JPH02223580A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 未発明は１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関し１、更
に詳しくは、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治
療薬として有用な１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関
する。

［従来の技術］ 従来の１．４−ジヒドロピリジン誘導体には、特公昭６
３−５０２４号公報及び特開昭６０−５００２５５号公
報記載の化合物並びにニフェジピンなどがある。

これらはカルシウム拮抗作用による冠血管拡張作用を有
し、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬とし
て用いられている。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、従来の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
は、その冠血管拡張作用により末梢血管まで拡張される
ため、局所的な薬効は十分なものとは言えなかった。ま
た、薬効持続性が悪いという欠点があった。

特開昭６０−５００２５５号公報記載の化合物ではこの
点についてかなりの改善が見られるが、ザイクノックＧ
ＭＰ（以下、ｃ　−Ｇ　Ｍ　Ｐと略す。）増加作用を持
たないため、ニトログリセリンなどの硝酸エステル類と
比べ高血圧症などの予防及び治療薬としては十分でなか
った。

本発明の目的はこのような従来の１．４−ジヒドロピリ
ジン誘導体の欠点を克服すべく、選択的な冠血管拡張作
用及びｃ−ＧＭＰ増加作用を有する化合物を提供するこ
とにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは鋭意研究を続け、次の式■で表される化合
物が前記課題を解決することを見い出し本発明を完成し
た。

本発明は、式 （式中、Ｘは水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基を示し、ＡとＢは同−又は異なって炭素原子数１
〜４個のアルキレン基を示す。）で表される１、４−ジ
ヒドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩
である。

式（Ｉ）において、Ａ又はＢで示される炭素原子数１〜
４個のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、１−メチルエチレン基、２−メチルエチ
レン基、テトラメチレン基などの直鎖状又は分枝鎖状の
アルキレン基である。

また、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基とは、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであ
る。

製薬学的に許容される塩とは、例えば、式（Ｉ）の化合
物の酸付加塩を指す。この場合の酸としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸や
メタンスルホン酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸
が挙げられる。

式（Ｉ）中、アミド基はピリジン環の２位、３位又は４
位に結合する。

また、ジヒドロピリジン骨格の４位のニトロフェニル基
は、ニトロ基がフェニル基のオルト又はメタ位に結合す
る。

本発明の１．４−ジヒドロピリジン誘導体は、いくつか
の方法によって製造することができる。

以下にその例を挙げる。

方法（１） で表されるベンジリデン誘導体と、式 ％式％ 式（Ｉ［）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を２級アミ
ン又はその無機酸塩若しくは有機酸塩の存在下、有機溶
媒中、０〜１５０°Ｃで反応させ、式（式中、Ｂ及びＸ
は前記と同意義である。）で表されるアセト酢酸エステ
ルと式 く式中、Ａは前記と同意義である。）で表される・３ア
ミノクロトン酸ニトロオキシアルキルエステルを無溶媒
又は有機溶媒中、加温して反応することにより本発明の
化合物を得ることができる。反応に用いる有機溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、２−プロパツール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンな
どを用いる（式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）
で表されるベンジリデン誘導体に導いた後、式（］Ｖ）
の化合物と無溶媒又は有機溶媒中で５０〜１００°Ｃに
加熱することによっても本発明の化合物を得ることがで
きる。

ここで、２級アミンとは、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン
、ピペラジン、Ｎ−メチルビペラジン、モルホリンなど
であり、無機酸塩とは、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸
、リン酸などとの塩であり、有機酸塩とは、蟻酸、酢酸
、トリプルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などとの塩である。有機溶媒としては
、メタノール、エタノール、２−プロパツール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどを
用いることができる。

方法（３） 方法（１）又は（２）に準じて合成される式［式中、２
は式 Ａ−ＯＮＯ，（１ （式中、Ａは前記と同意義である。）で表される基を示
す。］で表される化合物を加水分解することによって式 （式中、２は前記と同意義である。）で表されるカルボ
ン酸とする。次いで、２が式（Ｖ）の基である式（■）
の化合物を式 ＨＯ−Ａ−ＯＮＯ。

