JPH02229113A - アミド系化合物からなる抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗アレルギー作用を有するアミド系化合
物からなる抗アレルギー剤に関する。

（従来の技術） 従来より各種アレルギー症状の予防および治療剤の研究
、開発が行われており、多くの化合物が報告されている
。抗アレルギー作用を有するアミド化合物としては、例
えばザ・ジャーナル・オブアレルギー・アンド・クリニ
カル・イムノロジー　（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ）　＋５７巻（Ｎｏ、　５　）　３９６
頁（１９７６年）にトラニラスト（、Ｎ−３，４−ジメ
トキシシンナモイル）アントラニル酸〕が記載され、ま
たエージエンッ・アンド・アクションズ（八ｇｅｎｔｓ
　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）１巻、２３５頁（１９７５
年）にロドキサマイドエチルＮ　　Ｎ’−（２−クロロ
−５−シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン酸ジエチ
ルエステル］が記載されている。

（発明が解決しようとする問題点） 従来の抗アレルギー剤は各種アレルギー症状、特に気管
支喘息の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはアレルギー症状に対して優れた抗アレルギ
ー作用を示す薬物を得るべく種々の化合物を合成し、そ
の薬理作用を検討した結果、特定のアミド化合物が抗ア
レルギー活性に優れていることを知り、本発明を完成す
るに至った。

すなわち本発明の化合物は式： キル基があり、好ましくはメチル基、エチル基などがあ
げられる。Ｒ１の低級アシル基としては炭素数２−１０
のアシル基があり、好ましくはアセチル基などがあげら
れる。Ｒ２のアリール基としてはフェニル基または置換
フェニル基があげられる。

Ｒ３の低級アルキル基としては、炭素数１−６の鎖状ア
ルキル基があり、好ましくはメチル基などがあげられる
。

本発明の化合物は（ＩＩ）式： 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または低級ア
シル基；Ｘは−Ｎ−または−Ｃ−（Ｒ”は水素原子また
はアリール基）で示される基；ＹはＮ−または−Ｃ＝　
（Ｒ３は水素原子または低級Ｒ″ アルキル基）で示される基〕で示されるアミド系化合物
から成る抗アレルギー剤である。

本発明の式（１）の化合物において、Ｒ１の低級アルキ
ル基としては、炭素数１−６の鎖状アル〔式中、Ｘｏは
−Ｎ−または−Ｃ＝（Ｒ”水素Ｒ２’ 原子またはアリール基）で示される基；（Ｙ′はＮ−ま
たは−Ｃ−（Ｒ３°は水素原子または低級Ｒ３” アルキル基）で示される基〕示されるアミノ化合物また
はその酸付加塩を式（■）： 〔式中ＲＩ　＋は低級アルキル基または低級アシル基を
示す〕で示される酸塩化物と反応させることにより製造
される。反応はピリジン、クロロホルム等の溶媒中、ピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で実施され
る。反応は外部からの熱の適用なしに起きるが反応完結
を確実にするため加熱してもよい。また反応はＳｃｈｏ
ｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法の様にアルカリ水溶液存在
下でも行われる。

Ｒ１が低級アシル基である式（Ｉ）の化合物は加水分解
することに、よりＲ′が水素原子である式（１）の化合
物に変換することができる。

本発明の化合物としては、２−（メトキシアセチルアミ
ノ）−４−フェニルチアゾール、２（セトキシアセチル
アミノ）−４−フェニルチアゾール、２−（メトキシア
セチルアミノ）チアゾール、２−（メトキシアセチルア
ミノ）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、５
−（メトキシアセチルアミノ）−３−フェニル−１，２
４−チアジアゾール、２−（ヒドロキシアセチルアミノ
）−４−フェニルチアゾール、２−（イソブチロイルオ
キシアセチルアミノ）−４−フェニルチアゾールなどが
挙げられる。

（発明の効果） 本発明の化合物は即時型アレルギー反応を強力に抑制す
る作用を有するので、即時型アレルギーに分類される気
管支喘息、じん麻疹、アレルギー性鼻炎などの予防およ
び治療に対して有用である。

本発明化合物の抗アレルギー作用は以下に述べる試験例
により確認された。

試験例 抗卵白アルブミンラッ１−血清をＷｉｓｔａｒ系ラット
（う、体重約２００ｇ　）の背部正中線の両側に０．１
ｍｌ。

宛、２点に皮肉注射して受動的に感作した。４８時間後
、卵白アルブミンおよ、びエバンスブルー混液１威を尾
静脈より投与してＰＣＡ（受動皮膚アナフィラキシ−）
反応を惹起した。３０分後、青染部を切り取り、漏出色
素量をＫａｔａｙａｍａらの方法〔旧ｃｒｏｂｉｏ１．
Ｉｍｍｕｎｏ１．．２２巻、８９頁（１９７８年）］に
従い測定した。ＰＣＡ反応惹起３０分前に被験化合物を
３匹のラットに３０ｍｇ／ｋｇずつ経口投与した。第１
表に本発明のＰＣＡ反応抑制率を示す。

