JPH02229165A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。

発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未記載の新規化合
物であり、下記一般式（１）で表わされる。

一般式 ［式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級は同−又
は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。また
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは結合する窒素原子と共に、窒素原子
又は酸素原子を介し又は介さず５〜６員環の飽和複素環
を形成してもよい。）を有する低級アルキル基又はハロ
ゲン原子置換低級アルキル基を示す。Ａは基 ＣＨ−（Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基又は低級アル
カノイルオキシ基を示す。）、基−ＣＨ＝ＣＨ−１又は
基−Ｃ−を示す。０は１又は２を示す。Ｂは低級アルキ
レン基を示す。Ｒ１は、置換基として、低級アルキル基
、低級アルコキシ基及び置換基として低級アルキル基を
有することのあるアミノ基からなる群より選ばれた基を
１〜３個有することのあるピリジル基、置換基として低
級アルキル基を有することのあるピペリジニル基、ピラ
ジル基又は基 ／Ｒ３ −（Ｃｏ）ｎ−Ｎ、　　　　（Ｒ”及びＲ４は同−又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。またＲ
３及びＲ４は結合する窒素原子と共に窒素原子又は酸素
原子を介し又は介さず５〜６員環の飽和複素環を形成し
てもよい。該複素環には置換基として低級アルキル基が
置換してもよい。）を示す。４．ｍ及びｎはそれぞれ０
又は１を示す。但し、１十ｍは０であってはならない。

更に、ＡがＣ−を示すとき、ｍは１を示すものとする。

カルボスチリル骨格の３．４位の結合は、重結合又は二
重結合を示す。］ で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。

上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及
びその塩は、抗不整脈作用を有している。

上記化合物は、特に心筋の収縮力には殆んど影響を及ぼ
さず、虚血時等に生じる刺激生成異常を抑制するという
特徴を有している。

本明細書において、Ｒ５Ｒ１、Ａ及びＢで示される各基
は、より具体的にはそれぞれ以下の通りである。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペン
チル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を挙げることかできる。

は、例えばアミノメチル、１−アミノエチル、２アミノ
エチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−
アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチ
ル−２−アミノエチル、２メチル−３−アミノプロピル
、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピル
アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミ
ノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ペンチルア
ミノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノメ
チル、ジエチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル
、ジブチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエ
チルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチ
ル、Ｎ−エチル−Ｎプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル
−Ｎ−ブチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−へキシル
アミノメチル、２−メチルアミノエチル、１−エチルア
ミノエチル、３−プロピルアミノプロピル、４ブチルア
ミノブチル、１，１−ジメチル−２ペンチルアミノエチ
ル、５−へキシルアミノペンチル、６−シメチルアミノ
ヘキシル、２−ジエチルアミノエチル、１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−へキシルアミノ）エチル、３−ジヘキシルアミ
ノプロピル、４−ジブチルアミノブチル、２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ペンチルアミノ）エチル、３−（１−ピロリ
ジニル）プロピル、（１−ピペラジニル）メチル、２−
モルホリノエチル、１−（１−ピペリジニル）エチル、
４−　（１−ピロリジニル）ブチル、５−（１−ピペラ
ジニル）ペンチル、６（１−ピリジニル）ヘキシル基等
の、基なって、水素原子又は炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基を示す。またＲ３ａ′及びＲ３ｂ′は
、結合する窒素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介
し又は介さずピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、モルホリノ等の５〜６員環の飽和の複素環を形成し
てもよい。）を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を挙げることができる。

低級アルコキシ基としては１１例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を挙げるこ
とができる。

低級アルカイツルオキシ基としては、例えばポルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキザノイルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオ
キシ基を挙げることができる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２゜２−ジメチル
トリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキレン基を挙げることができる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
基としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−
Ｎプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基が１〜２個置換することのあ
るアミノ基を挙げることができる。

置換基として、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ
基からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのあ
るピリジル基としては、例えば２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、６−シメチルアミノー２−ピリジ
ル、５−メトキシ−２−ピリジル、４−メトキシ−２−
ピリジル、６−メドキシー２−ピリジル、３−メチル−
２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、６−メチル
−２−ピリジル、１−メチル−ピリジニウム、４−メチ
ル−６−シメチルアミノー２−ピリジル、２−エチル−
３−ピリジル、３−プロピル−４ピリジル、４−ブチル
−２−ピリジル、３−ペンチル−２−ピリジル、４−へ
キシル−３−ピリジル、２−エトキシ−３−ピリジル、
３−プロポキシ−４−ピリジル、４−ブトキシ−２−ピ
リジル、３−ペンチルオキシ−２−ピリジル、４−へキ
シルオキシ−３−ピリジル、４−アミノ−２−ピリジル
、３−エチルアミノ−２−ピリジル、４−プロピルアミ
ノ−３−ピリジル、２−ペンチルアミノ−４−ピリジル
、４−へキシルアミノ−２−ピリジル、６−ダニチルア
ミノ−２−ピリジル、４−ジペンチルアミノー２−ピリ
ジル、６−（Ｎ−メルチ−Ｎ−エチルアミノ）−２−ピ
リジル、３゜４−ジメチル−２−ピリジル、３，４．６
−４リメチル−２−ピリジル、３，４．５−）リフトキ
シ−２−ピリジル、４．６−シメトキシー２−ピリジル
、４−エチル−６−シプロピルアミノー２−ピリジル基
等の、置換基として、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基及び、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
が１〜２個置換することのあるアミノ基からなる群より
選はれた基を１〜３個有することあるピリジル基を挙げ
ることができる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるピペリ
ジニル基としては、例えば２−ピペリジニル、３−ピペ
リジニル、４−ピペリジニル、１メチル−２−ピペリジ
ニル、１−エチル−２ピペリジニル、１−プロピル−２
−ピペリジニル、１−ブチル−２−ピペリジニル、１−
ペンチル−２−ピペリジニル、６−メチル−２−ピペリ
ジニル、５−メチル−２−ピペリジニル、１−へキシル
−２−ピペリジニル、２−メチル−３−ピペリジニル、
３−メチル−４−ピペリジニル、１−エチル−３−ピペ
リジニル、１−ブチル−４−ピペリジニル、１，６−シ
メチルー２−ピペリジニル、１．３．４−トリメチル−
２−ピペリジニル基等の、置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜３個有することのあ
る（２３−又は４−）ピペリジニル基を挙げることがで
きる。

Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と共に、窒素原子又は
酸素原子を介し又は介することなく形成する５員又は６
員の飽和複素環基としては、例えばピペラジニル基、ピ
ペリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基等を挙げ
ることができる。

低級アルキル基が置換した上記複素環基としては、例え
ば４−メチル−１−ピペリジニル、２メチル−１−モル
ホリノ、２−メチル−１−ピロリジニル、４−エチル−
１−ピペラジニル、３プロピル−１−モルホリノ、４−
イソプロピル１−ピペリジニル、３−ブチル−１−ピロ
リジニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル、
４ペンチル−１−ピペリジニル、３−へキシル−１モル
ホリノ、３．４−ジメチル−１−ピペラジニル、２，４
−ジメチル−１−ピペラジニル、２゜６−シメチルー１
−ピペリジニル、３，４．５−トリメチル−１−ピペラ
ジニル基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基が１〜３個置換した複素環基を挙げることができる。

ハロゲン原子置換低級アルキル基としては、例えば、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメチル、
ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジフル
オロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチル、２．
２．２−トリフルオロエチル、２，２．２−トリクロロ
エチル、３クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル
、４゜４．４−トリクロロブチル、４−フルオロブチル
、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メチルプロピ
ル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロヘキシル基
等の、ハロゲン原子を１〜３個有する炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

上記−設入（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は
、種々の方法により製造され得るか、その−例を示せば
下記反応式で示される方法に従い容易に製造される。

［反応式−１］ Ｈ （１ａ） ［式中Ｒ，Ｒ’　、Ｂ、ｍ及びカルボスチリル骨格の３
，４位の結合は前記に同じ。Ｍはリチウム又はＭｇＸ　
（Ｘはハロゲン原子を示す）を示す。

］ 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される溶
媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン
、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類又はこれらの混合
溶媒を例示できる。化合物（３）は、化合物（２）に対
して通常少くとも等モル、好ましくは等モル−５倍モル
量程度使用するのがよい。上記反応は、通常−５０〜１
００℃、好ましくは一５０°Ｃ〜７０°Ｃ付近にて好適
に進行し、一般に０．５〜５時間程度で完結する。

［反応式−２］ ［式中、Ｒ，Ｒ３、Ｒ４及びカルボスチリル骨格の３，
４位の結合は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］ ハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、沃素、フ
ッ素原子等を挙げることができる。

化合物（２）と化合物（４）の反応は、塩基性化合物の
存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。

ここで使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウ
ム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウ
ムｔ−ブトキシド等の金属アルコラード類、メチルリチ
ウム、ｎブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド等のアルキル及びアリールリチウ
ム又はリチウムアミド類、ピリジン、ピペリジン、キノ
リン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等
の有機塩基等を例示できる。溶媒としては、反応に影響
を与えないものであればいずれも使用できるが、例えは
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素
類、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類
、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等が
挙げられる。反応温度は、通常〜１００°Ｃ１好ましく
は０〜８０°Ｃ付近である。反応は、０．５〜５時間程
度で終了する。化合物（４）の使用量は、化合物（２）
に対して、通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜６倍モ
ル程度とするのがよい。

化合物（５）と化合物（６）の反応は、適当な溶媒中又
は非存在下、好ましくは溶媒中、塩基性化合物の存在下
行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例えば、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール
ジメチルエーテル類等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性
極性溶媒等を例示できる。塩基性化合物としては、化合
物（６）を過剰に用いることによっても行うことができ
るが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナト
リウムアミド等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等を例
示できる。

反応は、通常室温〜２００°ｃ１好ましくは室温〜１２
０℃付近の温度下に行なわれ、通常１〜２４時間程度に
て終了する。

化合物（６）の使用量は、化合物（５）に対して通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル−大過剰量とするの
がよい。

［反応式−３］ Ｈ （ＩＣ） （１ｄ） （１ａ） ＯＲ” （１ｆ） （１ｅ） ［式中、ＲＳＲ’　、Ｂ、ｍ、Ｘ及びカルボスチリル骨
格の３．４位の結合は前記に同じ。Ｒ５は低級アルカノ
イル基を示す。Ｒ６は低級アルコキシ基を示す。］ 化合物（１ａ）と化合物（７ａ）又は（７ｂ）との反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下も
しくは非存在下、好ましくは存在下行なわれる。