（式中、Ａは前記と同意義である。）で表される化合物
と反応させるか、又は２が式（ＶＩ）の基である式（■
）の化合物を式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）で表される
基又は式 （式中、Ｂ及びＸは前記と同意義である。）の化合物と
反応させることによって式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。

本発明の化合物の製造における出発物質は、例えば次に
示す方法によって製造される。

式（■）の化合物は、式 ［実施例］ 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

（実施例１） （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｙは任意のアルコー
ル残基を示す。）で表される化合物と式％式％ （式中、Ｂは前記と同意義である。）で表される化合物
を薬学雑誌［第８０巻、第１７０６ページ（１９６０年
）コなどに記載の条件で反応させて得ることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（■）の化合物とジケテン
を、例えば′、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イアティー［Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、第９７巻、
第１９７８ページ（１９１０年）］などに記載の条件で
反応させることにより製造される。

下、化合物１と称する。） ｍ−ニトロベンズアルデヒド９．０７　ｇ　（０，０６
モル〉、アセト酢酸　２−ピコリノイルアミノエチルエ
ステル１５．００　ｇ　（０，０６モル〉、３−アミノ
クロトン酸　３−ニトロオキシプロピルエステル１２．
２４　ｇ（０，０６モル〉及びピペリジン酢酸塩１．７
４　ｇ　（０，０１２モル〉の２−プロパツール２００
ｄ溶液を４時間還流した。

反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出溶媒；酢酸エチルヘキサン（１：３
）混合溶液］で精製して、化合物１　２０、４５　ｇを
得た。

ｍ　、ｐ　、　　１４６〜１４８°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ２、０２（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　２．３８（
６Ｈ，ｓ）　。

３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ）、　　４．０〜４．４（６
）１．ｍ）。

５．０８（ＩＨ，ｓ）　、　５．８１（ＬＨ，ｓ）　。

７、３０（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ＞　。

７．４４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、８Ｈｚ）　。

７．６５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８）１ｚ）　、　７．８６（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　８．１１（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。

８、１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、　８．０〜８．
２（ＩＨ，ｍ）　。

８．５２（１８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞ （実施例２） 下、化合物２と称する。） ｍ−二トロベンスアルデヒド９．０７　ｇ　（０，０６
モル）、アセト酢酸　２−ニコチノイルアミンエチルル
エステル１５．０　ｇ　（０，０６モル〉及びピペリジ
ン酢酸塩１．７４　ｇ　（０，０１２モル）をベンゼン
１００ｉに溶解し、共沸脱水条件下、２時間加熱還流し
た。反応後、混液をベンゼンで抽出、水洗、無水硫酸す
トリウムで乾燥を行った後、減圧下溶媒を留去し、３二
トロベンジリゾ′ンアセト酢酸　２−二口チノイルアミ
ノエチルエステルの白色結晶１９．８２　ｇを得た。

次いで、この化合物３．７１ｇ（０，０１モル）及び３
アミノクロトン酸　３−ニトロオキシプロピルエステル
２．０４　ｇ　（０，０１モル）に２−プロパツール２
０ｍｅを加え、３時間加熱還流した。反応後、減圧下溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒；酢酸エチルーヘキザン（１：１）混
合溶液］に付し、メタノール−エーテルから再結晶して
化合物２の黄色結晶２．５６　ｇ得た。

ｍ、ｐ、１０１〜１０２℃ ’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＩ　　δｐｐｍ１．９２（２）
？、ｍ＞　、　２．２８（３Ｈ，ｓ）　、　２．３１（
３Ｈ，ｓ＞　。

３．５４（２Ｈ，ｍ）、　　４．０１（２Ｈ，ｍ）、　
　４．１２（２Ｈ，ｍ）。

４．３８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．００（ＩＨ，
ｓ）。

７、３６−７．６８（３１（、ｍ）　、　７．８９〜８
．０５（２Ｈ，ｍ）　。

８、１５（ＩＨ，ｍ）　、　８．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ、５Ｈｚ）。

８．７５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．９８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）。

９．０９（ＩＨ，ｓ＞ 化合物２をクロロホルムに溶解し、塩化水素ガスを通じ
た後、溶媒を減圧留去して２．６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸　３−（３−ニトロオキシプロピル）
エステル　５−（２−ニコチノイルアミノエチル〉エス
テル塩酸塩（以下、化合物３と称する。）を得た。

