JPH02240060A - 1,4―ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents
1,4―ジヒドロピリジン化合物Info
- Publication number
- JPH02240060A JPH02240060A JP6055989A JP6055989A JPH02240060A JP H02240060 A JPH02240060 A JP H02240060A JP 6055989 A JP6055989 A JP 6055989A JP 6055989 A JP6055989 A JP 6055989A JP H02240060 A JPH02240060 A JP H02240060A
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- JP
- Japan
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- compound
- formula
- alkyl groups
- alkyl
- methyl
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- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
この発明は、筋の収縮に関係するCaの流れに影響を及
ぼす薬物として知られている1,4−ジヒドロピリジン
新規化合物を提供するものであり、その化合物は血圧を
降下させる作用を持っている。
ぼす薬物として知られている1,4−ジヒドロピリジン
新規化合物を提供するものであり、その化合物は血圧を
降下させる作用を持っている。
(従来の技v#)
1.4−ジヒドロビリジン化合物の中、4−ニトロ置換
フェニルー2,6−ジメチル−1.4−ジヒドロビリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステルが1887
年に公知となっている.(Chern.Bar.Vol
.20) 一般名二フェジピンとして知られている4−(2ニト口
フェニル)−2.6−ジメチル−1.4−ジヒドロビリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステルが冠血管
拡張作用,,全末梢血管抵抗の減少、抗高血圧作用、心
筋酸素需要のバランス改善,細胞内Ca過負荷による動
脈壁へのCa沈着抑制作用を示す薬剤として疾病の治療
に使用されている。更に、この薬物と横造類似の化合物
で、一般名塩酸二カルジピンと呼ばれでいる4−(3ニ
トロフェニル)−2.6−ジメチル−1,4ージヒドロ
ビリジン−3,5−ジカルボン醜−3一メチルエステル
−5−β一(N−ベンジルーN−メチルアミノ)エチル
エステル塩酸塩が冠:k ”7 −脳血管の拡張作用を
示し、脳血流障害、高血圧症の治療に使用されている。
フェニルー2,6−ジメチル−1.4−ジヒドロビリジ
ン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステルが1887
年に公知となっている.(Chern.Bar.Vol
.20) 一般名二フェジピンとして知られている4−(2ニト口
フェニル)−2.6−ジメチル−1.4−ジヒドロビリ
ジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステルが冠血管
拡張作用,,全末梢血管抵抗の減少、抗高血圧作用、心
筋酸素需要のバランス改善,細胞内Ca過負荷による動
脈壁へのCa沈着抑制作用を示す薬剤として疾病の治療
に使用されている。更に、この薬物と横造類似の化合物
で、一般名塩酸二カルジピンと呼ばれでいる4−(3ニ
トロフェニル)−2.6−ジメチル−1,4ージヒドロ
ビリジン−3,5−ジカルボン醜−3一メチルエステル
−5−β一(N−ベンジルーN−メチルアミノ)エチル
エステル塩酸塩が冠:k ”7 −脳血管の拡張作用を
示し、脳血流障害、高血圧症の治療に使用されている。
しかしながら、時に、頻脈、発杆、頭痛、のぼせ、めま
い、どうき等の好ましくない副作用が呪われることがあ
り、主作用を、投与後できるだけ長時間持続させ、副作
用を少なくした化合物をみつけだすために、数多くの化
合物が合成され、活性測定試験に供せられ、試行錯誤を
繰り返しながら、より優れた化合物の創製が行なわれて
いる現状にある。
い、どうき等の好ましくない副作用が呪われることがあ
り、主作用を、投与後できるだけ長時間持続させ、副作
用を少なくした化合物をみつけだすために、数多くの化
合物が合成され、活性測定試験に供せられ、試行錯誤を
繰り返しながら、より優れた化合物の創製が行なわれて
いる現状にある。
(本発明が解決しようとする問題点)
本発明は、式(1)で示される新しい1.4−ジヒドロ
ビリジン化合物を提供せんとするものである。即ち, 式 A (式中Aは置換基を有しているフエニル基、R2はH,
Cよ〜C,のアルキル基,a素結合で分断されたアルキ
ル基,ハロゲン置換アルキル基,環状の脂肪族炭化水素
又はこれを含むアルキル基,置換基を有していてもよい
アラルキル基.置換基を有していてもよいフェニル基,
