】用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ₂ を意味
するもので、式中、Ｒ₂ はアルキルラジカルを表し、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１２】用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ₃ を意味するもので、式中、Ｒ₃ はアルコキ
シラジカルを表わし、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。

【００１３】用語「アルキルアミノカルボニル」とは、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ₄ を意味するもので、式中、Ｒ₄ は
アルキルラジカルを表わし、例えばメチルアミノカルボ
ニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボ
ニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１４】用語「ジアルキルアミノカルボニル」と
は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₅ ）Ｒ₆ を意味するもので、式
中、Ｒ₅ とＲ₆ とは、それぞれアルキルラジカルを表わ
し、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノ
カルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００１５】用語「ハロ置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００１６】用語「アリール」とは、芳香族ラジカルを
意味するもので、例えばフェニル、ナフチル、ピリジ
ル、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【００１７】上記一般式によって表わされる化合物のい
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。

【００１８】この発明は、上記一般式によって表わされ
る化合物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を
含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳動物に
おける炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療
または軽減に有効な投与量からなる前記化合物または前
記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とからなる
ことを特徴とするものである。また、本発明は、リポキ
シゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物における炎症
性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療または軽減
に有用である上記一般式によって表わされる化合物また
は薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的
組成物に関するものである。

【００１９】本発明の新規な化合物（ただしｍ＝１）は
下記の方法によって合成することができる。

【００２０】

【００２１】本発明の化合物は多くの合成法で製造する
ことができる。上記の反応工程と以下の記述において、
他に特に指示がないかぎり、Ｒ₁ 、Ｘおよびｎは前記で
定義した通りである。

【００２２】一つの具体例では、目的化合物（Ｖ）は、
以下に詳細に発明する反応工程に従って製造される。

【００２３】上記反応工程において用いられる出発物質
は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物か
ら、公知の標準的な方法にもとづいて製造される。

【００２４】第１段階：まず、相当するフェニル誘導体
（Ｉ）から公知の標準的な方法（フィルスマイヤー反
応）にもとづいてアルデヒド誘導体（ＩＩ）を製造す
る。

【００２５】例えば、非反応性溶媒中で、フェニル誘導
体（Ｉ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）お
よび塩化ホスホリルと反応させる。好適な反応溶媒とし
ては塩化メチレン等が挙げられるが、本工程においては
大過剰のＤＭＦも利用することができる。一般的に反応
時間は、数分から約２４時間である。また、この場合の
反応温度は約０℃から約１００℃までの範囲内である。
なお、この反応によって得られた産物は、既知の簡便な
方法（再結晶またはクロマトグラフィー）によって単離
・精製される。

【００２６】第２段階：この反応段階においては、アル
デヒド誘導体（ＩＩ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応
させてオキシム（ＩＩＩ）を製造する。この反応は、通
常室温でピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存
在下で、非反応性溶媒中で行われる。ここで用いられる
溶媒としては、反応物質および生成物質と反応しないよ
うな溶媒が好ましく、例えばメタノール、エタノールま
たはそれらの混合物が好適である。このような反応によ
って得られたオキシム（ＩＩＩ）は、既知の標準的な方
法によって単離されるが、更なる精製は行われずに、次
の工程で利用される。続いて、オキシム（ＩＩＩ）は好
適な還元剤（例えば、Ｒ．Ｆ．ボルチら、米国化学学会
誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年を参照せよ）
を用いて還元することによって目的とするヒドロキシル
アミン（ＩＶ）を得ることができる。還元剤の選択は、
シアノホウ水素化ナトリウムおよびボラン錯体（例え
ば、ホウ素−ピリジン、ホウ素−トリエチルアミンおよ
びホウ素−ジメチルスルフィド）等があるが、これらに
限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中のトリエ
チルシランも用いることができる。

【００２７】前記のヒドロキシルアミン（ＩＶ）は、入
手が容易なカルボニル化合物、すなわち、ケトン、アル
デヒド、アルコールまたはハロゲン化合物〔例えば、
Ｒ．Ｌ．Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．、２８、３２９９（１９８７）、Ｍ．Ｋ
ｏｌｏｂｉｅｌｓｋｉ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、７９、５８２０（１９５７）、Ｙ．Ｋｏｂａｙａ
ｓｈｉ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７、３２３２
（１９８２）、Ｆｉｅｓｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．、７０、３１４７（１９４８）を参照〕から標
準的な合成方法で簡単に製造される。

【００２８】あるいは、ヒドロキシルアミン（ＩＶ）
は、光延型反応条件下で、相当するアルコールをＮ、Ｏ
−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキ
シルアミンで処理し、その後Ｎ、Ｏ−保護中間体生成物
の酸触媒加水分解を行なうことによって製造することが
できる（日本特許第１０４５３４４号参照）。

