ES2201907B1

ES2201907B1 - Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.

Info

Publication number: ES2201907B1
Application number: ES200201226A
Authority: ES
Inventors: Silvia Fonquerna Pou; Luis Miguel Pages Santacana
Original assignee: Almirall Prodesfarma SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2022-05-29
Also published as: EP1513826A1; US7560471B2; AU2003242544A1; EP1513826B1; ES2201907A1; PT1513826E; DK1513826T3; DE60303381D1; ES2254964T3; WO2003099807A1; JP4485353B2; US20060094879A1; ATE316526T1; JP2005527627A; DE60303381T2

Abstract

Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistamínicos y antialérgicos, que tienen la fórmula general **Figura** a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su uso en terapia como agentes antialérgicos.

Description

Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistamínicos y antialérgicos.

La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de indolilpiperidina y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos son antagonistas selectivos de los receptores H_1 de la histamina y tienen actividad antihistamínica más potente in vivo. Por tanto son particularmente útiles para el tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria y otras enfermedades alérgicas.

El documento WO 0075130 describe antagonistas selectivos de los receptores H_1 de la histamina que tienen un núcleo de indolilpiperidina. Se ha encontrado ahora que un grupo específico de compuestos abarcados por la fórmula general del documento WO 0075130, pero que no están explícitamente descritos allí, presentan una mayor selectividad hacia los receptores H1 de la histamina que hacia los receptores 5HT-2 de la serotonina y, al mismo tiempo, son compuestos antihistamínicos significativamente más potentes in vivo.

Así, la presente invención proporciona una selección de compuestos de indolilpiperidina que tienen efectos antialérgicos más potentes y selectivos. Esto permite conseguir una mejora clínica de los síntomas de enfermedades alérgicas con menores dosis, evitando casi completamente la aparición de efectos secundarios sedantes y cardiovasculares, que son característicos de la mayor parte de las antihistaminas comerciales.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora por antagonismo de los receptores H_1 de la histamina, tales como las enfermedades alérgicas; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora por antagonismo de los receptores H_1 de la histamina, tales como enfermedades alérgicas, que comprende la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.

Respecto a los compuestos descritos explícitamente en el documento WO 0075130, los efectos ventajosos de los compuestos de la invención se deben a sus aspectos estructurales particulares. Más específicamente, los compuestos de la invención se caracterizan por la estructura general de fórmula I

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en la que:

R_1 representa un grupo alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;

R_2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno;

el grupo metoxi que está como sustituyente en el ácido benzoico está en posición orto respecto al grupo carboxi;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como se utiliza en este texto, un grupo o resto alquilo es un grupo o resto de cadena lineal o ramificada. Típicamente, es un grupo o resto de C_1-C_{10}, preferiblemente un grupo o resto de C_1-C_6. Ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o 1-etilbutilo. Más preferiblemente es un grupo o resto lineal de C_1-C_4.

Como se utiliza en este texto, un grupo o resto alquenilo es un grupo o resto de cadena lineal o ramificada. Típicamente, es un grupo o resto de C_2-C_{10}, preferiblemente un grupo o resto de C_2-C_6. Más preferiblemente es un grupo o resto lineal de C_2-C_4. Ejemplos de dichos grupos incluyen alilo o 2-propenilo.

Como se utiliza en este texto, las cadenas alquílicas presentes en los grupos alcoxialquilo y cicloalquilalquilo son cadenas alquílicas típicamente lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En los grupos alcoxialquilo pueden ser iguales o diferentes.

Como se utiliza en este texto, un grupo cicloalquilo generalmente no está sustituido y tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferiblemente es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como se utiliza en este texto un átomo de halógeno es un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo. Preferiblemente es cloro o flúor.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o diasteroisómeramente pura, o en forma de mezclas de isómeros.

Como se utiliza en este texto, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalino-térreos (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.

Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R_1 se selecciona de etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo, 2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo. Más preferiblemente R_1 es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.

También son compuestos preferidos aquellos en los que R_2 es hidrógeno, flúor o cloro. Más preferiblemente, R_2 es hidrógeno o flúor.

Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:

1.: ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

2.: ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico;

3.: ácido 5-[4-(1-butil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

4.: ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

5.: ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)- 1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

6.: ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

7.: ácido 5-[4-(5-bromo-1-propil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

8.: ácido 3-[4-(5-cloro-1-etil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

9.: ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

10.: ácido 5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

11.: ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico;

12.: ácido 3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

13.: ácido 3-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

14.: ácido 3-[4-(1-alil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

15.: ácido 5-{4-[5-cloro-1-(2-propenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico;

16.: ácido 5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

17.: ácido 3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

18.: ácido 3-{4-[1-ciclopropiletil-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico;

19.: ácido 3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico; y

20.: ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico.

