JPH0222759B2

JPH0222759B2 -

Info

Publication number: JPH0222759B2
Application number: JP56206596A
Authority: JP
Inventors: Koichi Hirai; Juji Iwano; Katsumi Fujimoto
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-12-21
Filing date: 1981-12-21
Publication date: 1990-05-21
Also published as: JPS58109490A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式を有する新規な５，６−トランス−ペニシリン誘
導体およびその製造法に関するものである。

上記式中、R¹は保護されてもよい水酸基を置
換基として有する低級アルキル基を示し、R²は
水素原子またはカルボキシ基の保護基を示す。

近年ペニシリンおよびセフアロスポリン等の抗
生物質の他に、チエナマイシン類が発見されその
強力な抗菌作用がチエナマイシンにおける６位の
ヒドロキシエチル基の存在と５，６位のトランス
配位に大いに関係があることが判明した。

本発明者らはペニシリン誘導体の合成について
鋭意研究を重ねた結果、容易に入手し得るペニシ
リン類から常法により合成される５，６−シス−
ペニシリン誘導体を異性化して、望ましい５，６
−トランス−ペニシリン誘導体が得られることお
よび得られた５，６−トランス−ペニシリン誘導
体がすぐれた抗菌活性を有するカルバペネムある
いはペネム誘導体の重要中間体になり得ることを
見出して本発明を完成した。

前記一般式(1)において、好適にはR¹がベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのよ
うなトリ低級アルキルシリル基、アセチル、プロ
ピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バ
レリル、ピバロイルのような低級脂肪族アシル基
若しくはテトラヒドロピラニル基のような保護基
を有してもよい水酸基を置換基として有するメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチルのような低級アルキル基であ
り、R²が水素原子またはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ルのような低級アルキル基、２−ヨードエチル、
２，２−ジブロモエチル、２，２，２−トリクロ
ロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、メト
キシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチ
ル、イソブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのよ
うな低級脂肪族アシルオキシメチル基、１−メト
キシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボ
ニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカルボニルオ
キシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシ
エチルのような１−低級アルコキシカルボニルオ
キシエチル基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、ベンズヒドリル基若しくは
フタリジル基のようなカルボキシ基の保護基であ
る化合物をあげることができる。

前記一般式(1)において、さらに好適にはR¹が
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルのような保護基を
有してもよい水酸基を置換基として有するメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル基であ
り、R²が水素原子またはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、メト
キシメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒド
リル若しくはフタリジルのようなカルボキシ基の
保護基である化合物をあげることができる。

前記一般式(1)において、特に好適にはR¹がｔ
−ブチルジメチルシリル基を水酸基の保護基とし
て有してもよい１−ヒドロキシエチル基若しくは
２−ヒドロキシプロパン−２−イル基であり、
R²が水素原子またはメチル、エチル、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、１−エトキ
シカルボニルオキシエチル、ベンジル、ベンズヒ
ドリル若しくはフタリジルのようなカルボキシ基
の保護基である化合物をあげることができる。

なお、一般式(1)を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体が存在するが、これに
よつて本発明の記載の範囲は限定されるものでは
ない。しかしながら、好適には５位の炭素がチエ
ナマイシンと同一配位すなわちＲ配位を有する化
合物をあげることができる。さらにR¹に含まれ
る保護されてもよい水酸基が不斉炭素原子に結合
している場合にはその配位はＲ配位が好ましい。

本発明の前記一般式(1)を有する新規化合物の製
造方法は、一般式（式中、R¹およびR²は前述したものと同意義
を示す。）を有する５，６−シスの化合物を不活性溶剤中塩
基と接触させて、一般式（式中、R¹およびR²は前述したものと同意義
を示す。）を有する５，６−トランスの目的化合物を得るこ
とによつて達成することができる。

本発明の原料化合物である前記一般式(2)を有す
る化合物は常法に従つて、例えば以下の方法で合
成される。すなわち公知方法、〔テトラヘドロ
ン・レターズ、399頁（1980年）〕に準じて合成し
た６，６−ジフエニルセレノペニシリンエステル
類をアルキルマグネシウムハライドと処理した
後、アルデヒドまたはケトン化合物と反応させ、
次いで錫ハイドライドで還元し、必要に応じて水
酸基を保護し、さらに過酸化物で酸化することに
より得られる。

本反応に使用される塩基としては、トリエチル
アミン、ジイソブチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノナ−５−エン（DBN）、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−
エン（DBU）、ジアザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン（DABCO）のような有機塩基または炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
バリウムのような無機塩基をあげることができる
が、好適にはトリエチルアミン、DBN、DBU、
DABCOのような有機塩基である。使用される塩
基の量は触媒量でもよいが、通常0.1乃至２当量
である。

反応に使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものなら特に制限はないが、好適には塩化メ
チレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、メタノール、エタノールのようなアル
コール類をあげることができる。反応温度は通常
−30℃乃至50℃であり、好適には０℃乃至30℃で
ある。反応に要する時間は原料化合物、使用され
る塩基、反応温度等によつて異なるが10分乃至５
時間であり、好適には30分乃至２時間である。