【００２９】前記ヒドロキシルアミン（ＩＶ）はまた、
Ｏ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後保護を
解くことによって適当なハライド化合物から製造しうる
〔Ｗ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、３１、４９９（１９８８）参照〕。好ましいＯ−
保護ヒドロキシルアミンは、Ｏ−テトラヒドロピラニル
−、Ｏ−トリメチルシリル−およびＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミンであるが、これらに限定されない。

【００３０】上記に代表的に示された方法によつて得ら
れたヒドロキシルアミン（ＶＩ）は、標準的な方法によ
って単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。

【００３１】最終段階：この反応段階においては、非反
応性溶媒中でヒドロキシルアミン（ＩＶ）とトリメチル
シリルイソシアネート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）とを反応させ
る。この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲
内である。

【００３２】ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキ
シルアミン（ＩＶ）およびトリメチルシリルイソシアネ
ートと反応せず、またこの反応によって生ずる産物とも
反応しないような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼ
ンが好適である。

【００３３】また、ベンゼンまたはトルエンのような非
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（ＩＶ）を塩酸（気
体）と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体
であるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の
反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中
間産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その
場で（すなわち、ｉｎ ｓｉｔｕ）アンモニア水と反応
させる。さらに、好ましくは、テトラヒドロフランのよ
うな溶媒中で、シアン酸カリウムのようなアルカリ金属
のシアン酸塩の存在下、ヒドロキシルアミン（ＩＶ）を
塩酸（液体）と反応させる。

【００３４】このような反応によって得られた化合物
（Ｖ）は、再結晶およびクロマトグラフィーのような既
知の方法によって単離・精製される。

【００３５】本発明の化合物の合成方法は本出願人の先
願である特願平２−１０５０４８号に記載のものと同じ
である。

【００３６】本発明の新規な化合物の薬剤学的に受容さ
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。

【００３７】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラット腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効
果を調べることによって検討された。

【００３８】下記の実施例１ないし３に記載の化合物の
リポキシゲナーゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐ．
Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）第７巻 第１４５−１
５０頁、１９８７年、「腹腔マクロファージによるロイ
コトリエンの産生」に記載された方法により検定され
た。その結果、後述するように、それらの化合物がリポ
キシゲナーゼ酵素の作用を阻害する効力を有することが
実証された。

【００３９】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．３３〜
３０μＭの範囲の低いＩＣ₅₀値（５０％阻害濃度の値）
を示す。

【００４０】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。
このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産物の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。

【００４１】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。

【００４２】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投
与、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用
いられる投与経路により投与される。本発明の化合物を
経口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割
投与量において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり
０．１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇであ
る。非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対
象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜１．０ｍｇであ
る。投与量は、個々の患者の年令、体重、反応、ならび
に患者の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効
力に応じて必然的に変化するものであり、場合によって
は上記範囲外の投与量を用いることが必要である。

【００４３】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠
剤、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤と
して、または水溶液もしくは懸濁液として投与すること
ができる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体と
してはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例
えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に
添加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤として
はラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経
口投与用に水性の懸濁液が必要な場合に、活性成分を乳
化剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要なら
ば、ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能であ
る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用
いる場合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。
この場合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【００４４】

【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）の溶液で、２７０ＭＨｚにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表わ
す。

【００４５】ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、
ｍ：多重項、ｂｒ：ブロード実施例１：Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−〔４−（１−ピロリジニル）ベンジル〕尿素の合
成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表すことが
できる。

【００４６】

【００４７】（１）１−（４−ホルミルフェニル）ピロ
リジンの合成 まず塩化ホスホリルを、０℃でＤＭＦ（７ｍｌ）中に攪
拌しながら添加した。そしてその混合溶液を３０分間室
温で攪拌した。その混合溶液を１−フェニルピロリジン
（５．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液中に、０℃で滴
下した。こうして得られた溶液を１晩室温で攪拌した。
その反応混液を氷水中に注ぎ込んだ後、ジエチルエーテ
ルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。そ
の溶液を減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテ
ル−ヘキサン混液で洗浄して１−（４−ホルミルフェニ
ル）ピロリジン（３．２８ｇ）を得た。

【００４８】（２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（１−
ピロリジニル）ベンジル〕尿素の合成：塩酸ヒドロキシ
ルアミン（０．６２ｇ）とピリジン（０．７０ｇ）を１
−（４−ホルミルフェニル）ピロリジン（１．５ｇ）の
メタノール溶液に、撹拌しながら添加した。その混液を
２時間室温で撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得
られた結晶をジエチルエーテルで洗浄したが、それ以上
の精製は行わなかった。得られた生成物（１．０３ｇ）
の酢酸（２０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらシアノホウ水
素化ナトリウム（０．３４ｇ）を滴下しながら、室温で
反応させた。その混液を３時間撹拌した後、水を添加し
た。その反応混液を０℃まで冷却した後、塩基性になる
まで水酸化ナトリウム溶液を添加した。得られた混液を
塩化メチレンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、そ
の溶液を減圧濃縮した。それ以上の精製は行わずに、粗
生成物を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２２ｍ
ｌ）に溶解した。そのＴＨＦ溶液にＴＭＳ−ＮＣＯ
（１．５ｍｌ）を室温で添加した。その混液を１時間撹
拌した後、溶媒を減圧下で除去した。エタノールから得
られた沈澱の再結晶を行なって、標題化合物（０．４０
ｇ）を得た。この化合物の化学構造式および物理化学的
特性は、以下の通りである。