De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos de indolilpiperidina representados por la fórmula I. Estos compuestos se preparan de acuerdo con el Esquema 1 a partir de un compuesto intermedio de fórmula general VIII en la que R_1 y R_2 son como se han definido antes y R_3 es un grupo alquilo.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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El compuesto intermedio de fórmula VIII se trata con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25ºC y 60ºC. Otro tratamiento con ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, proporciona los correspondientes derivados de indolilpiperidina de fórmula general I, en la que R_1 y R_2 son como se han definido antes.

El compuesto de fórmula VIII puede prepararse siguiendo dos vías diferentes (véase: Esquema 1).

De acuerdo con la primera vía, se trata un compuesto de estructura general II, en la que R_1 es como se ha definido antes, con cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente, obteniéndose un compuesto de fórmula III, en la que R_1 es como se ha definido antes.

La alquilación del compuesto III con un compuesto intermedio reactivo de fórmula IV, en la que R_2 es como se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula general V en la que R_1 y R_2 son como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio o amiduro de sodio.

El compuesto V se desprotege hirviéndolo en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, isopropanol o n-butanol, a una temperatura entre 80ºC y 180ºC. Esto conduce a un compuesto de fórmula general VI, en la que R_1 y R_2 son como se han definido antes.

Una alquilación más a fondo del compuesto VI con un compuesto intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_3 es como se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula VIII en la que R_1, R_2 y R_3 son como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura entre 25ºC y 140ºC, en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.

Alternativamente, los nuevos derivados de indolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una estrategia diferente a la mostrada en el Esquema 1.

Se alquila un compuesto de fórmula II con un compuesto intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_3 es como se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, obteniéndose un compuesto de fórmula general IX, en la que R_1 y R_3 son como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona, a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.

La alquilación del compuesto IX con un compuesto intermedio reactivo de fórmula general IV, en la que R_2 es como se ha definido antes y X es un grupo eliminable, tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula general VIII, en la que R_1, R_2 y R_3 son como se han definido antes. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio. Los productos finales de fórmula I se purifican por cromatografía o recristalización. Ocasionalmente, los productos se purifican por HPLC-MS preparativa, utilizando una columna C-18. Los compuestos de partida de fórmula II se preparan a partir de 4-piperidona siguiendo procedimientos conocidos (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813).

Ejemplo 1 Preparación de ácido 5-{4-[1 -(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico A. Preparación de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol

Se disolvieron 30 g (0,26 moles) de indol en una solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 mol) en metanol (692 ml). Se añadió en una porción hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato (102,3 g, 0,66 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Por enfriamiento a temperatura ambiente precipitó cloruro de potasio que se separó por filtración. La fase líquida se concentró sólo hasta un tercio del líquido remanente en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida se filtró y lavó exhaustivamente con etanol y, por último, con éter etílico. Se obtuvieron 31,9 g (rendimiento 63%) del producto final.

Punto de fusión: 183-185ºC.

B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1H-indol

Se hidrogenaron 19,03 g (0,096 mol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il) -1H-indol en un aparato Parr durante 18 h a 3 bares con 2,2 g de Pd/C al 10% en 600 ml de metanol. Después del tratamiento normal, se obtuvieron 16,76 g (rendimiento 87%) del producto deseado.

Punto de fusión: 210-212ºC.

C. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1 H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico

A una suspensión de 30 g (0,15 mol) de 3-piperidin-4-il-1H-indol y 28 ml (0,2 mol) en 185 ml de diclorometano anhidro, se añadieron gota a gota 17 ml (0,18 mol) de cloroformiato de etilo manteniendo la temperatura de la reacción inferior a 20ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla en bruto se vertió en 100 ml de agua. Se separó la capa orgánica y se secó con sulfato de sodio. Después de filtración, se separó el disolvente a presión reducida proporcionando 39 g (rendimiento 95%) del producto esperado.

ESI/MS m/e = 272 [(M+1)+, C_{16}H_{20}N_2O_2]

^1H-NMR (300 MHz, DMSO) \delta= 1,16-1,23 (t, 2H), 1,41-1,65 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,99-4,10 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,31-7,34 (d, 1H), 7,53-7,57 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).

D. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico

Bajo atmósfera inerte, se añadió gota a gota una solución de 12,5 g (0,045 mol) de éster etílico del ácido 4-(1 H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico en 50 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 2,75 g (0,068 mol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 200 ml de DMF anhidra. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 6,6 ml (0,06 mol) de 1-bromo-2-etoxietano. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla en bruto se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de secado, se separó el disolvente a presión reducida y se obtuvieron 16 g de un aceite en bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.

E. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol

A una solución de 16 g (0,054 mol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil) -1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico en 10 ml de iso-propanol, se añadió una solución de 32 g de hidróxido de potasio en 270 ml de iso-propanol. La mezcla en bruto se llevó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se separó el disolvente a presión reducida y la mezcla en bruto se extrajo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y después de filtración, se separó el disolvente a presión reducida proporcionando 9,6 g (rendimiento 71%) de un aceite que correspondía al producto esperado.

F. Preparación de ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico

Una solución de 1,9 g (0,0071 mol) de éster metílico del ácido 5-bromometil -2-metoxibenzoico en 5 ml de metilisobutilcetona se añadió a una suspensión de 1,8 g (0,065 mol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potasio en 45 ml de metilisobutilcetona. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 h. La mezcla en bruto se filtró para eliminar las sales inorgánicas y se separó el disolvente a presión reducida proporcionando 3,5 g de un aceite en bruto. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice proporcionando 1,8 g (rendimiento 48%) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Este éster se disolvió en 18 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2N a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla en bruto se neutralizó con una solución acuosa 2N de HCl y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo en bruto se extrajo entre diclorometano y agua. Después de secado, filtración y separación del disolvente a presión reducida, el residuo obtenido se recristalizó con éter proporcionando 0,77 g (rendimiento total 27%) del ácido esperado.

Punto de fusión: 225,8-226,5ºC

^1H-RMN (DMSO) \delta = 1,02-1,06 (t, 3H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,90-1,94 (d, 2H), 2,10-2,17 (t, 2H), 2,72-2,79 (t, 1H), 2,89-2,93 (d, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,63-3,69 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,22-4,26 (t, 2H), 6,95-6,99 (t, 1H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,40-7,46 (t, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H).

Ejemplo 2 Preparación de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico

Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 1-bromo-2-metoxietano en lugar de 1-bromo-2-etoxietano en la etapa D. La etapa F se realizó utilizando 1,7 g (0,0065 mol) de 1-(2-metoxietil)-3 -piperidin-4-il-1H-indol.

Rendimiento total 20% (0,55 g). Punto de fusión: 241,9-242,9ºC

^1H-RMN (DMSO) \delta = 1,59-1,74 (m, 2H), 1,89-1,93 (d, 1H), 2,07-2,15 (t, 2H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,59-3,63 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,22-4,25 (t, 2H), 6,93-6,98 (t, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H).

Ejemplo 3 Preparación del ácido 5-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico

Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 1-bromobutano en lugar de 1-bromo-2-etoxietano en la etapa D. La etapa F se realizó utilizando 1,3 g (0,0051 mol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-indol. Rendimiento total 85% (1,4 g).

Punto de fusión: 229,7-235,4°C

^1H-RMN (DMSO) \delta = 0,86-0,91 (t, 3H), 1,11-1,30 (m, 4H), 1,68-1,73 (t, 2H), 1,76-2,15 (m, 5H), 2,79-3,16 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08-4,12 (t, 2H), 6,81-7,19 (m, 4H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 1H).

Ejemplo 4 Preparación del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico A. Preparación de 6-fiuoro-3-piperidin-4-il-1H-indol

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapas A y B) a partir de 1 g (7,4 mmol) de 6-fluoroindol y 2,84 g (18,5 mmol) de hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato. En este caso, la etapa de hidrogenación se realizó durante 1 hora a 2 bares y el catalizador utilizado fue óxido de platino (IV). Se obtuvieron 0,640 g (rendimiento 51%) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.

ESI/MS m/e = 219 [(M+1)+, C_{13}H_{15}FN_2]

B. Preparación de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa C) a partir de 4,4 g (20 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol. Después del trata miento normal, se obtuvieron 5,2 g (rendimiento 90%) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperdin-1-carboxílico.

C. Preparación de ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3 -il]piperidin-1-metil}-2-metoxibenzoico

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapas D, E y F) a partir de 5,1 g (0,017 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1Hindol-3-il)-piperdin-1-carboxílico. Rendimiento total 47% (1,4 g).