ｍ、ｐ、　１０６〜１０８°Ｃ 以下、実施例２と同様にして次の化合物を合成した。

−（３−ニコチノイルアミノプロピル）エステル（以下
、化合物４と称する。） ｍ　、　ｐ　、　１３５〜１３７°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩδｐｐｍ １．８３（２）１．ｍ）、　　１．９８（２Ｈ，ｍ）、
　　２．３１（３Ｈ，Ｓ）。

２．３４（３Ｈ，Ｓ）　、　３．３１（２Ｈ，ｍ＞　、
　４．０２（２Ｈ，ｍ）　。

４．０５（２１，ｍ）　　、　　４．４２（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）　　。

４、９８（ＩＨ，ｓ）　、　７．４３〜７．７３（３Ｈ
，ｍ）　。

７゜９３〜８．０６（２Ｈ，ｍ）　、　８．１５＜ＩＨ
，ｍ）　。

８、６５（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。

８．６８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ＞　　。

８、９７（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　、　９．０９（
ＩＨ，ｓ）エステル ｍ　、　ｐ　、　　１２７〜１２９°Ｃ’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ　　δｐｐｍ １、２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ＞　、　１．９５（２
Ｈ，ｍ）　。

２．２８（３Ｈ，ｓ）　、　２．３０（３Ｈ，Ｓ）　、
　３．３５（２Ｈ，ｍ＞　。

４．０３（２Ｈ，ｍ＞　、　４．４２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ＞　。

４．９４（ＬＨ，ｓ）　、　４．９６（ＩＨ，ｍ）　。

７、４６〜７．５２（２１（、ｍ）　、　７．５７（Ｉ
Ｈ，ｍ＞　。

８、８２〜８．９８（２Ｈ，ｍ）　、　８．０６（１１
，ｍ＞　。

８、６５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−５Ｈｚ）　。

８、７０（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　５Ｈｚ＞
　。

８、８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　９．０５（Ｌ
Ｈ，Ｓ）下、化合物５と称する。） ｍ　、　ｐ　、　１３７〜１３８°Ｃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ，３）　ｌ；　ｐＩ）ｍｌ
、８６（２Ｈ，ｍ＞　　、　　２．２２（３Ｈ，ｓ）　
　、　　２．２７（３Ｈ，ｓ）。

３、４７（２Ｈ，ｍ＞　、　３．９６（２Ｈ，ｍ）　、
　４．１５（２Ｈ，ｍ）　。

４、３４（２１（、ｔＪ＝７Ｈｚ）　、　５．５９（Ｉ
Ｈ，ｓ）　。

７、２３〜７．７０（５Ｈ，ｍ）　、　８．１２（ＬＨ
，ｍ）　。

８、６６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。

８、７１　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　５Ｈｚ＞　
。

８、９６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　、　９．０２（
ＩＨ，ｓ）ル（以下、化合物６と称する。） ｍ、ｐ、１４４〜１４５℃ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｓ　ｐｐｍ１
．８２（２Ｈ，ｍ）　、　１．９６（２Ｈ，ｍ＞　、　
２．２８（３Ｂ、ｓ）　。

２．３０＜３Ｈ，ｓ）　、　３．３１（２Ｈ，ｍ）　。

４、０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ＞　、　４．０５（２
Ｈ，ｍ）　。

４、４２（２１（、ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．９８
（ＬＨ，ｓ）　。

７．４０〜８．１５（６Ｈ，ｍ）　、　８．６８〜８．
８５（３Ｈ，ｍ＞　。

９、０７（１１（、ｓ） （２−ニコチノイルアミノプロピル）エステル（以下、
化合物７と称する。） ｍ　、　ｐ　、　１３０”　１３３°ＣＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣｊ２．　）　Ｅ　ｐｐｍＬ　２２（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）　。

２、０２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔｊ＝６Ｈｚ）　。

２．３７（３Ｈ，ｓ）　、　２．３８（３Ｈ，Ｓ）　。

４、０〜４．５（７Ｈ，ｍ）　、　５．０８（１Ｂ、　
Ｓ）　。

６、０３（ＩＨ，ｓ）　、　６．５７（ＩＨ，ｅａｃｈ
　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、２〜７．４（２Ｈ，ｍ）　、　７．５８（ＩＨ，ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、８〜８．１（３Ｈ，ｍ）　、　８．７１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