第　　１　　表 本発明の化合物は、経口、非経口または吸引により投与
されるが、経口投与が好ましい。また、使用に際しては
、通常の医薬担体を用いて常法により各種製剤形に調製
される。例えば、経口投与用に錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、シロップ剤、粉剤などが挙げられる。非経口投与用
には静脈内注射のための水溶液、筋肉内注射のための油
状慇濁液などが挙げられる。

またエアゾルスプレー、あるいは乾燥粉末の形で本発明
の化合物と肺および気管支などが直接接触できるように
する吸引器によって投与することもできる。

本発明の化合物の１日あたりの全投与量は２−２０００
ｍｇである。

（実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものでない。

実施例１ ２−（メトキシアセデルアミノ）−４−フェニルチアゾ
ールの製造： ２−アミノ−４−フェニルチアゾール臭化水素酸塩・１
水和物５．５ｇをピリジン２０雁に溶かし、ここに塩化
メトキシアセチル２　、０　ｍｆｌを滴下した。２時間
室温で攪拌した後、ピリジンを減圧留去ｊ−て得た残香
に水を加えて析出した固体を濾取した。

得られた固体をエタノール−水より再結晶して次の物理
化学的性質を、７奪する表記化合物４．２ｇを得た。

融点＝１１３〜１］５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｖ　＝　３２００．１６８５．１
５４５．１４５０．１４４０．１３８０１３４０．１３
０５，１．２８５，１２０５，１１３０，１０８０，１
０７０．１０２５，９９５９８０．９０５，８５５，７
９５，７４．０．７００，６８０，６１０，５７０ｃｍ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　σ＝１２．０５（ＬＨ
，ｂｒｓ）、７．９５−７．２０（６１１゜ｍ）、４．
１５（２１１，Ｓ）、３．３５（３１１，Ｓ）元素分析
値 計算値：Ｃ，５８゜０５；Ｉｆ、４．８７；Ｎ、　ｉｌ
、２８；Ｓ、１２．９１．（χ）実測値：　Ｃ，５７，
９９；ｉｔ、４．８９；Ｎ、１１．３２；Ｓ、］、２．
６５（χ）実施例２ ２−　（アセトキシアセチルアミノ）−４−フェニルチ
アゾールの製造： ２−アミノ−４−フェニルチアゾール臭化水素酸塩・１
水和物ｌｏｇをクロロホル、ｉ−１−２Ｏ０に懸濁し、
ピリジン６．２厩を加え、ここに塩化アセトキシアセチ
ル２，１威を滴下し、２時間反応を続けた。

析出した固体を濾別した後、濾液を減圧留去し、ごこに
水を加え、酢酸エチルで分液した。有機層を芒硝で乾燥
し、溶媒を減圧留去して粗結晶を得た。これをクロロボ
ルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して次の物理的性質を有
する表記化合物１．６ｇを得た。

融点：１９０〜１９３°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｖ　＝　３２３０．１７３０．１
７１０　、１５６０．１３００．１．２８０＋、２６０
．１１８０１０８０１０６０９７０７４０ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　σ＝１０．０（１１（、ｂ
ｒｓ）、７．８５−７．２５（５）１゜ｍ）、７．１５
（１，１１，Ｓ）、４．６５（２１１，Ｓ）、２．１５
（３Ｈ，Ｓ）元素分析値 計算値：　Ｃ，５６，５１；１１，４．３８．Ｎ、１０
．１，１．ｓ、１１．．６１．（χ）実測値：　Ｃ，５
６，３６；Ｈ，４，３７；Ｎ、１０．２１；Ｓ、１１．
６６（χ）実施例３ ２−（メトキシアセデルアミノ）チアゾールの製造： ２−アミノチアソ゛−ル５ｇを１００ｍｆｆ１に？容か
し、ここに塩化メトキシアセチル５．０雁を滴下し、室
温で３時間反応を続けた。ピリジンを減圧留去して得た
残渣に水を加えて析出した固体を濾取した。