上記反応において適当な溶媒としては、例えば前述した
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパツ
ール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の他、クロロホルム、塩化メチレ
ン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ピリジン等を
使用できる。塩基性化合物としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン等の第三級アミン類、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を例示できる
。また上記反応は、酢酸等の溶媒中、硫酸等の鉱酸の存
在下に実施することもできる。

化合物（７ａ）又は（７ｂ）の使用割合は、化合物（１
ａ）に対して等モル量以上、好ましくは等モル−１０倍
モル量程度とすればよく、反応は通常０〜２００°Ｃ程
度、好ましくは０〜１５０℃程度の温度下に、０．５〜
１５時間程度で完結する。

化合物（ＩＣ）を化合物（１ｄ）に導く反応は、適当な
溶媒中、接触還元触媒を用いて化合物（ＩＣ）を還元す
ることにより行われる。使用される溶媒としては、例え
ば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒等が挙げられる。使用される接触還元触媒としては、
例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素
、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が
挙げられる。触媒は、出発原料に対して一般に０．０２
〜１倍量程度用いるのがよい。反応温度は、通常−２０
〜１５０°Ｃ付近、好ましくは０〜１００°Ｃ付近、水
素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般
に０．５〜１０時間程度にて終了する。

−設入（１ａ）の化合物と一般式（８）の化合物との反
応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在
下又は不存在下にて行われる。用いられる不活性溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール
等の低級アルコール類、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等又は之等の混合
溶媒を挙げることができる。また塩基性化合物としては
、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウ
ム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコ
ラ−１・、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェ
ニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアル
キル及びアリールリチウム又はリチウムアミド、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，
５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］　ノネン−５（ＤＢ
Ｎ）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
ン７　（ＤＢＵ）　、１．４−ジアザビシクロ［２゜２
．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等又はこれ
らの２ｓ以上の混合物等を挙げることができる。−設入
（１ａ）の化合物と一般式（８）の化合物との使用割合
は、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、
前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましく
は等モル−５倍モル量程度使用するのがよい。該反応は
通常５０〜１２０°Ｃ程度、好ましくは一４０〜１００
°Ｃ程度の温度下に行なわれ、一般に３０分〜５０時間
程度で終了する。

化合物（１ａ）を化合物（１ｆ）に導く反応は、適当な
溶媒中又は無溶媒下、酸化剤の存在下に行なわれる。使
用される酸化剤としては、例えば無水酢酸−ジメチルス
ルホキシド、五酸化リン−ジメチルスルホキシド、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスルホキシド、
オキサリルクロリド、クロム酸、クロム酸−ピリジニウ
ム塩、クロム酸−２−ピリジニウム塩等のクロム酸塩、
二酸化マンガン等を挙げることができる。また、酸化剤
としてオキサリルクロリドを用いる場合には、前記反応
式−２の化合物（２）と化合物（４）で用いたのと同じ
塩基性化合物を添加するのがよい。

ここで使用される溶媒としては、前述の芳香族炭化水素
類、低級アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ヘサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等が挙げられ
る。反応は、通常０〜１５０°Ｃ１好ましくは室温〜１
００°Ｃ付近の温度下に行なわれ、１〜３０時間程度に
て終了する。

酸化剤の使用量は、化合物（１ａ）に対して通常等モル
−２０倍モル、好ましくは等モル−１０倍モル量とする
のがよい。

［反応式−４］ Ｈ（１ｇ） ［式中Ｒ，Ｒ３、Ｒ’　、ＡＳＢ、ｌ！　、ｍ及びカル
ボスチリル骨格の３，４位の結合は前記に同じ。

但し、基−（Ｂ）ｍ−ＣＨ２−の炭素数は６をこえない
ものとする。］ 上記還元反応には、水素化還元剤を用いる還元法が好適
に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム
、ジボラン等が挙げられ、その使用量は原料化合物に対
して少なくとも等モル、好ましくは等モル−１５倍モル
の範囲である。

この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類やこれらの
混合溶媒等を用い、通常的−６０〜１５０℃、好ましく
は一３０〜１００℃にて、約１０分間〜５時間程度で行
われる。

尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボラ
ンを用いた場合には、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等の無水
の溶媒を用いるのがよい。

［反応式−５］ ０Ｈ （１ｉ） （１ｊ） ［式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｂ、ｍ及びカルボスチリル骨格の
３，４位の結合は前記に同じ。］ 化合物（１１）を化合物（１ｊ）に導く反応は、溶媒の
存在下又は非存在下、酸又は塩基性化合物の存在下に行
うことができる。

ここで使用される溶媒としては、例えばピリジン、ジア
セトンアルコール、ユリジン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ベンゼンスルホン酸、ベンゼン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、無水酢酸等の低級アルカ
ン酸無水物、酢酸等の低級アルカン酸、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール類等を例示できる。

酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ホウ酸、Ｎ−ブ
ロモアセタミド−二酸化硫黄、フロリシル商標名、粉末
状マグネシア−シリカ）−ヨウド、メシチルクロリド−
二酸化硫黄、メチルクロロスルフィド、ナフタレン−β
−スルホン酸、蓚酸、ホスホリルクロリド、無水フター
ル酸、チオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ
−１ルエンスルホニルクロリド、五酸化リン、硫酸水素
カリウム等を例示できる。

塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン等の
有機塩基等を例示できる。

酸又は塩基性化合物は、化合物（１１）に対して通常等
モル−大過剰使用するのがよい。該反応は一般に室温〜
−２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて１〜１
０時間程度にて終了する。

