JPH0134994B2 - - Google Patents

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JPH0134994B2
JPH0134994B2 JP55030013A JP3001380A JPH0134994B2 JP H0134994 B2 JPH0134994 B2 JP H0134994B2 JP 55030013 A JP55030013 A JP 55030013A JP 3001380 A JP3001380 A JP 3001380A JP H0134994 B2 JPH0134994 B2 JP H0134994B2
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formula
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JP55030013A
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Tetsuo Myadera
Masao Sugimura
Teruo Tanaka
Toshihiko Hashimoto
Kimio Iino
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なペネム―３―カルボン酸誘導体お
よびその塩並びにその製造法に関するものであ
る。
上記式中、R1は水素原子またはR4A―基（式
中、R4は水酸基、アラルキルオキシカルボニル
オキシ基またはトリアルキルシリルオキシ基を示
し、Ａはアルキレン基を示す。）を示し、R2は水
素原子を示し、R3は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を示す。）を示す。
前記一般式(1)において、R1は好適には水素原
子またはR4A―基（式中、R4は水酸基、ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシのようなアラルキルオキ
シカルボニルオキシ基または例えばトリメチルシ
リルオキシ、tert―ブチルジメチルシリルオキシ
のようなトリ低級アルキルシリルオキシ基を示
し、Ａは例えばメチレン、エチレン、エチリデ
ン、トリメチレン、プロピリデン、テトラメチレ
ン、ブチリデン、ペンタメチレン、ペンチリデン
のようなアルキレン基を示す。）であり、R2は好
適には水素原子であり、R3は好適には水素原子、
例えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロ
ピル、ｎ―ブチル、イソブチルのような直鎖状若
しくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば２―ヨ
ードエチル、２，２―ジブロモエチル、２，２，
２―トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アル
キル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、ｎ―プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ｎ―ブトキシメチル、イソブトキシメチルの
ような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ―ブチ
リルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシ
ルオキシメチル基、例えば１―メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１―エトキシカルボニルオキシ
エチル、１―ｎ―プロポキシカルボニルオキシエ
チル、１―イソプロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１―ｎ―ブトキシカルボニルオキシエチル、
１―イソブトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１―低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、例えばベンジル、ｐ―メトキシベンジル、ｏ
―ニトロベンジル、ｐ―ニトロベンジルのような
アラルキル基、ベンズヒドリル基またはフタリジ
ル基である。
さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としてはR1が水素原子、α―ヒドロキシエチ
ルのようなα位が水酸基で置換されたエチル基で
あり、R2が水素原子であり、R3は水素原子また
はピバロイルオキシメチル基である化合物をあげ
ることができる。
前記一般式(1)において置換基R2が水素原子で
ある化合物は通常チオール型ではなく、一般式 で表わされるチオケトン型をとつている。
なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。
また、前記一般式(1)において、R3が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じてその塩の
形にすることができる。そのような塩としては、
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムのような無機金属の塩あるいはアン
モニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソ
プロピルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
のようなアンモニウム塩類をあげることができる
が、好適にはナトリウム塩およびカリウム塩であ
る。
本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカ
プト基を有する優れた抗菌活性を表わし医薬とし
て有用な新規な化合物の重要合成中間体である。
本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。
(1) ２―チオキソペナム―３―カルボン酸あるい
はそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (2) ２―チオキソペナム―３―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステル (3) ６―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）―２―チオキソペナム―３―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル (4) ６―（１―ヒドロキシエチル）―２―チオキ
ソペナム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル (5) ６―（１―ヒドロキシエチル）―２―チオキ