Punto de fusión: 232,7-233,7ºC

^1H-RMN (DMSO) \delta = 1,01-1,06 (t, 3H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,89-1,92 (d, 2H), 2,07-2,14 (t, 2H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,62-3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,23 (t, 2H), 6,80-6,84 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,27-7,32 (dd, 1H), 7,41-7,45 (d, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H).

Ejemplo 5 Preparación del ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico

Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapas D, E y F) a partir de 4,4 g (0,015 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-carboxílico y 1,7 ml (0,018 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano.

Rendimiento total 30% (0,85 g).

Punto de fusión: 247,0-248,1ºC

^1H-RMN (DMSO) \delta = 1,56-1,75 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,05-2,13 (t, 2H), 2,67-2,71 (t, 1H), 2,86-2,90 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,19-4,23 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,26-7,30 (dd, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H).

Ejemplo 6 Preparación del ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico A. Preparación del éster etílico del ácido 5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico

Una suspensión que contenía 0,5 g (2,2 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,8 g (2,7 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromometil-2-metoxi-benzoico (4,3 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de etilisobutilcetona se calentó a 90°C durante 16 horas. El sólido inorgánico se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. Se obtuvieron 0,91 g (rendimiento 97%) del producto esperado.

B. Preparación del ácido 5-[4-(1-butil-ó-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico

Bajo atmósfera inerte, se añadió gota a gota una solución de 0,07 g (0,17 mmol) de éster etílico del ácido 5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico en 0,5 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 0,012 g (0,24 mol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 1 ml de DMF anhidra. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió una solución de 0,044 g (0,24 mol) de 1-bromobutano en 0,5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. Se separó el disolvente a presión reducida. Este éster se disolvió en una mezcla de 1 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2N a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla en bruto se neutralizó con solución acuosa de HCl 2N y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC-MS proporcionando 0,0053 g del ácido esperado.

ESI/MS m/e = 439 [(M+1)+, C_{26}H_{31}FN_{2}O_3]

También están incluidas dentro del alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de indolilpiperidina de fórmula general I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición tiene una forma adecuada para administración oral, parenteral o tópica. Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, o sus sales, para formar la composición de esta invención son muy conocidos "per se" y los excipientes utilizados dependen entre otros del método de administración aplicado de las composiciones.

Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente a la administración oral. En este caso, las composiciones pueden tomar forma de comprimidos, cápsulas o gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden obtenerse por métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden emplearse en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desean.

Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 100 mg, de principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden incorporarse en pelets revestidos con un polímero natural o sintético conocido en la técnica para producir características de liberación prolongada. También pueden incorporarse polímeros en la forma de comprimidos para producir las mismas características.

La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de solución o suspensión. La solución puede ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del derivado de indolilpiperidina asociado con, por ejemplo, sacarosa o sorbito) para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención asociado con agua u otro medio líquido farmacéuticamente aceptable junto con un agente de puesta en suspensión o aromatizante.

Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de indolilpiperidina, que pueden liofilizarse o no y que pueden disolverse en agua o en un fluido inyectable parenteral apropiado.

Las composiciones para administración tópica pueden tomar forma de crema, loción, bálsamo o similar. Pueden prepararse como suspensiones o emulsiones del tipo aceite en agua o agua en aceite, utilizando los excipientes usuales de la técnica.

En terapia humana, las dosis del compuesto de fórmula general I dependen del efecto deseado y de la duración del tratamiento; las dosis para adultos están comprendidas generalmente entre 0,2 mg y 500 mg al día y preferiblemente entre 0,5 mg y 100 mg al día. En general, el médico decidirá el régimen de dosificación teniendo en cuenta la edad y peso del paciente que se va a tratar.

Acción farmacológica

Se realizaron los siguientes ensayos para demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención.

(1) Ensayo de fijación al receptor H_1 de la histamina in vitro, para medir la afinidad de los compuestos.

(2) Permeabilidad vascular de la piel inducida por la histamina en ratas, para evaluar la: actividad antialérgica in vivo.

(3) Ensayo de fijación al receptor 5HT2 de la serotonina, para valorar la selectividad.