又は −B−N−R’ R7 (BはC.〜Csの分岐していてもよいアルキレン基を
,R″、R7は同一又は異なりでアルキル基、置換基を
有していてもよいアラルキル基であるかまたは一方がB
と環を形成しているか.或いはNと一緒になってピロリ
ジン,ピペリジン,モルホリン、アラルキル置換ピペラ
ジンを形成していてもよい) R3, R″は同一又は
異なりで低級アルキル基を示す) で示される1.4−ジヒドロビリジン化合物が提供され
る。
ビリジン化合物を提供せんとするものである。即ち, 式 A (式中Aは置換基を有しているフエニル基、R2はH,
Cよ〜C,のアルキル基,a素結合で分断されたアルキ
ル基,ハロゲン置換アルキル基,環状の脂肪族炭化水素
又はこれを含むアルキル基,置換基を有していてもよい
アラルキル基.置換基を有していてもよいフェニル基,
又は −B−N−R’ R7 (BはC.〜Csの分岐していてもよいアルキレン基を
,R″、R7は同一又は異なりでアルキル基、置換基を
有していてもよいアラルキル基であるかまたは一方がB
と環を形成しているか.或いはNと一緒になってピロリ
ジン,ピペリジン,モルホリン、アラルキル置換ピペラ
ジンを形成していてもよい) R3, R″は同一又は
異なりで低級アルキル基を示す) で示される1.4−ジヒドロビリジン化合物が提供され
る。
(問題点を解決するための手段)
本発明が提供する上記式(1)で示される化合物は次の
様にして造られる。
様にして造られる。
A − C I{ 0
で示されるアルデヒド化合物と
NH2
一
〇l−1,C=CHCOOR’
O
【
CH3CCH2COOR’
を組み合わせたものとを反応させることによって造られ
る。
る。
(式中A, R”, R’, R’は前記と同じ。)反
応は、溶媒の存在又は不存在で、加熱攪拌することによ
って行なわれる。用いられる溶媒としては低級アルコー
ル、ジオキサン、テj−ラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、ヘブタン、オクタンなど
反応に関与しないものであれば適宜使用される。
応は、溶媒の存在又は不存在で、加熱攪拌することによ
って行なわれる。用いられる溶媒としては低級アルコー
ル、ジオキサン、テj−ラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、ヘブタン、オクタンなど
反応に関与しないものであれば適宜使用される。
ここにおいて、式(1)においてR1が}−Iである化
合物は,これがメチル又はエチルである化合物を合成し
たのち,加水分解することによって造られる。か《して
得られるカルボン酸化合物はエステル化することによっ
て別異の数多くのエステル体の合成に使うことができる
。また,かかるエステル体はR2がメチル又はエチルで
ある化合物を酸またはアルカリの存在で各種アルコール
化合物とエステル交換することによってもつくることが
できる。
合物は,これがメチル又はエチルである化合物を合成し
たのち,加水分解することによって造られる。か《して
得られるカルボン酸化合物はエステル化することによっ
て別異の数多くのエステル体の合成に使うことができる
。また,かかるエステル体はR2がメチル又はエチルで
ある化合物を酸またはアルカリの存在で各種アルコール
化合物とエステル交換することによってもつくることが
できる。
以下本発明を更に具体的に説明するために実施例を記述
する。
する。
各実施例において得た化合物は次に記載する方法で薬理
活性を測定した。
活性を測定した。
(1)ラット胸部大勤脈の弛緩作用
体重300〜400gの雄性ウィスタ一系ラットを頚動
腿放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。
腿放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。
これを螺旋条片(2mrttX20mm)標本とし、3
7℃に保温し95%酸素と5%炭酸ガスからなる混合ガ
スを通気した栄養液を20ml満たしたマグヌス管中に
015どの張力を負荷して懸垂した。
7℃に保温し95%酸素と5%炭酸ガスからなる混合ガ
スを通気した栄養液を20ml満たしたマグヌス管中に
015どの張力を負荷して懸垂した。
標本を4 0 m Mのカリウム液で収縮させた後、被
験化合物を累積的に適用し弛緩度を測定し、最後−ダ に塩酸パパベリン(IOM)を適用し最大弛4i値を求
めた。最大弛緩値を100%とし、50%弛緩させるの
に必要な被験化合物の濃度(IC,。)を累積的用量作
用曲線より算出した。
験化合物を累積的に適用し弛緩度を測定し、最後−ダ に塩酸パパベリン(IOM)を適用し最大弛4i値を求
めた。最大弛緩値を100%とし、50%弛緩させるの
に必要な被験化合物の濃度(IC,。)を累積的用量作
用曲線より算出した。
(2)ラットにおける降圧作用
体71I300〜400どの雄性ウィスタ一系ラットを
ウレタン麻酔(1.0g/kg腹腔内投与)した。血圧
は頚動脈より圧トランスジューサーを介し測定できるよ
うにセットした。被験化合物は大腿静脈に入れたカニュ
ーレを通し投与した。投与量は1■/kgまたは0.1