ソペナム―３―カルボン酸あるいはそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩 (6) ６―（１―ｐ―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）―２―チオキソペナム―３
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基のような置換分を有する場合にはその
配位がＲ配位である化合物をあげることができ
る。
本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。
上記式中、R1，R3，R5およびR6は前述したも
のと同意義を示し、R7は水素原子またはR10A―
基（式中、R10はアラルキルオキシカルボニルオ
キシ基またはトリアルキルシリルオキシ基、を示
し、Ａはアルキレン基を示す。）を示し、R8はメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ
―ブチル、イソブチルのような低級アルキル基を
示し、R9はカルボキシル基の保護基を示し、R11
はメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｎ―ペンチルのよ
うなアルキル基、ベンジル、フエネチルのような
アラルキル基またはフエニル、ｐ―トリル、ｐ―
メトキシフエニル、ｐ―クロロフエニルのような
アリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。こ
こでR7における各置換基は前述したR1における
対応する基に一致するものおよび水酸基が保護さ
れているものを含み、R9におけるカルボキシル
基の保護基はR3における対応する基に一致する
ものである。
Ａ法の第１工程は一般式(3)を有する化合物を製
造する工程で、一般式(2)を有する化合物に塩基存
在下、二硫化炭素を反応させた後、一般式 XCOX (9) （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）を有する
化合物を反応させる工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(2)を有する化合物を溶剤の存在下で塩基
で処理した後、二硫化炭素を反応させ、次いで一
般式(9)を有する化合物と反応させることによつて
達成される。反応に使用される溶剤としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類並
びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。
本反応に使用される塩基としては、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ザンのうような塩基をあげることができる。反応
温度は特に限定はなく、通常は−78゜乃至−20℃
で行うのが好適であり、窒素のような不活性ガス
のふん囲気中で行うことができる。反応に要する
時間は塩基との反応時間が約５分乃至１時間、二
硫化炭素との反応時間が10分乃至２時間、一般式
(9)を有する化合物との反応時間が10分乃至５時間
である。
反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤および水を
加え、有機溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、乾燥剤で乾
燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去することに
よつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
第２工程は一般式(4)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(3)をハロゲン化剤で処理してハロ
ゲン化する工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と反応させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ス
ルフリルブロミドが好適なものとしてあげること
ができる。反応に使用される溶剤とてしは本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
―ジクロロエタン類が好適である。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低
温が望ましく、−20℃乃至室温付近で行うのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の
種類、反応温度によつて異なるが、約１分乃至１
時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶媒および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。
なお、このようにして得られる目的化合物(4)に
おいて、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ル、アセトンのような有機溶剤中で臭化リチウ
ム、ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩また
はヨウ化物塩で処理することによつて、臭素化合
物またはヨウ素化合物にすることができる。
第３工程は本発明の目的化合物である一般式
（1a）を有するペネム―３―カルボン酸誘導体を
製造する工程で、一般式(4)を有する化合物を塩基
存在下閉環反応させて一般式(5)を有する化合物を
得て（ａ階段）、次いで所望に応じて得られた化
合物(5)を用いてカルボキシル基の保護基R9の除
去反応並びにR7に含まれるそれぞれ対応する保
護基を除去して水酸基を復元する反応を適宜組合
わせて実施する工程（ｂ段階）からなつている。
本工程を実施するにあたつて、はじめの前記一
般式(5)を有するペネム誘導体を製造する反応は、
前記一般式(4)を有する化合物を溶剤中塩基と接触
させることによつて達成される。反応に使用され
る溶剤としては特に限定はないが、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロ
ロエタンのようなハロゲン化炭素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールのようなアルコー
ル類、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、メ
チルエチルケトンのようなケトン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪
酸ジアルキルアミド類、酢酸メチル、酢酸エチル
のようなエステル類並びにこれらの有機溶剤と水
との混合溶剤が好適である。本反応に使用される
塩基としては、チオカルボニル結合に対して求核
試薬として働いて、これを開裂するものであれば