８、８４（ＩＨ，Ｓ） ル］エステル ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（：Ｑ、　、　２００ＭＨｚ
）　Ｓ　ｐｐｍ２、０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、　Ｊ
＝３Ｈｚ、　６Ｈｚ）　。

２．３８（３Ｈ，ｓ）　、　２．３９（３Ｈ，ｓ）　。

３、６２〜３．７５（２Ｈ，ｍ＞　、　４．００（３Ｈ
，ｓ）　。

４．１０〜４．２２（２Ｈ，ｍ）　、　４．２８〜４．
４０（２Ｈ，ｍ）　。

４、３８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　６Ｈｚ＞　。

５．０８（ＩＨ，ｓ）　、　６．０５（ＩＨ，ｓ）　。

６．４２（ＬＨ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ）、　　６．７６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７、３３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　７．６２（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）　、　７．９６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ＞　。

８、１１（１１（、ｓ）　、　８．４２＜ｉｔ（、ｓ）
（実施例３） 化合物２ アセＩ−酢酸２−ニコチノイルアミノエチルエステル２
５．０３ｇ　（１００ミリモル）、ｍ−ニトロベンスア
ルデヒド１５．１１　ｇ　（１００ミリモル）及び３−
アミノクロトン酸　２−シアノエチルエステル１５．４
２ｇ（１００ミリモル）のイソプロピルアルコール１５
０蔵溶液に、ピペリジン酢酸塩０．７３ｇ（５ミリモル
）を加え、５時間還流した。溶媒を留去した後、残渣を
アセトン２００ｄに溶解し、これに０．７５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２００ｄを加え、室温で１時間撹拌した
。ＩＮ塩酸を加え、溶液を濃縮した後、クロロホルムで
抽出した。溶媒を留去し、２．６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸３−（２ニコチノイルアミノエチル〉
エステル４５．２７ｇヲ得た。

ｍ、　ｐ　、　　１５１．０〜１５２．０℃’　Ｈ−Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．２００Ｍｚ＞　　Ｅ　ｐｐ
ｍ２、２８（６１，ｓ）　、　３．５１（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝６Ｈｚ＞　。

４、１３（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）　、　４．９９（Ｌ
Ｈ，ｓ）　。

７．４２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

７、５０（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝、５Ｈｚ、　８Ｈｚ）　
。

７、６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）　、　７．９３（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、９８（ＬＨ，ｓ）　、　８．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）　。

８．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、　８．５７〜８
．７８（ＩＨ，ｍ＞　。

８．９４（１１（、ｓ）　、　８．９６（ＩＨ，ｓ）　
、　１１．８３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）上記で得た化合物１
．８７ｇ　（４ミｌ）モル）及び無水酢ｖ３２．６６ｇ
　（３２０ミＩＪ−Ｅ−ル）ノシクｏ　ｏ　）　タン２
０ｍｅ溶液にモレキュラーシーブ３Ａ２．０ｇを加え、
室温で１５時間撹拌した。固形物を除去した後、３ニト
ロオキシ−１−プロパツール０．５８　ｇ　（４，８ミ
リモル）、塩化アセチル数滴を加え中和した後、クロロ
ポルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して油状物を得た。

これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒
；酢酸エチルーヘキザン（２：１）混合溶液］で精製し
、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶して目的物
１．１４　ｇを得た。

以下、実施例３と同様にして次の化合物を合成した。

’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣＩ！、３，２００ＭＨｚ）８ｐ
ｐｍ１．２６，１．３２（３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。

２．３７（３Ｈ，ｓ）　、　２．３８（３Ｈ，ｓ）　。

１つ ３．６３〜３．７８（２Ｈ，ｍ＞。

４、０４．４．１０（ＬＨ，ｅａｃｈ　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）　。

４、２１〜４．２８（ＬＨ，ｍ）　、　４．３３（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　。

５．０５（ＩＨ，Ｓ）。

５．３１（ＩＨ，ｄｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）。

６、２２（ＩＨ，ｓ）　、　６．７４（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝
５Ｈｚ）　。

７、３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、３８（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞　。