得られた固体をエタノールから再結晶して次の物理的性
質を有する表記化学物６．３ｇを得た。

融点＝１０５〜１０７“Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｖ　−３１８０，２９２０，１６
９５，１５７５，１４５５，１４４５１３７５、１３３
０，１２ｓｏ、　１１９０．１１７０．１１２５．１０
６５．１０１５．９６０９３０８２０７７５７３０６３
０ｃｍ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　ａ　−１１，９１（Ｌ
Ｈ，ｂｒｓ）　７．４４（ＩＨｄ）７．１８（１１１，
ｄ）、４．１１（２＋１．Ｓ）、３．３３（３１１３’
）元素分析値 計算値：　Ｃ，４１，８５；Ｈ，４，６８，Ｎ、１６．
２７．Ｓ、１８．６２（χ）実測値：　Ｃ，４１，７４
，ｌ（、４，７４，Ｎ、　１６．３５；Ｓ、　１８．６
８（χ）実施例４ ２−（メトキシアセチルアミノ）−５−メチル１．３．
４−チアジアゾールの製造： ２−アミノ−５−１，３，４−チアジアゾール９．２ｇ
をピリジン１００ｄに熔かし、ここに塩化メトキシアセ
チル５．０ｄを滴下し、室温で２時間攪拌を続けた。ピ
リジンを留去し、残香に水を加え、析出した固体を濾取
した。得られた固体をエタノールから再結晶して、次の
物理的性質を有する表記化合物１１．５　ｇを得た。

融点：２１９〜２２０°Ｃ ■Ｒ：　シー３４７０．３２００，２９３０，２８３０
，２７６０１７１０１５８０１４５０、１４２０．１３
９０　、１３２５．１２７５　、１２１５．　ｌ　２０
０．１１３５．１０９０゜９５５．９３０，８１０，７
４０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　ｏ　−１
２，２１（ＬＨ，ｂｒｓ）、４．１６（２Ｈ，Ｓ）。

３．３５（３Ｈ，Ｓ）、２．１０（３＋１．Ｓ）元素分
析値 計算値：　Ｃ，３１１１，４９，１＋、４．８９．Ｎ、
２２．４４．Ｓ、１７．１２（χ）実測値：　Ｃ，３８
，３４；Ｈ，５，００；Ｎ、２２．７５；Ｓ、１７．２
２（χ）実施例５ ５−（メトキシアセチルアミノ）−３−フェニル−１，
２，４−チアジアゾールの製造＝５〜アミノー３−フェ
ニル−１，２４−チアジアゾール４．４ｇをピリジン５
０ｍ１に溶かした溶液に塩化メトキシアセチル３　、４
　ｍｆｌを滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混
合物よりピリジンを減圧留去して固体を得た。これをエ
タノール−水から再結晶して次の物理的性質を有する表
記化合物３．６ｇを得た。

融点：１１３〜１１６°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　ｐ　＝　３２６０．１７１０．１
５４０．１３４０．１３１０．１２９０゜１２００、１
１１０．７２０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｅ　３）　：　ａ　−１０，１５（ＩＨ
，ｂｒｓ）、８．３０−７．３５（５１（。

ｍ）、４．１５（２１１，Ｓ）、３．４５（３Ｈ，Ｓ）
元素分析値 計算値：　Ｃ，５３，００，Ｈ，４，４５，Ｎ、１６．
８６．Ｓ、１２．８６（り実測値：　Ｃ，５３，１２；
ＩＩ、４．７２；Ｎ、　１６．８６．Ｓ、　１２．８１
　（χ）実施例６ ２−（ヒドロキシアセチルアミノ）−４−フェニルチア
ゾールの製造： 実施例３で製造した２−（アセトキシアセチルアミノ）
−４−フェニルチアゾール１．６ｇをメタノール７０戚
に溶かした溶液に濃アンモニア水１戚を室温で滴下した
。室温で３時間攪拌した後、メタノールを減圧留去して
得た残渣をエタノール−水から再結晶して次の物理的性
質を有する表記化合物１．３ｇを得た。

融点：１８３〜１８７°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　ｖ　＝３２８０．１７００，１５５
０，１４９０，１４５０，１３８０１３５０．１３００
，１２３０，１２１０，１０８０，９９０，９１０，７
８０，７５０，７２０゜６９０．５５０，４５０ｃｍ−
’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　ａ　＝１１．８０（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）、７．２５−８．００（６Ｈｍ）、５．４
５（ＩＨ，ｂｒＳ）、４．１５（２Ｈ，ｂｒＳ）元素分
析値 計算値：　Ｃ，５６，４０；Ｈ，４，３０；Ｎ、１１．
９６；Ｓ、１３．６９（Ｘ）実測値：　Ｃ，５６，５２
；Ｈ，４，２６；Ｎ、１１．９１；Ｓ、１３．５５（Ｘ
）実施例７ ２−（イソブチロイルオキシアセチルアミノ）４−フェ
ニルチアゾールの製造； ２−アミノ−４−フェニルチアゾール臭化水素酸塩・−
水和物５．５ｇをクロロホルム１００ｍＦに懸濁し、ト
リエチルアミン２．８ｍｊ！を加え、ここに塩化イソブ
チロイルオキシアセチル２．２ｇを加え、２時間攪拌を
続けた。ここに水を加え分液した後、有ｍ層を芒硝で乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をエタノー
ルから再結晶して次の物理的性質を有する表記化合物１
．９９ｇを得た。