［反応式−６］ ることのあるアミノ低級アルキル基を示す。

Ｒ７及びＲ８は同−又は異なって水素原子又は低級アル
キル基を示す。］ 化合物（１ｋ）と化合物（９）の反応は、前記反応式−
３の化合物（１ａ）と化合物（８）の反応と同様の条件
下に行われる。また該反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物を添加することに
より、有利に進行する。

上記の、出発原料化合物（２）は、例えば下記反応式に
従って製造できる。

［式中、Ｒ’　、Ａ、Ｂ、ｌ　Ｓｍ及びカルボスチリル
骨格の３，４位の結合は前記に同じ。Ｒａはハロゲン原
子を１個有する低級アルキル基を示す。Ｒｂは置換基と
して低級アルキル基を有す［反応式−７コ （２ａ） ［式中、Ｒは前記に同じ。Ｒ９は低級アルコキシ基を示
す。］ 化合物（１０）と化合物（１１）の反応は、通常のアミ
ド結合生成反応にて反応させる方法を利用できる。該ア
ミド結合生成反応としては公知のアミノ結合生成反応の
条件を容易に適用することができる。例えば（イ）混合
酸無水物法、即ちカルボン酸（１１）にアルキルハロカ
ルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
（１０）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法、即
ちカルボン酸（１１）をｐ−ニトロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、
これにアミン（１０）を反応させる方法、（ハ）カルボ
ジイミド法、即ちカルボン酸（１１）にアミン（１０）
をジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法、（ニ
）その他の方法として、カルボン酸（１１）を無水酢酸
等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これにアミン
（１０）を反応させる方法、カルボン酸（１１）と低級
アルコールとのエステルにアミン（１０）を高圧高温下
に反応させる方法、カルボン酸（１１）の酸ハロゲン化
物即ちカルボン酸／”ｔライドにアミン（１０）を反応
させる方法等を挙げることかできる。

混合酸無水物法（イ）において用いられる混合酸無水物
は、通常のショツテン−バウマン反応により得られ、こ
れを通常単離することなくアミン（１０）と反応させる
ことにより一般式（１２）の化合物が製造される。ショ
ツテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわ
れる。用いられる塩基性化合物としては、ショツテン−
バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５ジアザビシクロ
［４，３，０３ノネン−５（ＤＢＮ）、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０）ウンデセン−７（ＤＢＵ）　、
１．４−ジアザビシクロ［２，２，２〕オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基
等が挙げられる。該反応は、通常−２０〜１００°Ｃ１
好ましくは０〜５０°Ｃ程度において行なわれ、反応時
間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間程度
である。得られた混合酸無水物とアミン（１０）との反
応は通常−２０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは１０〜１
００℃程度において行なわれ、反応時間は５分〜１０時
間程度、好ましくは５分〜５時間程度である。混合酸無
水物法は、一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒
は、混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能で
あり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒等又は之等の混合溶媒等が挙げ
られる。

混合酸無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、例えばクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メ
チル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソブチル等が挙げられる。

該法におけるカルボン酸（１１）とアルキルハロカルボ
ン酸とアミン（１０）の使用割合は、通常等モルずつと
するのがよいが、アミン（１０）に対してアルキルハロ
カルボン酸及びカルボン酸（１１）はそれぞれ１〜１．
５倍モル量程度の範囲内で使用することができる。

また前記その他の方法（ニ）の内で、カルボン酸ハライ
ドにアミン（１０）を反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下に、適当な溶媒中で行な
われる。用いられる塩基性化合物としては、公知のもの
を広く使用でき、例えば上記ショツテン−バウマン反応
に用いられる塩基性化合物の他に、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等を挙げることができる。また溶媒としては、例え
ば上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他に、メタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メ
トキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセ
ロソルブ等のアルコール類、アセトニトリル、ピリジン
、アセトン等を挙げることができる。アミン（１０）と
力・ルボン酸ハライドとの使用割合は、特に限定がなく
広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して
後者を少な（とも等モル量程度、好ましくは等モル−５
倍モル量程度用いるのがよい。該反応は、通常−２０〜
１８０℃程度、好ましくは０〜１５０°Ｃ程度にて行な
われ、一般に５分〜３０時間程度で完結する。

アミド結合生成反応は、カルボン酸（１１）とアミン（
１０）とを、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホス
フィニルクロリド、フェニル−Ｎフェニルホスホラミド
クロリデート、ジエチル３つ クロロホスフェート、ジエチルシアノホスホネート、ビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッ
ククロリド等のリン化合物の縮合剤の存在下に反応させ
る方法によっても実施できる。

該反応は、上記カルボン酸ハライドにアミン（１０）を
反応させる方法で用いられる溶媒及び塩基性化合物の存
在下に、通常−２０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは０〜
１００°Ｃ程度付近にて行われ、一般に５分〜３０時間
程度にて終了する。縮合剤及びカルボン酸（１１）の使
用量はアミン（１０）に対してそれぞれ少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル−２倍モル量程度とするの
がよい。

化合物（１２）を環化して化合物（２ａ）に導く反応は
、酸の存在下無溶媒で又は適当な溶媒中で行われる。

使用される酸としては、例えは塩酸、硫酸、臭化水素酸
、硝酸、ポＩＪ　ＩＪリン酸無機酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸等を例示できる。