反応終了後、一般式(1)を有する目的化合物は常
法に従つて反応混合物より採取される。例えば反
応混合物に水と混和しない有機溶剤を加え、希塩
酸および水で洗浄し、乾燥した後、溶剤を留去す
ることによつて得ることができる。得られた目的
化合物は必要に応じて常法、例えば再結晶法、
（分取用）薄層クロマトグラフイー、カラムクロ
マトグラフイーなどによつてさらに精製すること
ができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要に
応じて、水酸基を保護して不活性溶剤中、ヨウ化
メチル次いでｔ−ブトキシカリウムのような塩基
と反応させた後、過マンガン酸カリウムのような
酸化剤で酸化することによつて、一般式（式中、R¹は前述したものと同意義を示す。）を有するアゼチジノン誘導体に導くことができ
る。

上記の得られたアゼチジノン誘導体３はカルバ
ペネムおよびペネム誘導体合成の重要な中間体と
なる有用な化合物である。

次に本発明に係る代表的化合物、実施例および
参考例をあげて本発明を具体的に説明するが本発
明はこれによつて限定されるものではない。

化合物例１ベンジル 6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−5β−１，１−ジオキソペニシラネート２ベンジル 6α−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−5β−１，１−ジオ
キソペニシラネート３ベンジル 6α−（２−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシプロパン−２−イル）−5β−１，１
−ジオキソペニシラネート４ベンジル 6α−〔１−（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシエチル〕−5β−１，１−ジオキソペ
ニシラネート５ベンジル 6α−〔１−（Ｒ）−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−5β−１，１−ジオ
キソペニシラネート６ 6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−5β−
１，１−ジオキソペニシリン酸７ 6α−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕−5β−１，１−ジオキソペニシ
リン酸８エチル 6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−5β−１，１−ジオキソペニシラネート９エチル 6α−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−5β−１，１−ジオキ
ソペニシラネート 10 ベンズヒドリル 6α−〔１−（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル〕−5β−１，１−ジオキソペニシラネ
ート 11 ベンズヒドリル 6α−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−5β−１，１
−ジオキソペニシラネート 12 ベンズヒドリル 6α−（２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシプロパン−２−イル）−5β−
１，１−ジオキソペニシラネート実施例１ベンジル 6α−〔１−（Ｒ）−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕−5β−１，１−ジオキソペ
ニシラネート参考例４にて合成した１ｇのシススルホン体を
５mlのクロロホルムに溶解し、0.05mlのDBNを
加え室温にて撹拌する。約１時間後、その一部を
NMRスペクトルにてチエツクし、完全にトラン
ス体に転換している事を確認後、１％塩酸水溶液
にて洗浄後、水洗、硫酸マグネシウム上乾燥し、
溶媒留去する。油状物として所望の首記化合物
980mgをえる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.1（6H，ｓ），
0.91（9H，ｓ），1.26（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
1.31及び1.55（6H，ｓ），3.66（1H，dd，Ｊ
＝3.8及び2.0Hz），4.2〜4.55（1H，ｍ），
4.39（1H，ｓ），4.61（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
5.22（2H，ｓ），7.42（5H，ｓ）参考例１ベンジル 6α−フエニルセレノ−6β−〔１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−5β−ペニシラネー
トテトラヒドロンレターズ399頁（1980年）の
方法に準じて合成したベンジル６，６−ジフエ
ニルセレノペニシラネート6.01ｇを60mlの無水テ
トラヒドロフランに溶解し−78℃で、窒素気流中
15mlの１モルメチルマグネシウムブロミド液を
ゆつくり加え同温にて１時間20分撹拌する。次い
で４mlのアセトアルデヒドを加え、さらに40分撹
拌する。寒剤をとりのぞき飽和塩化アンモニウム
水溶液を加える。しばらく撹拌し、二層に分かれ
てから、水層を更に酢酸エチルにて３回抽出し、
先の抽出液と合せて飽和食塩水にて洗浄後、硫酸
マグネシウムにて乾燥する。溶媒留去後、粗生成
物をシリカゲルのドライカラムにて分離し、ベン
ゼン：酢酸エチル＝５：１の系から3.68ｇ（75
％）の所望の首記化合物を油状でえる。シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー：R_f＝0.5（ベンゼン：
酢酸エチル＝５：１）参考例２ベンジル 6β−〔１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−5β−ペニシラネート参考例１より得たＲ配位のセレノ体3.5ｇを無
水テトラヒドロフラン35ml中トリブチルチンハイ
ドライド4.0ｇ（２当量）と触媒量のアゾビスイ
ソブチルニトリルの存在下、１時間還流した後、
溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）で精製
し、所望の首記化合物2.65ｇをえる。シリカゲル
薄層クロマトグラフイー：R_f＝0.15（ベンゼン：
酢酸エチル＝５：１）参考例３ベンジル 6β−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−5β−ペニシラネート 2.65ｇのアルコール体（参考例２の化合物）を
20ml中のジメチルホルムアミドに溶解し680mgの