７、５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７．９４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

８、０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、　８．０８（Ｉ
Ｈ，ｓ＞　。

８、７２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　８．８７（
ＩＨ，ｓ、　）’Ｈ−ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３＞　　８ｐｐ
ｍ１、２３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　２．３６
（６Ｈ，ｓ）　。

３．６９（２Ｈ，ｑ、Ｊ−５Ｈｚ）、　３．９８〜４．
５０（４Ｈ，ｍ）。

５、１４〜５．３４（ＩＨ，ｍ）　、　５．７８（ＩＨ
，ｅａｃｈ　ｓ）　。

５、８１（ＩＨ，ｅａｃｈ　ｓ）　、　６．２６（ＬＨ
，ｓ＞　。

７、０６〜７．５７（５Ｈ，ｍ）　、　７．６４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

８、１７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ＞　、　８．７５（
ＬＨ，ｂｒ、　ｓ＞　。

９．０３（１１，ｂｒ、ｓ） ［発明の効果コ 本発明の式（Ｉ）の化合物は、次記試験例からも明らか
なように選択的冠血管拡張作用、薬効持続性及びｃ　−
Ｇ　Ｍ　Ｐ増加作用において優れた作用を有しているの
で、虚血性心疾患や高血圧症などの予防及び治療薬とし
て有用である。

（試験例） （１）選択的冠血管拡張作用試験 雄雌雑犬（体重８〜１５ｋｇ）にペントパルビタールナ
トリウム 後、人工呼吸下に開胸し、冠動脈及び大腿動脈に挿入し
たカニユーレを介してヘパリン北面で自己血潅流を行い
、体外循環路を作成した。

被験化合物［本発明の化合物１，３，４．５及び７，並
びに既知の化合物（ニフェジピン、２。

６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１。

４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３メチル
エステル　５−（２−ニコチノイルアミノエチル）エス
テル（以下、化合物Ａと称する。）及ヒ２　、６−シメ
チルー４−（３−ニトロ７　エニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（２−ニトロ
オキシプロピル）エステル　５−（３−ニトロオキシプ
ロピル）エステル（以下、化合物Ｂと称する。））］を
それぞれジジメチルスルホキシに溶解して動脈内に投与
し、体外循環路中に装着した血流プローブを電磁血流計
に接続して各々の血流量を測定した。［ここで、被験化
合物の投与量は、本発明の化合物と既知の化合物の投与
量が同程度の冠動脈血流量増加作用を示す量（本発明の
化合物及び化合物Ａは３０厘。

ニフェジピン及び化合物Ｂは１旭）とした。］この（大
大動脈における血流量／冠動脈における血流量）の値を
選択的冠血管拡張作用の指標とし、ニフェジピンのデー
タを１として第１表にまとめた。

（２）薬効持続試験 試験１において被験化合物の冠動脈の血流量の増減を測
定し、冠動脈の血流量が最大時の１／２になるまでの時
間をもって薬効持続時間とした。

この結果を第１表に示す。

第　　１　　表 （３）ｃ−ＧＭＰ増加作用 雄雌雑犬（体重８〜１５ｋｇ）にベントパルビタールナ
トリウム３０ｍｇ／ｋｇを静脈から投与して麻酔し、放
血後、大腿動脈を摘出した。酸素化した栄養液中に血管
を懸垂し、その容器内に被験化合物［本発明化合物３及
び６．並びに既知化合物にニフェジピン、化合物Ａ及び
化合物Ｂ）］をそれぞれ添加し一定時間反応させた。こ
こで、被験化合物の投与量及び投与方法は、選択的冠血
管拡張作用試験と同様とした。

その後血管をホモジナイズした後、ラジオイムノアッセ
イ（ＲＩＡ）用サンプルを調製し、キットを用いてｃ−
ＧＭＰを測定した。このデータから、有意にｃ　−Ｇ　
Ｍ　Ｐを増加させた化合物の最小有効濃度をまとめ、第
２表に示した。

※表中、−はＣ とを意味する。

ＧＭＰの増加がないこ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子又は炭素原子数１〜４個のアルコ
   キシ基を示し、ＡとＢは同一又は異なって炭素原子数１
   〜４個のアルキレン基を示す。）で表される１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩
   。