使用される溶媒としては反応に悪影響を与えないもので
あればいずれも使用でき、例えば水、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１
−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等
のアルコール類、ピリジン、アセトン等、塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジフェニルエーテル等のエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの
混合溶媒等が挙げられる。該反応は通常−２０〜１５０
°Ｃ程度、好ましくは０〜１５０°Ｃ程度にて行われ、
一般に５分〜３０時間程度で終了する。

［反応式−８］ ）（Ｈ （１３）　　　　　　（１４）　　　　　　　（２ｂ）
［式中Ｒは前記に同じ。］ 上記反応式中、化合物（１３）を閉環させて化合物（１
４）に導く反応は、Ｎ、　Ｎ−置換ホルムアミドと酸触
媒（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存在下
に適当な溶媒中又は溶媒の非存在下に行われる。ここで
使用されるＮ、　Ｎ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムア
ミド、Ｎエチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル
Ｎ−フェニルホルムアミド等を例示できる。酸触媒とし
ては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、フォスゲ
ン等を例示できる。使用される溶媒としては、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエチ
レン等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、１，
２−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類等を例示で
きる。Ｎ。

Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒の使用量は、化合物（１
３）に対して、通常大過剰量、好ましくは、前者は２〜
５倍モル、後者は５〜１０倍モル量とするのがよい。反
応温度は通常０〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００
°Ｃ付近で行うのがよい。反応は３〜２４時間程時間路
了する。

また化合物（１４）から化合物（２ｂ）を得る反応は、
化合物（１４）を例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン
化水素酸類、硫酸、リン酸等の無機酸類、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無機
アルカリ化合物、或いは酢酸等の有機酸の存在下に、５
０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃にて、０．５
〜２４時間程時間熱することにより行なわれる。

［反応式−９コ ［式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３，４位の結合は前
記に同じ。ＲＩＧは水素原子又は低級アルキル基を示す
。］ 化合物（１５）の還元反応は、通常、水素化還元剤を用
いて行われる。その水素化還元剤としては、例えば水素
化硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、シボ
ラン等が挙げられ、その使用量は、通常、化合物（１５
）に対して少なくとも等モル程度、好ましくは等モル−
３倍モルの範囲である。この還元反応は、通常、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を用い、約
−６０〜５０°Ｃ１好ましくは一り０℃〜室温にて、約
１０分間〜５時間熱度で行われる。尚、還元剤として水
素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合には
、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等
の無水の溶媒を用いるのがよい。

また、上記の還元反応は、適当な還元触媒の存在下に接
触還元することによっても行われる。用いられる還元触
媒としては、例えば白金、酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、ラネーニッケル等の通常の接触還元用触
媒が含まれ、その使用量は化合物（１５）に対し、通常
的０．２〜０．５重量倍の範囲である。この接触還元は
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等の溶媒中に
て、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧の水素雰囲気
下、−３０°Ｃ〜溶媒の沸点温度、好ましくは０°Ｃ〜
室温付近にて、よく振り混ぜることにより行われる。

［反応式−１０］ （１ｍ） （１ｎ） ［式中Ｒ，Ｒ１、Ａ、Ｂ１、ｌ及びｍは前記に同じ］ 上記の化合物（１ｍ）を脱水素して化合物（１ｎ）に導
く反応は、適当な溶媒中で脱水素剤の存在以下に行われ
る。脱水素剤としては、例えば２゜３−ジクロロ−５，
６−ジシアツベンゾキノン、２．３，５．６−テトラク
ロロペンゾキノン（−船名クロラニル）等のベンゾキノ
ン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸
イミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッ
ケル等の脱水素化触媒が挙げられる。その脱水素剤の使
用量は特に制限されないが、ハロゲン化剤の場合には、
通常、化合物（１ｍ）に対し１〜５倍モル、好ましくは
１〜２倍モルとするのがよく、脱水素化触媒の場合には
、一般に過剰量とするのがよい。他の脱水素剤も通常等
モル〜過剰量用いる。溶媒としては、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
メン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール
等のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。該反応は通常室温〜３００°Ｃ１好ましくは室温
〜２００°Ｃで行われ、一般に１〜４０時間程時間路了
する。

また化合物（１ｎ）を還元すれば化合物（１ｍ）に導く
ことができる。この還元反応は通常の接触還元における
条件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒の存在
下に行われる。触媒としては、パラジウム、パラジウム
炭素、プラチナ、ラネーニッケル等の金属触媒が挙げら
れ、通常の触媒量にて用いられる。用いられる溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、
シクロヘキサン、酢酸エチル、又はこれらの混合溶媒等
が挙げられる。該反応は常圧及び加圧下のいずれでも行
い得るが、通常、常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ２にて、好まし
くは常圧〜１０ｋｇ／Ｃｍ２にて、０〜１５０°Ｃ１好
ましくは室温〜１００°Ｃで行われる。

尚、本発明化合物（１）のうち、カルボスチリル骨格の
３位と４位間の結合が二重結合である化合物は、下記の
式で示されるように、ラクタムーラクチム型の互変異性
をとり得る。