■/kgとした。被験化合物はDMSO1ml中にPV
P200mgを含む液に溶解し、蒸留水にて希釈して調
製した。
ウレタン麻酔(1.0g/kg腹腔内投与)した。血圧
は頚動脈より圧トランスジューサーを介し測定できるよ
うにセットした。被験化合物は大腿静脈に入れたカニュ
ーレを通し投与した。投与量は1■/kgまたは0.1
■/kgとした。被験化合物はDMSO1ml中にPV
P200mgを含む液に溶解し、蒸留水にて希釈して調
製した。
降圧作用は投与前の血圧と投与後の最大降ド時の血圧及
び30分後と60分後の血圧を測定し、差を求めた。
び30分後と60分後の血圧を測定し、差を求めた。
実施例1
3−ニトロベンズアルデヒドl 5. l l K,ア
セトンジカルボン酸メチル17.42K, β−アミノ
クロトン酸メチル11.51g,イソブロビルアルコー
ル78mlからなる混合物を16時間還流攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン40mlを加えた
。析出した結晶を濾取し、3,5−ジメトキシ力ルボニ
ル−2−メトキシ力ルポニルメチル−6−メチル−4−
(3’一二トロフェ二ル)−1.4−ジヒドロピリジン
17.14gを得た。(表中実施例1の化合物) 同様にして表中実施例2から7までの化合物を得た。
セトンジカルボン酸メチル17.42K, β−アミノ
クロトン酸メチル11.51g,イソブロビルアルコー
ル78mlからなる混合物を16時間還流攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン40mlを加えた
。析出した結晶を濾取し、3,5−ジメトキシ力ルボニ
ル−2−メトキシ力ルポニルメチル−6−メチル−4−
(3’一二トロフェ二ル)−1.4−ジヒドロピリジン
17.14gを得た。(表中実施例1の化合物) 同様にして表中実施例2から7までの化合物を得た。
実施例8
3,5−ジメトキシ力ルボニル−2−メトキシ力ルポニ
ルメチル−6−メチル−4−(3’一二トロフェニル)
−1.4−ジヒドロピリジン20.63g,IN一水酸
化ナトリウム水溶液5 3 m l ,メタノール1
0 6 rn 1の混合物を室温で4時間攪拌した。ク
ロロホルムで洗冷し塩酸酸性にして、クロロホルム抽出
した。クロロホルム層を冷却し析出した結晶を濾取して
2−ヒドロキシ力ルポニルメチル−3,5−ジメトキシ
力ルボニル−6−メチル−4−(3’一二トロフェニル
)−1.4.−ジヒドロピリジン1/2クロロホルノ、
付加体化合物(表中実施例8の化合物)15.96gを
得た。
ルメチル−6−メチル−4−(3’一二トロフェニル)
−1.4−ジヒドロピリジン20.63g,IN一水酸
化ナトリウム水溶液5 3 m l ,メタノール1
0 6 rn 1の混合物を室温で4時間攪拌した。ク
ロロホルムで洗冷し塩酸酸性にして、クロロホルム抽出
した。クロロホルム層を冷却し析出した結晶を濾取して
2−ヒドロキシ力ルポニルメチル−3,5−ジメトキシ
力ルボニル−6−メチル−4−(3’一二トロフェニル
)−1.4.−ジヒドロピリジン1/2クロロホルノ、
付加体化合物(表中実施例8の化合物)15.96gを
得た。
同様にして表中実施例9から10までの化合物を得た。
実施例11
3,5−ジメトキシ力ルボニル−2−メトキシ力ルポニ
ルメチル−6−メチル−4−(3’一二トロフェニル)
−1.4−ジヒドロビリジン1.0g+n−プロパノー
ル4ml,p−トルエンスルホン酸1水和物0.oag
の混合物を6時間還流した。
ルメチル−6−メチル−4−(3’一二トロフェニル)
−1.4−ジヒドロビリジン1.0g+n−プロパノー
ル4ml,p−トルエンスルホン酸1水和物0.oag
の混合物を6時間還流した。
反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、
3,5−ジメトキシ力ルボニル−6−メチノレ−4−(
3’一二トロフエニル)−2−プロポキシカルポニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(表中実施例11の化
合物)0.63gを得た。
3,5−ジメトキシ力ルボニル−6−メチノレ−4−(
3’一二トロフエニル)−2−プロポキシカルポニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン(表中実施例11の化
合物)0.63gを得た。
同様にして表中実施例12から14までの化合物を得た
。
。
実施例15
2−ヒドロキシ力ルポニルメチル−3,5−ジメトキシ
力ルボニル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1.4−ジヒドロピリジン1/2クロロホルム付加体
1.5g,ピリジン3 tn l ,β一(N,N−ジ
ベンジルアミノ)エタノール0.96g,DC:CO,
−82gの混合物を室温で3時間攪拌した。更に、水冷
下クロロホルムl O m 1を加え,塩酸でp I{
2とし、1時間攪拌した,クロロホルム層を水洗、乾
燥,′a縮しシリカゲル力ラムクロマトに掛けて、2−
β一(N,N−ジベンジルアミノ)エトキシ力ルポニル
メチル−3,S−ジメトキシ力ルボニル−6−メチル−