(1) Ensayo de fijación a los receptores H_1 de la histamina

El estudio de la fijación a los receptores H_1 de la histamina se realizó en membranas del cerebelo de cobayas como ha sido descrito por Chang et al., J. Neurochem, 1979, 32, 1653-1663. En resumen, se incubaron las suspensiones de membranas (160 \mug/ml) a 30ºC con [^3H)-mepiramina 0,7 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Las reacciones de fijación se terminaron por filtración después de 30 min de incubación y se determinó la radiactividad fijada. Se midió la fijación no específica en presencia de 10 \muM de prometazina. Se determinó la afinidad de cada compuesto de ensayo al receptor utilizando al menos seis concentraciones diferentes realizadas por duplicado. Se obtuvieron valores Cl_{50} por regresión no lineal utilizando SAS en un ordenador DEC AXP.

(2) Permeabilidad vascular de la piel inducida por la histamina en ratas

Se trataron ratas Wistar machos (180-210 g) con el compuesto de ensayo o vehículo por vía oral. Bien una, cuatro, ocho o 24 horas más tarde se anestesiaron ligeramente las ratas con éter y se indujo una reacción cutánea por dos inyecciones intradérmicas de 50 \mul de histamina (100 \mug/ml) en el lomo, seguido por una inyección intravenosa de 3 ml/kg de Azul de Evan (5 mg/ml) ambas disueltas en disolución salina. Sesenta minutos más tarde, se sacrificaron las ratas por luxación cervical y se disecó la piel del lomo. Se midió el diámetro (en milímetros) de la pápula en dos direcciones y se calculó el área. Los resultados se dan como el % de inhibición a una dosis dada en comparación con el grupo tratado con el vehículo.

(3) Ensayo de fijación al receptor 5HT2 de la serotonina

El estudio de fijación a receptores 5HT2 de la serotonina se realizó en membranas de la corteza cerebral frontal humana como ha sido descrito anteriormente (Pazos et al., Eur. J. of Pharmacol, 1985, 106, 531-538). En resumen, se incubaron las suspensiones de membranas (170 \mug/ml) a 37ºC con ^3H-ketanserina 1 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Se terminaron las reacciones de fijación por filtración después de 30 minutos de incubación con agitación constante y se midió la radiactividad fijada. Se estimó la fijación no específica en presencia de mianserina 10 \muM. Se determinó la afinidad de cada compuesto de ensayo utilizando al menos 6 concentraciones diferentes realizadas por duplicado. Se calcularon los valores Cl_{50} por regresión no lineal utilizando SAS.

Las indolilpiperidinas de la invención se caracterizan por la presencia de un grupo metoxi en posición orto con relación al resto de ácido benzoico. Los resultados obtenidos en los ensayos farmacológicos muestran que esta característica estructural particular es responsable de una mayor potencia antialérgica, con relación a las indolilpiperidinas de estructura idéntica en los demás aspectos pero que no tienen un grupo metoxi en la posición orto del resto de ácido benzoico, como se muestra en la tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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Los resultados de la tabla 1 indican que los compuestos de la invención tienen una Cl_{50} de fijación a H_1 que es comparable o incluso ligeramente superior a la Cl_{50} de las indolilpiperidinas de estructura similar que no tienen el grupo metoxi en la posición orto. Esto implica una afinidad comparable para los receptores H_1 de la histamina in vitro. En consecuencia, los expertos en la técnica esperarán que ambas clases de indolilpiperidinas tengan también una actividad antialérgica comparable in vivo.

Notablemente, la potencia antihistamínica y antialérgica in vivo de las indolilpiperidinas de la invención es significativamente mayor que la de los compuestos sin grupo metoxi en la posición orto. Esto es evidente por la comparación de los efectos inhibidores de las dos clases de compuestos sobre el tamaño de la pápula inducida por una inyección de histamina, 4 horas después de administración oral de los compuestos a una dosis de 1 mg/kg. El porcentaje de inhibición producido por los compuestos de la invención es siempre mayor que la de sus correspondientes y varía entre 88% y 100%.

Además, la afinidad de los compuestos de la invención para los receptores 5HT-2 es en todos los casos significativamente menor que la afinidad ya relativamente baja de los compuestos que no tienen un grupo metoxi en la posición orto. La afinidad por los receptores 5HT-2 se conoce por estar directamente relacionada con la existencia de graves efectos secundarios cardiovasculares que inducen muchas antihistaminas comerciales. Por consiguiente, es muy deseable desarrollar compuestos con mayor Cl_{50} de fijación a 5HT-2 debido a que esto da como resultado un efecto antihistamínico más selectivo. Este es el caso de las indolilpiperidinas de la invención, que se espera que eviten los efectos cardiovasculares.