［式中、Ｒ，、Ｒ’　、Ａ、Ｂ５−５及びｍは前記に同
じ。］ 一般式（１）の化合物の中、Ｒ１が低級アルキル基を有
することのあるピリジル基である化合物は、これを前記
反応式−３の化合物（１Ｃ）を化合物（１ｄ）に導く反
応と同様の条件下に接触還元することにより、Ｒ１が低
級アルキル基を有することのあるピペリジニル基である
化合物に導くことができる。該反応は、塩酸等の酸を添
加することにより有利に進行する。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用さぜることにより容
易に酸付加塩を形成させることができる。核酸としては
、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、
シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる
。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させるこ
とにより容易に塩を形成させることができる。該塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等を挙げることができる。また、ヨウ化メチル、
塩化エチル等のハロゲン化アルキル等を作用させたりす
ることにより四級塩を形成させることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては例えは溶媒抽圧法、希釈法、再結晶法、
カラムクロマＩ・グラフイープレパラテイブ薄層クロマ
トグラフィー等を例示できる。

尚本発明は、光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤
、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤（液剤、懸濁
剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸すｌ・リウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。火剤の形態に成
形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が使用で
きる。串刺の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には、液剤
及び懸濁剤は殺菌され、かっ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに
際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコル、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化インステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。なお、この場合等張性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬
製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解捕助剤、緩
衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品
を医薬製剤１１月こ含有させてもよい。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物の量は、特に限定されず広い範囲から適宜選択でき
るが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜
３０重合％である。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され
、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは
腹腔内投与される。半開の場合には直腸内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り
体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇ程度となるように投
与するのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を２
〜２００ｍｇ含有させるのがよい。

実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験例及び製剤例を掲げる
。

参考例１ ６０％水素化ナトリウム２．０ｇのジメチルホルムアミ
ド５０ｍ２懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウ
ムｌ１ｇを少しずつ加え、室温にて３０分間攪拌した。

８−メチル−３−ホルミルカルボスチリル４．７ｇを少
しずつ加え、１０°Ｃにて１時間攪拌後、反応液を氷水
２００ｍ１月こ注ぎ込んだ。これに酢酸エチルを加えた
後、不溶物を炉別し、有機層を水洗、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、溶媒を減圧濃縮して、１．０ｇの８−メチ
ル３−オキシラニルカルボスチリルを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）δ； ２−４９　（３Ｈ，ｓ） ２、　７１　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．　５Ｈｚ。

６．０Ｈｚ） ３．２２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。

６．０Ｈｚ） ４．２０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ。

４．０Ｈｚ） ７．１４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）’ｌ　３４　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７，５Ｈ，ｚ）７．４２　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．６７　（ＩＨ，ｓ） ９．３６　（ＩＨ，ｂｒｓ） 参考例２ ２−（４−クロロブチリル）アニリン３．２２ｇ及びピ
リジン１．　７１＋ｒＭ２をジエチルエーテル８０贈に
溶かし、水冷攪拌下に６０％　３−工トキシアクリリル
クロリド４．３８ｇのジエチルエーテル２０艦溶液を滴
下した。更に室温で一昼夜攪拌した。反応液に氷水を加
え、結晶を枦取し、水洗し、冷エタノール洗浄し、乾燥
し、４．８２ｇのＮ−（３−エトキシアクリリル）−２
−（４クロロブチリル）アニリンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）δ； １．３７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．１５〜２
．２８　（２Ｈ，ｍ） ３．２５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．７１　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．９７　（２Ｈ，’　ｑ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）５．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．
０Ｈｚ）７．０９　（ＩＨ，ｄ−ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ７
．０Ｈｚ） ７．５５　（ＩＨ，ｄ−’ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ７、ＱＨ
ｚ） ’ｌ　　６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２゜０Ｈｚ）７、　
９４　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　　Ｊ＝１．　５Ｈｚ７、　
０Ｈｚ） ８．８３　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　　Ｊ＝１．　５Ｈｚ７
、０Ｈｚ） １１、　５７　　（ＩＨ，ｂｒｓ） 参考例３ ポリリン酸４８ｇにＮ−（３−エトキシアクリリル）−
２−（４−クロロブチリル）アニリンを加え、７０°Ｃ
にて３０分間加熱攪拌した。反応液を氷水中にあけ、析
出結晶を枦取し、水洗し、乾燥し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル
−３＝２）によす精製し、４−（３−クロロプロピル）
−３−ホルミルカルボスチリル２．２９ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ； ２、　０３〜２．２２　（２Ｈ，ｍ） ３．５１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．７８　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）７、　２８〜７．４８　　
（２Ｈ，ｍ）７．６５　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　
５Ｈｚ）８、　０２　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　５
Ｈｚ）１０、　０３　　（ＬＨ，５） １２、　０７　　（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例１ ２−ブロモピリジン１０ｇのジエチルエーテル５０雁溶
液に、−３０〜−２０°Ｃにて冷却攪拌下、１５％ｎ−
ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液４１話を滴下した。同
温度にて３０分間攪拌後、溶液を一３０°Ｃにて冷却攪
拌下、８−メチル−３−ホルミルカルボスチリル４．０
ｇのテトラヒドロフラン５０軛懸濁中に滴下した。同温
度にて３０分間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロ
メタンを加え、不溶物を？戸別後、水洗した。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジク
ロロロメタン：メタノールー２０＝１）にて精製した。

エタノール−水より再結晶して、２．１ｇの８−メチル
−３−［１−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）メチル
］カルボスチリル塩酸塩を得た。