【００４９】化学構造式：

【００５０】

【００５１】融点：１２７．５−１２８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６５，１６４５，１６２５，１５
３０，７８５ ＮＭＲ：９．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２
Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，４
Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，４
Ｈ）． 実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（モルホリル−
４−イル）ベンジル〕尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、１
−フェニルモルホリンから合成された。

【００５２】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。

【００５３】化学構造式：

【００５４】

【００５５】融点：１５１−１５２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，１６６０，１６４０，１５
２０，１４５５，９２３，７８６， ＮＭＲ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２
Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，４
Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，４
Ｈ）． 実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（２−フェニル
ピロリジン−１−イル）ベンジル〕尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、
１，２−ジフェニルピロリジンから合成された。

【００５６】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。

【００５７】化学構造式：

【００５８】

【００５９】融点：１４１．５−１４３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５５０，３３９５，１６４９，１６
１５，１５６０，１５２０，７００ ＮＭＲ：９．１１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３２
（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ），
６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，
２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７１
（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３７（１Ｈ），２．３３
−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２
Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ） 実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（２−フェニル
ピペリジニル）フェニルメチル〕尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、
１，２−ジフェニルピペリジンから合成された。その結
果、得られた化合物の化学構造式および物理化学的特性
は、以下の通りである。 化学構造式： 融点：１０７−１１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，１６６５，１６３５，１５
１５，７０５ｃｍ-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．２
１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，４Ｈ），
７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），６．２４（ｂｒ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ），４．３３（ｓ，２
Ｈ），３．３０−３．４０（１Ｈ），３．０９−３．１
９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８６（ｍ，６Ｈ）。 実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（３−フェニル
ピロリジニル）フェニルメチル〕尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、
１，３−ジフェニルピロリジンから合成された。その結
果、得られた化合物の化学構造式および物理化学的特性
は、以下の通りである。 化学構造式： 融点：１３０−１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，１６０５，１５８５，１５
２０，６９５ｃｍ-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．１
６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３４（４Ｈ），７．１
９−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），
３．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３０−３．５
７（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０１−
２．１３（ｍ，１Ｈ）。 実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（３−イソプロ
ピルピロリジニル）フェニルメチル〕尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、３
−イソプロピル−１−フェニルピロリジンから合成され
た。その結果、得られた化合物の化学構造式および物理
化学的特性は、以下の通りである。 化学構造式： 融点：１４４−１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８５，２９６５，１６０２，１５
８５，１５２５ｃｍ-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．
１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），６．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２１
（ｂｒ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．１２−
３．３８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８−
１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２
Ｈ），０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−〔２−（４−フ
ルオロフェニル）ピロリジニル〕フェニルメチル｝尿素
の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、４
−フルオロフェニル−１−フェニルピペリジンから合成
された。その結果、得られた化合物の化学構造式および
物理化学的特性は、以下の通りである。 化学構造式： 融点：１４６−１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，１６６７，１５２１，１５
０９，８３４ｃｍ-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：９．１
２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），
７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），６．２０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．７
２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３３（１Ｈ），２．３
０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，
２Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物： 〔式中、Ｘはメチレン基、酸素または硫黄であり；ｍは
   １ないし３であり；ｎは１または２であり；Ｒ₁ は水
   素、炭素数が１ないし４のアルキル基、アリール基また
   は置換アリール基（置換基はハロゲン、ニトロ、シア
   ノ、炭素数が１ないし１０のアルキル基、炭素数が１な
   いし１０のハロ置換アルキル基、炭素数が１ないし６の
   アルコキシ基、アルコキシ部分の炭素数が１ないし１０
   であるアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、
   アルキル部分の炭素数が１ないし１０であるアルキルア
   ミノカルボニル基およびアルキル部分の炭素数が１ない
   し１０であるジアルキルアミノカルボニル基よりなる群
   から選ばれる）であり；置換基Ｒ₁ は環上のどの位置に
   結合していてもよく、また結合基 は、ベンゼン環上のどの位置に結合していてもよい〕ま
   たは、その薬剤的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｘがメチレン基である請求項１に記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 Ｘが酸素である請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ が水素である請求項２に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ が置換されてもよいアリール基であ
   る請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ がフェニル基である請求項２に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁ が水素である請求項３に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒ₁ が置換されていてもよいアリール基
   である請求項３に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（１−ピロ
   リジル）ベンジル〕尿素である請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−（２−フ
    ェニルピロリジン−１−イル）ベンジル〕尿素である請
    求項１の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物またはその薬
    剤学的に許容される塩の治療上の有効量と、薬剤学的に
    許容される担体とからなるアレルギー性または炎症性疾
    患の治療用薬剤組成物。