特に限定はないが、例えばメチルアミン、エチル
アミン、ｎ―プロピルアミン、ｎ―ブチルアミン
のような脂肪族第一級アミン、例えばアニリン、
ｐ―クロロアニリンのようなアリールアミン、例
えばベンジルアミン、フエネチルアミンのような
アラルキルアミンなどの有機塩基、アンモニア、
例えばナトリウムメトキシド―メタノール、ナト
リウムエトキシド―エタノール、カリウム―tert
―ブトキシド―tert―ブタノールのようなアルカ
リ金属アルコキシド―アル―コール、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、苛性カリ、苛性ソーダのような無機塩基が好
適である。反応温度には特に限定はないが、通常
は−20℃乃至室温付近で行うのが好適である。反
応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度などによつて異なるが約30分乃至12時間であ
る。
反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を必要ならば水洗して後、有機層より溶剤を留
去することによつて得ることができる。
このようにして得られた化合物(5)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。
次いで、得られた化合物(5)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R9の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(5)
を有する化合物のうちの置換基R9がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２―ジブロモエチ
ル、２，２，２―トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ―ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム―
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行われ、
使用される溶剤としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよう
な脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温
付近であり、反応時間は原料化合物および還元剤
の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12時
間である。
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
また、化合物(5)において置換基R10がアラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基、トリアルキルシリ
ルオキシ基である時には所望に応じて、以下に記
載するように常法に従つてそれぞれの保護基を除
去して対応する水酸基である化合物に変換でき
る。
すなわち、前記一般式（1a）を有する化合物
のうち、置換基R4が水酸基を表わす化合物を製
造する反応は、一般式(5)を有する化合物のうちの
R10がアラルキルオキシカルボニルオキシ基ある
いはトリアルキルシリルオキシ基を表わす化合物
より水酸基のアラルキルオキシカルボニルあるい
はトリアルキルシリル保護基を除去することによ
つて達成される。
置換基R10がベンジルオキシカルボニルオキシ
あるいはｐ―ニトロベンジルオキシルカルボニル
オキシのようなアラルキルオキシカルボニルオキ
シ基である場合には、反応は相当する化合物(5)を
還元剤と接触させることによつて実施することが
できる。本反応に使用される還元剤の種類および
反応条件は前述したカルボキシル基の保護基R9
であるアラルキル基を除去する場合と同様であ
り、従つてカルボキシル基の保護基R9も同時に
除去することができる。
また、上記の置換基R10がtert―ブチルジメチ
ルシリルオキシのようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基である場合には、反応は相当する化合物
(5)をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10乃至18時間処理す
ることによつて好適に行われる。
以上の各種の変換反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取さ
れる。例えば反応混合物より減圧下で溶剤を留去
して後、残留物に水と混和しない有機溶剤および
水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄し、乾
燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去す
ることによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができ、また得られた化合物
を用いて上述した反応と同様にカルボキシル基の
保護基R9の除去反応を実施することもできる。
Ｂ法の第１工程は一般式(6)を有する化合物を製
造する工程で、一般式(2)を有する化合物に塩基存
在下、二硫化炭素を反応させた後、一般式 XCOR11 (10) （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R11は前
述のものと同意義を示す。）を有する化合物を反
応させる工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は一
般式(2)を有する化合物に溶剤の存在下で塩基を接
触させた後、二硫化炭素を反応させ、次いで一般
式(10)を有する化合物を反応させることによつて達
成される。反応に使用される溶剤、塩基、反応温
度、反応時間、反応終了後の目的化合物の採取方
法はＡ法第１工程と同様である。
Ｂ法の第２工程は一般式(7)を有する化合物を製
造する工程で、一般式(6)を有する化合物をハロゲ
ン化剤と処理してハロゲン化する工程である。
本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(6)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と接触させることによつて達成される。
反応に使用される溶剤、塩基、反応温度、反応時
間、反応終了後の目的化合物の採取方法はＡ法第
２工程と同様である。
Ｂ法第３工程は本発明の目的化合物である一般
式（1a）を有する化合物を製造する工程で、一
般式(5)を有する化合物を得て（ａ段階）、次いで
所望に応じて得られた化合物(5)を用いてカルボキ
シル基の保護基R9の除去反応並びにR7に含まれ
るそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基を復
元する反応を適宜組合せて実施する工程からなつ
ており、それらの反応条件および反応終了後の目