ｍｐ　　２５０〜２７０°Ｃ（分解） 淡褐色粉末状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ； ２、４３　（３Ｈ，ｓ） ６．１１　（ＩＨ，ｓ） ７．１６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）７．３９　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）７．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ）７．９４　（２Ｈ，ｍ） ８．２０　（ＩＨ，ｓ） ８．４２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）８．７９　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）１１．０９　（ＩＨ，ｓ） 実施例２ 金属マグネシウム０．７６ｇのテトラヒドロフラン１雁
の懸濁液にジブロモブタンを数滴加え、これにジメチル
アミノプロピルクロリド３．８ｇのテトラヒドロフラン
１０１１１ｉ２溶液を滴下した。更に室温で３０分間攪
拌後、この溶液を水冷攪拌下、８−メチル−３−ホルミ
ルカルボスチリル２．０ｇのテトラヒドロフラン１０艦
懸濁液中に滴下した。同温度にて１時間攪拌後、反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルによ
り抽出した。水洗及び硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をフマール酸塩とし、
エタノール−水より再結晶し、１．６ｇの８−メチル−
３−（１−ヒドロキシ−４−ジメチルアミノブチル）カ
ルボスチリル・フマル酸塩を得た。

ｍｐ２０５〜２０７℃ 無色針状 実施例３ ジイソプロピルアミン３疵のテトラヒドロフラン１０郵
溶液に、１０°Ｃ以下にて１５％ｎ−ブチルリチウムｎ
−ヘキサン溶液１５軛を滴下する。

水冷中にて３０分攪拌後、これを−５０〜−６０°Ｃに
冷却し、ジメチルアセトアミド２齢を滴下した。同温度
にて１時間攪拌後、この溶液を、−５０℃冷却攪拌下に
、８−メチル−３−ホルミルカルボスチリル１．８ｇの
テトラヒドロフラン１０雁懸濁液中に滴下し、徐々に室
温まで上昇させながら２時間攪拌した。反応液を氷水−
酢酸エチルに注ぎ込んで不溶物を炉別した。不溶物を更
に酢酸エチルで洗浄し、先の炉液と合わせて、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、１．２４ｇ
の８−メチル−３−（１−ヒドロキシ２−ジメチルアミ
ノカルボニルエチル）カルボスチリルを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ； ２．４８　　（３Ｈ，ｓ） ２．４０〜２．　６０　　（ＩＨ，ｍ）２．８２　　（
ＩＨ，ｄｃｉ、Ｊ＝２．５Ｈｚ１５、　０Ｈｚ） ２．６９　　（３Ｈ，ｓ） ３、　０４　　（３Ｈ，ｓ） ５、　１４　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７，０Ｈｚ）５．４１
　　（ＬＨ，ｂｒｓ） ７．１４　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．３６　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７−　５９　　（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）７、　９９　　（ＬＨ，５
） ＩＣＬ　　９８　　（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例４〜３４ なお下記第２表において、各基の前に記されている数字
は、その基の置換位置を示している。

実施例１〜３と同様にして適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得た。

６つ １）ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）　　δ；　（フリ一体のＮＭ
Ｒ） ３．１６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ。

Ｊ＝１４．８Ｈｚ） ３．５２　　（ＬＨ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ。

Ｊ＝１４．８Ｈｚ） ３．９１　　（３Ｈ，ｓ） ３．９４　　（３Ｈ，ｓ） ５．３５　　（ＩＨ，ｍ） ６．２１　　（ＩＨ，ｓ） ６．７８　　（ＩＨ，ｓ） ６．９４　　（ＩＨ，ｓ） ７．２０　　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７〜８ＨｚＪ＝１〜２
Ｈｚ） ７．５９　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１〜２ＨｚＪ＝７〜３
Ｈｚ） ７．８７　　（ＩＨ，ｓ） ８、　５４　　（ＩＨ，ｍ） １１、　３６　　（ＬＨ，ｓ） ２）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δ　；１、　２６
　　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６．　５Ｈｚ）１．８０〜２
．　１８　　（２Ｈ，ｍ）２、　９２〜３．　５２　　
（９Ｈ，ｍ）３、　５７〜３．８０　　（ＩＨ，ｍ）５
．４９〜５．　５６　　（ＩＨ，ｍ）７、　２９　　（
ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）７．４２　　（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）７、　５６　　（ＩＨ，
ｔ、　　Ｊ＝’７．０Ｈｚ）７．８９〜８．　１２　　
（３Ｈ，ｍ）８、　５：３　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７
．　０Ｈｚ）８．８４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５゜　
０Ｈｚ）１０、　５０　　（ＬＨ，ｂｒｓ） １２、　１０　　（ＬＨ，ｂｒｓ） ３）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δ　；１、　３５
　　（９Ｈ，ｓ） １、　８１〜２．　１７　　（２Ｈ，ｍ）２、　８９−
３．４４　　（６Ｈ，ｍ）３．　５２〜３．　９０　　
（ＩＨ，ｍ）５、　３０〜５．　７１　　（ＩＨ，ｍ）
７、３０　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　５Ｈｚ）７．
４１　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　５Ｈｚ）７、　５
９　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　５Ｈｚ）７、　７３
〜８．　２９　　（３Ｈ，ｍ）８、　３９〜８．　５１
　　（ＩＨ，ｍ）８、　５５〜８．　９９　　（２Ｈ，
ｍ、）１２、　１２　　（ＩＨ，ｂｒｓ） ４）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　　δ；２．４Ｂ　　
（３Ｈ２ｓ） ６、　１１　　（ＩＨ，ｓ） ７、　１６　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ）７．
３９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ）７．６４　
　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ）７、　９１　　（
２Ｈ，ｍ） ８、　２０　　（ＩＨ，ｓ） ８．４２　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７゜　６Ｈｚ）８．
７９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ）１１．０９
　　（ＩＨ，ｓ） ５）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）６　；２．４７　　（
３Ｈ，ｓ） ３．２５　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊａ＝８．４Ｊ　ｂ＝
１５Ｈｚ） ３．６８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，０Ｈｚ。