4一(3′一二トロフェニル)−1.4−ジヒドロピリ
ジン(表中実施例39の化合物)1.04gを得た。
力ルボニル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1.4−ジヒドロピリジン1/2クロロホルム付加体
1.5g,ピリジン3 tn l ,β一(N,N−ジ
ベンジルアミノ)エタノール0.96g,DC:CO,
−82gの混合物を室温で3時間攪拌した。更に、水冷
下クロロホルムl O m 1を加え,塩酸でp I{
2とし、1時間攪拌した,クロロホルム層を水洗、乾
燥,′a縮しシリカゲル力ラムクロマトに掛けて、2−
β一(N,N−ジベンジルアミノ)エトキシ力ルポニル
メチル−3,S−ジメトキシ力ルボニル−6−メチル−
4一(3′一二トロフェニル)−1.4−ジヒドロピリ
ジン(表中実施例39の化合物)1.04gを得た。
同様にして表中実施例15から54及び57から64ま
での化合物を得た。
での化合物を得た。
実施例56
4−(2’,3−ジクロロフエニル)−3.5−ジメト
キシ力ルボニル−2−メトキシ力ルポニルメチル−6−
メチル−1.4−ジヒドロピリジン1.5gy β一(
N−p−クロロベンジルーN−メチルアミノ)エタノー
ル3.49g,28%ナトリウムメチラート1滴の混合
物を室温で5時間攪拌した。クロロホルム抽呂し、シリ
カゲル力ラムクロマト精製して,2−β−(N.−p−
クロロベンジルーN−メチルアミノ)エトキシ力ルポニ
ルメチル−4−(2’,3−ジクロ口フェニル)−3,
5−ジメトキシ力ルボニル−6−メチル−1.4一ジヒ
ドロピリジン(表中実施例56の化合物)0.68gを
得た。
キシ力ルボニル−2−メトキシ力ルポニルメチル−6−
メチル−1.4−ジヒドロピリジン1.5gy β一(
N−p−クロロベンジルーN−メチルアミノ)エタノー
ル3.49g,28%ナトリウムメチラート1滴の混合
物を室温で5時間攪拌した。クロロホルム抽呂し、シリ
カゲル力ラムクロマト精製して,2−β−(N.−p−
クロロベンジルーN−メチルアミノ)エトキシ力ルポニ
ルメチル−4−(2’,3−ジクロ口フェニル)−3,
5−ジメトキシ力ルボニル−6−メチル−1.4一ジヒ
ドロピリジン(表中実施例56の化合物)0.68gを
得た。
同様にして表中実施例55の化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Aは置換基を有しているフェニル基、R^2はH
、C_1〜C_5のアルキル基、酸素結合で分断された
アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、環状の脂肪族炭
化水素又はこれを含むアルキル基、置換基を有していて
もよいアラルキル基、置換基を有していてもよいフェニ
ル基、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (BはC_2〜C_5の分岐していてもよいアルキレン
基を、R^6、R^7は同一又は異なりてアルキル基、
置換基を有していてもよいアラルキル基であるかまたは
一方がBと環を形成しているか、或いはNと一緒になっ
てピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アラルキル置
換ピペラジンを形成していてもよい)R^3、R^5は
同一又は異なりて低級アルキル基を示す) で示される1,4−ジヒドロピリジン化合物及びその塩
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6055989A JPH02240060A (ja) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | 1,4―ジヒドロピリジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6055989A JPH02240060A (ja) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | 1,4―ジヒドロピリジン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02240060A true JPH02240060A (ja) | 1990-09-25 |
Family
ID=13145751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6055989A Pending JPH02240060A (ja) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | 1,4―ジヒドロピリジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02240060A (ja) |
-
1989
- 1989-03-13 JP JP6055989A patent/JPH02240060A/ja active Pending
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