的化合物の採取方法は、前述したＡ法の第３工程
と同様である。
本発明の前記一般式(1)を有するペネム―３―カ
ルボン酸誘導体は、特開昭55−9034号公報に記載
されているような抗菌作用を表わす化合物を製造
するための重要中間体である。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。
実施例 １ ２―（４―オキソ―１，３―ジチエタン―２―
イリデン）―２―（４―メチルチオ―２―アゼ
チジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジル
エステル ヘキサメチルジシラザン（740μl）のテトラヒ
ドロフラン（12ml）溶液にｎ―ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（2.4ml、163mmole／ml）を室温に
て加え30分間攪拌する。この溶液を−78℃に冷却
した後、（４―メチルチオ―２―アゼチジノン―
１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル
（620mg）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液を加
え５分間攪拌する。次いで二硫化炭素（181.2μl）
を加え、20分間撹拌後、ホスゲン（198mg）のベ
ンゼン（468μl）溶液を加え、−78℃にて１時間攪
拌する。反応混合液に酢酸（680μl）を加えた後、
酢酸エチルを加え、水、食塩水の順番で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧下留
去して得られる残渣をカラムクロマトグラフイー
（流出溶剤：ベンゼン―酢酸エチル＝４：１）に
より精製すると、703mgの目的化合物が泡状物と
して得られる。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1773，1730，1780 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.93（3H，ｓ）、2.85（1H，dd，Ｊ＝15.9，3.0
Hz）、3.19（1H，dd，Ｊ＝15.9，5.0Hz）、5.08
（1H，dd，Ｊ＝5.0，3.0Hz）、5.23（2H，ｓ）、
7.44，8.11（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz） 実施例 ２ ２―（４―オキソ―１，３―ジチエタン―２―
イリデン）―２―〔３―（１―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）―４―メチルチオ
―２―アゼチジノン―１―イル〕酢酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル 実施例１と同様にして、〔３―（１―tert―ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）―４―メチル
チオ―２―アゼチジノン―１―イル〕酢酸ｐ―ニ
トロベンジルエステル（100mg、0.213mmol）か
ら76mgの目的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1758，1730，1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.04（6H，ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.23（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、2.07（3H，ｓ）、3.22（1H，
dd，Ｊ＝4.5，2.0Hz）、4.29（1H，ｍ）、5.36
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）、5.25，5.53（2H，AB
―ｑ，Ｊ＝12.9Hz）、7.66，8.35（4H，A2B，
Ｊ＝8.7Hz） 実施例 ３ ２―〔ビス（アセチルチオ）メチリデン〕―２
―（４―メチルチオ―２―アゼチジノン―１―
イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル ヘキサメチルジシラザン（309μl）のテトラヒ
ドロフラン（６ml）溶液にｎ―ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（1.04ml、1.63mmol／ml）を室温
にて加え30分間攪拌する。この溶液を−78℃に冷
却した後、（４―メチルチオ―２―アゼチジノン
―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル
（250mg）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を加
え５分間攪拌する。次いで二硫化炭素（73μl）を
加え20分間攪拌した後、酢酸クロライド（120μl）
を加え１時間攪拌する。反応混合液に酢酸
（250μl）を加えた後、酢酸エチルを加え、食塩
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶剤を
減圧下留去し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（流出溶剤：ベンゼン―酢酸エ
チル＝10：１）により精製すると、303mgの目的
化合物が結晶として得られる。
赤外線吸収スペクトル 〓KBr nax cm-1： 1780，1740，1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.10（3H，ｓ）、2.21（3H，ｓ）、2.37（3H，
ｓ）、3.12（1H，dd，Ｊ＝16.5，3.5Hz）、3.50
（1H，dd，Ｊ＝16.5，５Hz）、5.37（2H，ｓ）、
5.44（1H，dd，Ｊ＝５，3.5Hz）、7.61，8.29
（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz） 実施例 ４ ２―チオキソペナム―３―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル （Ａ法） ２―（４―オキソ―１，３―ヂチエタン―２―
イリデン）―２―（４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル（300mg、0.726mmol）と塩素（0.726mmol）
から参考例８と同様にして４―クロロアゼチジノ
ン化合物を得る。この化合物をジクロロメタン
（4.5ml）に溶解し、氷冷下、モノメチルアミンの
30％メタノール溶液（1.596mmol，206μl）とト
リエチルアミン（1.596mmol，221μl）のジクロ
ロメタン（0.5ml）溶液を加える。同温度で１時