融点：９９〜１００°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖ　　＝　３３００．３２５０，
３１００．３０００，１７３０．１７１０１５７０．１
４９０　１４８０，１４６５，１４３５．］、４００．
１３７０，１３３５．１３００１２８０、１２１．０．
１１８５．１１７０．１．１００．１０８０．１，０６
５．１０３０．９７０９０５．８５５，８５０，７８０
，７４０，６９０，６８０，５５０ｃｍＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＪ　　：　　ｔｙ　　＝１２．５２（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）、７．７５−７．２８（６Ｈｍ）、４．８２（２Ｈ
，Ｓ、、）、２．６９（ｑ、ＬＨ）、１．１５（ｄ、６
ｔＤ元素分析値 計算値：　Ｃ，５９，１９；Ｈ，５，３０；Ｎ、９．２
０；Ｓ、１０．５４（χ〉実測値：　Ｃ，５９，１６；
ＩＩ、５．２５；Ｎ、９．２２；Ｓ、ｌＯ，５０（χ）
特許出願人　　東洋紡績株式会社 手続補正書（自発） 平成１年９月８日 ｒＮ−３，４−ＪをｒＮ−（３，４−Ｊに訂正する。

（２）　同第２頁第１３行目 ｒＮ、Ｎ’−Ｊをｒ［：Ｎ、Ｎ’−Ｊに訂正する。

（３）　　同第３頁下から第５行目 １゜ ２゜ ３゜ 事件の表示 平成１年特許願第４９１９７号 発明の名称 アミＶ系化合物からなる抗アレルギー剤補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市北区堂島浜二丁目２番８号 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 （２）　同第５頁第１４行目 「（セトキシｊを「（アセトキシ」に訂正する。

（５）　　同第６頁第１行目 「ブチロイルｊを「ブチリル」に訂正する。

（６）　　同第６頁第１２行目 ｒｏ、ｉｎ＋＋」を「各々０．１ｍ１Ｊに訂正する。

■　同第７頁第１表被験化合物の欄（最下段）「ブチロ
イル」を「ブチリル」に訂正する。

（８）　　同第９頁第３行目 「残香」を「残渣」に訂正する。

（９）　　同第９頁第５行目 「物理化学的性質」を「物理的性質」に訂正する。

（１０）同第９頁第１０行目 「σ」を「δ」に訂正する。

（１１）同第９頁第１１行目（２個所）ｒｓＪをｒｓＪ
に訂正する。

（１２）同第１０頁第１１行目 「σ」を「δ」に訂正する。

（１３）同第１０頁第１２行目（３個所）「Ｓ」を「ｓ
」に訂正する。

（Ｉ４）同第１０頁第１９行目 ｒｌｏＯｍｌＪを「ピリジン１００ｍ１Ｊに訂正する。

（Ｉ５）同第１１頁第９行目 「σ」を「δ」に訂゛正する。

（１６）同第１１頁第１０行目（２個所）ｒｓＪをｒｓ
Ｊに訂正する。

（１７）同第１１頁第１７行目 「５−」を「５−メチル−」に訂正する。

（１８）同第１１頁末行 「残香」を「残液」に訂正する。

（１９）同第１２頁第８行目 「σ」を「δ」に訂正する。

（２０）同第１２頁第９行目（２個所）「Ｓ」をｒｓＪ
に訂正する。

（２１）同第１３頁第６行目 「σ」を「δ」に訂正する。

（２２）同第１３頁第７行目（２個所）「Ｓ」をｒｓＪ
に訂正する。

（２３）同第１４頁第５行目 「σ」を「δ」に訂正する。

（２４）同第１４頁第６行目（２個所）「Ｓ」を「ｓｊ
に訂正する。

（２５）同第１４頁第１１行目と第１６行目「ブチロイ
ル」を「ブチリル」に訂正する。

（２６）同第１５頁第６行目 「σ」を「δ」に訂正する。

（２７）同第１５頁第７行目 ｒｓＪをｒｓＪに訂正する。

（２８）同第１５頁第７行目 ｒ　（ｑ、ＩＩＩ）　Ｊをｒ（ＩＨ，ｑ）に訂正する。

（２９）同第１５頁第７行目 ｒｄ、６Ｈ）Ｊをｒｆ３８．ｄ）に訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基または低級
   アシル基；Ｘは−Ｎ＝または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ＾２は水素原子またはアリール基）で示さ
   れる基；Ｙは−Ｎ＝または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基）で示
   される基〕で示されるアミド系化合物からなる抗アレル
   ギー剤。