En vista de estos resultados puede llegarse a la conclusión que las características estructurales particulares de los compuestos de la invención representa un nuevo grupo de compuestos seleccionados de la clase genérica de indolilpiperidinas antihistamínicas, que da como resultado una mejora drástica de su selectividad y potencia antialérgica y un menor riesgo para producir efectos secundarios cardiovasculares.

Pueden por tanto utilizarse ventajosamente a bajas dosis para el tratamiento de alteraciones alérgicas, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria.

La invención proporciona por tanto un método para tratar una alteración alérgica que comprende la operación de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

La invención también proporciona el uso de los compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración alérgica, así como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. A continuación se muestran algunos ejemplos de compuestos adecuados.

Ejemplo de formulación 1

Preparación de una composición farmacéutica: jarabe 150 ml de un jarabe preparado como sigue:

Compuesto activo	750 mg
Glicerina	15 g
Aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno	1,5 g
Metil-p-hidroxibenzoato de sodio	240 mg
Propil-p-hidroxibenzoato de sodio	60 mg
Sacarina sódica	300 mg
Agente aromatizante c.s.
Hidróxido de sodio c.s. pH = 4
Agua desmineralizada c.s. 150 ml

Procedimiento:

A una solución de los p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 ml de agua desmineralizada, se añade una solución acuosa de glicerina y aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno. Después de agitación, se añade el compuesto activo y se homogeneiza para conseguir la disolución completa. A continuación se mezcla el agente aromatizante con la solución con agitación vigorosa y la mezcla se completa hasta el volumen final con agua desmineralizada.

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Ejemplo de formulación 2

Preparación de una composición farmacéutica: cápsulas Cápsulas que contienen 20 mg de compuesto activo se preparan a partir de la siguiente formulación:

Compuesto activo	20 mg
Estearato de magnesio	4,5 mg
Lactosa secada por pulverización	367 mg
Carboximetilcelulosa sódica reticulada	18 mg
Laurilsulfato de sodio	9 mg

Procedimiento:

Se mezclaron ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3 -il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico, laurilsulfato de sodio, lactosa y carboximetilcelulosa sódica reticulada y se hace pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm. Se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.

Ejemplo de formulación 3

Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos Los comprimidos que contenían 10 mg de compuesto activo se prepararon a partir de la siguiente formulación:

Compuesto activo	10 mg
Celulosa microcristalina	16,5 mg
Lactosa secada por pulverización	96,2 mg
Carboximetil almidón	5,7 mg
Fumarato de estearilo y sodio	0,8 mg
Dióxido de silicio coloidal	0,8 mg

Procedimiento:

Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz con aberturas de 0,6 mm. A continuación se mezclaron durante 30 minutos y se comprimieron en comprimidos de 145 mg utilizando discos de 6 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 60 segundos.

Ejemplo de formulación 4

Preparación de una crema Componentes:

Compuesto activo	1%
Alcohol cetílico	3%
Alcohol estearílico	4%
Monoestearato de glicerilo	4%
Monoestearato de sorbitano	0,8%
Monoestearato de sorbitano POE	0,8%
Vaselina líquida	5%
Metilparabén	0,18%
Propilparabén	0,02%
Glicerina	15%
Agua purificada csp	100%

Se prepara una crema en emulsión de tipo aceite en agua con los ingredientes citados anteriormente, utilizando métodos convencionales.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

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en la que:

R_1 representa un grupo alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;

R_2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_1 se selecciona de etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo, 2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_1 es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_2 es hidrógeno, flúor o cloro.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R_2 es hidrógeno o flúor.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de

ácido 5-{4-[1 -(2-etoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico;

ácido 5-[4-(1 -butil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetilj-2-metoxibenzoico;

ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1 H-indol-3-il]piperídin-1-ilmetil}-2-etoxibenzoico;

ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)- 1 H-indol-3-il]piperidin-l-ilmetil}-2- metoxibenzoico;

ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 5-[4-(5-bromo-1-propil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 3-[4-(5-cloro-1-etil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-benzoico;

ácido 3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 3-[4-(1-alil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 3-[4-(1-alil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 5-{4-[5-cloro-1-(2-propenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2- metoxibenzoico;

ácido 3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 3-{4-[1-ciclopropiletil-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico; y

ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que es uno de

ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 5-[4-(1-butil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico;

ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)- 1 H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico;

y

ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para utilizar en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de receptores H1 de la histamina.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad, susceptible de mejorar por antagonismo de receptores H_1 de la histamina.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el estado patológico o enfermedad es asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier otra enfermedad alérgica.