間攪拌後、溶剤を減圧下留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフイー（流出溶剤：クロロホルム―メ
タノール＝97.5：2.5）で精製すると、155mgの目
的化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1972，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 3.49（1H，dd，Ｊ＝16.3，2.0Hz）、3.91（1H，
dd，Ｊ＝16.3，4.0Hz）、5.31（2H，ｓ）、5.40
（1H，ｓ）、5.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）、
7.50，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz） （Ｂ法） 参考例８と同様に２―〔ビス（アセチルチオ）
メチリデン〕―２―（４―メチルチオ―２―アゼ
チジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル（144mg、0.306mmol）のジクロロメタン
（２ml）溶液に等モルの塩素を含む四塩化炭素溶
液を加え２―〔ビス（アセチルチオ）メチリデ
ン〕―２―（４―クロロ―２―アゼチジノン―１
―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエステルを製造
する。かくして得られる粗製の４―クロロアゼチ
ジノン誘導体をジクロロメタン（３ml）に溶解
し、氷冷攪拌下にトリエチルアミン（43μl）およ
びメチルアミンの30％メタノール溶液（135μl）
を加え15分間攪拌する。溶剤を減圧下に留去し、
残渣をカラムクロマトグラフイー（流出溶剤：酢
酸エチル）により精製すると、60mgの目的化合物
が得られる。
実施例 ５ ６―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）―２―チオキソペナム―３―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステル 実施例４（Ａ法）と同様にして、２―（４―オ
キソ―１，３―ジチエタン―２―イリデン）―２
―〔３―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）―４―メチルチオ―２―アゼチジノン
―１―イル〕酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル
（76mg）から、46mgの目的化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.12（6H，ｓ）、0.85（9H，ｓ）、1.36（3H，
ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.83（1H，dd，Ｊ＝10，４
Hz）、4.2付近（1H，ｍ）、5.22（3H，ｓ）、
5.91（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.40，8.10（4H，
A2B2，Ｊ＝8.5Hz） 実施例 ７ （5R，6S，8R）―６―（１―tert―ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）―２―チオキソペ
ナム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル 実施例５で得られた（5S，6S，8R）―６―
（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシエチル）
―２―チオキソペナム―３―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル（300mg）をキシレン（60ml）
に溶解し、ハイドロキノン（３mg）を加え窒素気
流下、135〜140℃で15時間加熱した後、減圧濃縮
することにより、目的化合物と原料の混合物
（１：１）296mgが得られた。ついで、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーによつて両異性体を分
離精製した。
（5R，6S，8R）異性体の核磁気共鳴スペクト
ル（CDCl3）δppm： 0.05（3H，ｓ）、0.07（3H，ｓ）、0.86（9H，
ｓ）、1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）、3.63（1H，
dd，Ｊ＝4.0，Ｊ＝2.0Hz）、4.13〜4.53（1H，
ｍ）、5.28（2H，ｓ）、5.35（1H，ｓ）、5.82
（1H，Ｊ＝2.0Hz）、7.50，8.22（4H，A2B2，
Ｊ＝8.70Hz）。
参考例 １ ２―ヒドロキシ―２―（４―メチルチオ―２―
アゼチジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベン
ジルエステル（２種異性体混合物） ４―メチルチオ―２―アゼチジノン（570mg、
4.87mmol）のベンゼン（30ml）溶液にグリオキ
シル酸ｐ―ニトロベンジルエステル・−水和物
（1.11ｇ、4.87mmol）を加え共沸により水を除去
する。水を完全に留去した後、混合液を濃縮し浴
温100〜110℃にて12時間加熱し、減圧下溶剤を留
去すると、1.69ｇの目的化合物が粘稠性油状物と
して得られる。この生成物は若干の原料化合物を
含有するが、精製することなく次の反応に用いる
ことができる。
参考例 ２ ２―クロロ―２―（４―メチルチオ―２―アゼ
チジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジル
エステル（２種異性体混合物） ２―ビドロキシ―２―（４―メチルチオ―２―
アゼチジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステル（1.59ｇ）のテトラヒドロフラン（30
ml）溶液に−20℃にて攪拌しながら２，６―ルチ
ジン（626mg）、次いで塩化チオニル（695mg）を
滴下する。反応混合液を−20乃至−15℃にて30分
間攪拌後、酢酸エチルを加え水洗（１回）後、稀
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、更に水にて
洗浄する。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶剤
を留去し、1.79ｇの目的化合物を粘稠性油状物と
して得る。かくして得られるクロロ化合物は精製
することなく次の反応に用いることができる。
参考例 ３ ２―（４メチルチオ―２―アゼチジノン―１―
イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエステル （Ａ法） 粗製の２―クロロ―２―（４―メチルチオ―２
―アゼチジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベン
ジルエステル（1.58ｇ）のヘキサメチルホスホア