イミダゾールついで1.5ｇのｔ−ブチルジメチル
シリルクロリドを加え室温にて20時間撹拌する。
酢酸エチルを加え有機層を水洗後、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒留去後、粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼン：酢
酸エチル＝20：１）で精製し、所望の首記化合物
1.9ｇをえる。シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー：R_f＝0.6（ベンゼン：酢酸エチル＝20：１）参考例４ベンジル 6β−〔１−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−5β−１，１−ジオキ
ソペニシラネート 1.9ｇのシリル化体（参考例３の化合物）を25
mlの塩化メチレンに溶解し、2.2ｇのメタクロル
過安息香酸を加え室温にて２時間撹拌する。塩化
メチレンを加え５％カ性カリ水溶液ついで水で洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒留去
後、放置すると1.8ｇの目的化合物の粗結晶をえ
る。これをエーテルより再結晶し、融点118℃の
純品をえる。シリカゲル薄層クロマトグラフイー
R_f＝0.36（ベンゼン：酢酸エチル＝20：１）元素分析 C₂₃H₃₅NOとして計算値Ｃ，57.35；Ｈ，7.32；Ｎ，2.91；Ｓ，6.66 実測値Ｃ，57.29；Ｈ，7.31；Ｎ，2.87；Ｓ，6.60 NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.1（3H，ｓ），
0.15（3H，ｓ），0.91（9H，ｓ），1.26及び
1.52（6H，ｓ），1.28（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），
3.80（1H，dd，Ｊ＝10及び5.5Hz），4.46
（1H，ｓ），4.59（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），〜
4.85（1H，ｍ），5.20（2H，br.s），7.40
（5H，ｓ）赤外線吸収スペクトル ν（ヌジヨール）： 1810，1750cm^-1 参考例５（3S，4R）−４−メチルスルホニル−１−（ベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−
１−エニル）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−アゼチジン−２−
オン 100mgの上記トランススルホン体（実施例１の
化合物）を２mlのテトラヒドロフラン：ジメチル
ホルムアミド（２：１）の混合液に溶解し0.5ml
のヨウ化メチルを加える。次いで70mgのｔ−ブト
キシカリを加える。反応をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにて追跡し原料が消失した時点で
（この間室温で撹拌30分）酢酸エチルを加える。
水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
留去後、シリカゲル薄層クロマトグラフイーにて
R_f＝0.44（ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）の首
記化合物に対応する部分を抽出し、78mgの首記セ
コ体をえる。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.07（3H，ｓ），
0.13（3H，ｓ），0.92（9H，ｓ），1.30（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），2.06（3H，ｓ），2.22（3H，
ｓ），2.56（3H，ｓ），3.55（1H，dd，Ｊ＝
４及び2.5Hz），4.1〜4.6（1H，ｍ），5.17
（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），5.05及び5.33（2H，
AB型，Ｊ＝12Hz），7.35（5H，ｓ）赤外線吸収スペクトル ν（液膜）： 1780，1722，1630cm^-1 参考例６（3S，4R）−４−メチルスルホニル−３−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−アゼチジン−２−オンセコ体（参考例５の化合物）68mgを８mlのアセ
トンに溶解ついで0.05mlの酢酸を加える。５mlの
水に溶解した50mgの過マンガン酸カリウム溶液を
ゆつくり加え、全系を16時間室温で撹拌する。ろ
過後、減圧下アセトンの大部分を留去し、酢酸エ
チルを加え、水洗する。溶媒留去後、粗生成物を
分取用薄層クロマトグラフイーにて分離精製して
R_f＝0.4（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）の部分
から所望の首記化合物40mgをえる。融点100℃ 元素分析 C₁₂H₂₅SO₄NS_iとして計算値Ｃ，46.87；Ｈ，8.20；Ｎ，4.56；Ｓ，10.43 実測値Ｃ，46.66；Ｈ，8.18；Ｎ，4.33；Ｓ，10.57 〔α〕²⁰ _D−12.8゜（Ｃ＝１，クロロホルム） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.09（6H，ｓ），
0.88（9H，ｓ），1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.94（3H，ｓ），3.54（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz），
4.1〜4.5（1H，ｍ），4.70（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），6.95（NH）赤外線吸収スペクトル ν（ヌジヨール）： 3350，1795，1780，1737cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹は保護されてもよい水酸基を置換
基として有する低級アルキル基を示し、R²は水
素原子またはカルボキシ基の保護基を示す。）を
有する５，６−トランス−ペニシリン誘導体。２一般式（式中、R¹は保護されてもよい水酸基を置換
基として有する低級アルキル基を示し、R²は水
素原子またはカルボキシ基の保護基を示す。）を
有する５，６−シス−ペニシリン誘導体を塩基と
処理することを特徴とする、一般式（式中、R¹およびR²は前述したものと同意義
を示す。）を有する５，６−トランス−ペニシリ
ン誘導体の製造方法。