ミド（15ml）溶液にヨウ化ナトリウム（687mg）
およびナトリウムボロシアノハイドライド（576
mg）を加え室温にて１時間攪拌する。反応混合液
を氷水に注ぎ析出した結晶を取し水洗後乾燥す
る。酢酸エチルより再結晶し、844mgの目的化合
物を結晶として得る。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1768，1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 2.07（3H，ｓ）、3.08（1H，dd，Ｊ＝15.8，2.5
Hz）、3.44（1H，dd，Ｊ＝15.8，5.0Hz）3.85，
4.36（2H，AB―ｑ，Ｊ＝19.0Hz）、4.95（1H，
dd，Ｊ＝5.0，2.5Hz）、5.34（2H，ｓ）、7.62，
8.35（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz） （Ｂ法） 粉末の水酸化カリウム（36mg、0.64mmol）と
テトラ―ｎ―ブチルアンモニウムブロマイド（21
mg）をテトラヒドロフラン（３ml）に懸濁し、攪
拌しながら−20℃で４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン（72.5mg、0.62mmole）とヨード酢酸ｐ―
ニトロベンジルエステル（493mg、1.24mmole）
とテトラヒドロフラン（１ml）溶液をゆつくり滴
下する。ついで徐々に温度を上げて室温で1.5時
間攪拌する。反応後酢酸エチルを加えて自然過
し、液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用
クロマトグラフイー（展開溶剤：酢酸エチル：ベ
ンゼン＝１：１）で精製すると、49mgの目的化合
物が結晶として得られる。
参考例 ４ ３―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）―４―メチルチオ―２―アゼチジノン ４―アセトキシ―３―（１―tert―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）―２―アゼチジノン
（900mg）のジクロロメタン溶液（15ml）にクラウ
ンエーテル（18―クラウン―６，54mg）とメチル
メルカプタンナトリウム塩の15％水溶液（2.25
ml）を氷冷下に加え、室温で3.5時間攪拌する。
ジクロロメタン層を分離し飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶剤を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロ
ロメタン：酢酸エチル（10：１）で精製すると、
838mgの目的化合物が無色結晶として得られる。
融点84〜86℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 0.08（6H，ｓ）、0.82（9H，ｓ）、1.17（3H，
ｄ，Ｊ＝6.2Hz）、2.03（3H，ｓ）、2.97（1H，
dd，Ｊ＝2.2，3.9Hz）、3.9〜4.3（1H，ｍ）、
4.65（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、6.59（1H，bs） 赤外線吸収スペクトル 〓CHCl3 nax cm-1： 3100，1765 質量分析スペクトルｍ／ｅ：218（M+−ｔ−
Bu） 参考例 ５ ２―〔３―（１―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル）―４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン―１―イル〕―２―ヒドロキシ酢酸ｐ―
ニトロベンジルエステル（二種異性体混合物） ３―（１―tert―ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）―４―メチルチオ―２―アゼチジノン
（275mg）とグリオキシル酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル・−水和物（250mg）を用い、参考例１と
同様に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると、（ジクロロメタン酢酸エ
チル＝10：１）で流出する部分から480mgの目的
化合物が得られる。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 3530，1770，1750 参考例 ６ ２―〔３―（１―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル）―４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン―１―イル〕―２―クロロ酢酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル（二種異性体混合物） ２―〔３―（１―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル）―４―メチルチオ―２―アゼチジ
ノン―１―イル〕―２―ヒドロキシ酢酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル（470mg）、２，６―ルチジン
（168μl）、塩化チオニル（85μl）を用い、参考例
２と同様に処理した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ジクロロメタンで流出する
と、450mgの目的化合物が油状物として得られる。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1765 参考例 ７ ２―〔３―（１―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル）―４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン―１―イル〕酢酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル ２―〔３―（１―tert―ブチルジメチルシリル
オキシエチル）―４―メチルチオ―２―アゼチジ
ノン―１―イル〕―２―クロロ酢酸ｐ―ニトロベ
ンジルエステル（1.272ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（379mg）、ナトリウムボロシアノハイドライド
（314mg）を用い参考例３(A)と同様に処理した後、
粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付すと、ベンゼン―酢酸エチル（10：１）で流出
される部分から785mgの目的化合物が得られる。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δ： 0.06（3H，ｓ）、0.09（3H，ｓ）、0.97（9H，
ｓ）、1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.09（3H，
ｓ）、3.24（1H，dd，Ｊ＝2.2，4.5Hz）、3.98，
4.25（2H，AB―ｑ，Ｊ＝18.5Hz）、4.0〜4.5
（1H，ｍ）、4.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz）、5.34
（2H，ｓ）、7.65，8.31（4H，A2B2，Ｊ＝8.5
Hz） 赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1770，1750 参考例 ８ ２―（１―ピロリジニルカルボニルチオ）ペネ
ム―３―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ル ２―（４―オキソ―１，３―ジチエタン―２―
イリデン）―２―（４―メチルチオ―２―アゼチ
ジノン―１―イル）酢酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル（95mg，0.23mmole）のジクロロメタン溶液
（２ml）に氷冷下攪拌しながら、塩素
（0.23mmole）の四塩化炭素溶液（522μl）を加え
る。滴下後５分間攪拌し、溶剤を０℃で留去する
と粗製の４―クロロアゼチジノン化合物が得られ
る。この化合物を精製することなくジクロロメタ
ン（1.5ml）に溶解し、０℃でピロリジン（16.4
mg、0.23mmole）とトリエチルアミン（25.6mg、
0.253mmole）のジクロロメタン（0.5ml）溶液を
加える。同温度にて1.5時間攪拌後、反応混合液
を水および食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧留去し残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（流出溶剤：酢酸エチ
ル）で精製すると、30mgの目的化合物が得られ
る。
赤外線吸収スペクトル 〓CHCl 3nax cm-1： 1788，1690（Sh），1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm： 1.59〜2.27（4H，ｍ）、2.95〜4.10（6H，ｍ）、
5.17，5.33（2H，AB―ｑ，Ｊ＝14.7Hz）、5.55
（1H，ｄ）、7.56、8.17（4H，A2B2，Ｊ＝8.4
Hz）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子またはR4A―基（式中、
    R4は水酸基、アラルキルオキシカルボニルオキ
    シ基またはトリアルキルシリルオキシ基を示し、
    Ａはアルキレン基を示す。）を示し、R2は水素原
    子を示し、R3は水素原子またはカルボキシル基
    の保護基を表す。〕 を有する２―メルカプト―２―ペネム―３―カル
    ボン酸誘導体及びその塩。 ２ 一般式 〔式中、R7は水素原子またはR10A―基（式中、
    R10はアラルキルオキシカルボニルオキシ基また
    はトリアルキルシリルオキシ基を示し、Ａはアル
    キレン基を示す。）を示し、R8は低級アルキル基
    を示し、R9はカルボキシル基の保護基を示す。〕
    を有する化合物を塩基と処理した後、二硫化炭素
    を反応させ、次いで一般式 Ｘ―CO―Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）を有す
    る化合物を反応させて一般式 （式中、R7，R8およびR9は前述のものと同意
    義を示す。）を有する化合物を製造し、次いでこ
    れをハロゲン化剤と反応させて一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R7およ
    びR9は前述のものと同意義を示す。）を有する化
    合物に導いた後、この化合物に塩基を反応させて
    一般式 （式中、R7、およびR9は前述のものと同意義
    を示す。）を有する化合物を製造し、次いで所望
    に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護
    基R9の除去反応およびR7に含まれるそれぞれ対
    応する保護基を除去して水酸基を復元する反応に
    付することを特徴とする一般式 〔式中、R1は水素原子またはR4A―基（式中、
    R4は水酸基、アラルキルオキシカルボニルオキ
    シ基またはトリアルキルシリルオキシ基を示し、
    Ａはアルキレン基を示す。）を示し、R3は水素原
    子またはカルボキシル基の保護を表わす。〕を有
    するペネム―３―カルボン酸誘導体及びその塩の
    製造法。 ３ 一般式 〔式中、R7は水素原子またはR10A―基（式中、
    R10はアラルキルオキシカルボニルオキシ基また
    はトリアルキルシリルオキシ基を示し、Ａはアル
    キレン基を示す。）を示し、R8は低級アルキル基
    を示し、R9はカルボキシル基の保護基を示す。〕
    を有する化合物を塩基と処理した後、二硫化炭素
    を反応させ、次いで一般式 XCOR11 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、R11はアル
    キル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）
    を有する酸ハライドを反応させて一般式 （式中、R7，R8，R9およびR11は前述のものと
    同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次い
    でこれをハロゲン化剤と反応させて一般式 （式中、R7，R9，R11は前述のものと同意義を
    示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）を有する化合
    物に導いた後、この化合物に塩基を反応させて一
    般式 （式中、R7およびR9は前述のものと同意義を
    示す。）を有する化合物を製造し、次いで所望に
    応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基
    R9の除去反応およびR7に含まれる保護基を除去
    して水酸基を復元する反応に付することを特徴と
    する一般式 〔式中、R1は水素原子またはR4A―基（式中、
    R4は水酸基、アラルキルオキシカルボニルオキ
    シ基またはトリアルキルシリルオキシ基を示し、
    Ａはアルキレン基を示す。）を示し、R3は水素原
    子またはカルボキシル基の保護基を示す。〕を有
    するペネム―３―カルボン酸誘導体及びその塩の
    製造法。
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