Ｊ−１５Ｈｚ） ４．４８　　（３Ｈ，ｓ） ５、　１０〜５．　２０　　（ＩＨ，ｍ）５．９０　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　〜３〜４Ｈｚ）７、　１６　　（ＩＨ
，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）７、　３９　　（ＬＨ，ｄ、　
　Ｊ＝６Ｈｚ）７、　６２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６
Ｈｚ）７、　９０〜８．　１０　　（３Ｈ，ｍ）８、　
５２　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）９．０２　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）１１、　１５　　（ＩＨ，
ｓ） ６）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、ａ　）　δ；　（フリ一体の
ＮＭＲ） １、　１１　　（９Ｈ，ｓ） ２、　４６　　（３Ｈ，ｓ） ２、　６８　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ。

Ｊ＝１５Ｈｚ） ３−　１６　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝３Ｈｚ。

Ｊ＝１５Ｈｚ） ４、　８３　　（ＩＨ，ｍ） ７、　１３　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．６Ｈｚ）７、
　３１　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　６Ｈｚ）７．４
７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．６Ｈｚ）７、　９４　
　（ＩＨ，ｓ） ７）ＮＭＲ（ＣＤＣＪａ　）　　δ；　（フリ一体のＮ
ＭＲ） ２、　３１　　（３Ｈ，ｓ） ２、　３０〜２．　６５　　（９Ｈ，ｍ）２、　７Ｃ１
−３，０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）３．０１　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝３Ｈｚ。

Ｊ＝１５Ｈｚ） ４、　２４　　（ＩＨ，ｓ） ５．０１　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−３Ｈｚ。

Ｊ　＝８Ｈｚ） ７、　１２　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．
３１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．４５　　（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．６Ｈｚ）８．０１　　（ＩＨ，
ｓ） ９．６２　　（１’Ｈ，ｓ） ８）ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）；　δ２．４８　　（
３Ｈ，ｓ） ２．４０〜２．６０　　（ＬＨ，ｍ） ２．８２　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．５Ｈｚ。

Ｊ＝１５．　０Ｈｚ） ２、　６９　　（３Ｈ，ｓ） ３、　０４　　（３Ｈ，ｓ） ５．１４　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）５．４１　
　（ＩＨ，ｂｒｓ） ７．１４　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．３６　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．５９　　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．９９　　（ＩＨ，５） １０．９８　　（ＬＨ，ｂｒｓ） ９）ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　　δ； １．８０〜２゜２９　　（２Ｈ，ｍ） ２．７９〜３．１１　　（２Ｈ，ｍ） ３．３９　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ。

Ｊ−１３゜５Ｈｚ） 訊５２〜３．７９　（３Ｈ，ｍ） ５．３６〜５．６０　　（ＩＨ，ｍ） ５．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）６．９７−
７．３８　　（３Ｈ，ｍ） ７．３９−７．６７　　（３Ｈ，ｍ） 乙７９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）８、　５６　
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．　０Ｈｚ）１２、　８　　
（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例３５ ８−メチル−３−［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジ
ル）エチル］カルボスチリル４．０ｇのジクロロメタン
４０ｍ！溶液にヨウ化メチル５ｗ２を加え、封管中９０
〜１００°Ｃにて５時間加熱攪拌した。反応終了後、析
出した結晶を枦取し、ジクロロメタンにて洗浄し、乾燥
した。エタノール水よ゛り再結晶して、４．７ｇの２−
［２−ヒドロキシ−２−（８−メチルカルボスチリル−
３−イル）エチル］−１−メチルピリジニウムアイオダ
イドを得た。

ｍｐ　　２６５−２７５°Ｃ（分解） 黄色プリズム状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ ２．４７　（３Ｈ，ｓ） ３、　２５　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ。

Ｊ＝１５Ｈｚ） ３、　６８　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−３，０Ｈｚ。

Ｊ＝１５Ｈｚ） ４．４８　　（３Ｈ，ｓ） ５、　１０〜５．２０　　（ＬＨ，ｍ’）５．９０　　
（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝３〜４Ｈｚ）７、　１６　　（Ｉ
Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）７．３９　　（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ＝６Ｈｚ）７、　６２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６
Ｈｚ）７、　９０〜８．　１０　　（３Ｈ，ｍ）８、　
５２　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）９．０２　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）１１、　１５　　（ＩＨ，ｓ
） 実施例３６ ８−メチル−３−オキシラニルカルボスチリル０．５０
ｇをアセトニトリル２０加に溶解し、を−ブチルアミン
５雁を加え、８時間加熱還流した。

反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。

水洗及び硫酸マグネシウム乾燥の後、溶媒を減圧濃縮し
た。得られた残渣にジクロロメタン−ジエチルエーテル
を加え、析出晶を枦取し、ジクロロメタン−ジエチルエ
ーテルにて洗浄し、乾燥した。

塩酸塩とした後、エタノール−ジエチルエーテルより再
結晶して、０．２０ｇの８−メチル−（１−ヒドロキシ
−２−ｔ−ブチルアミノエチル）カルボスチリル塩酸塩
を得た。

ｍｐ　　２５５〜２６２°Ｃ（分解） 白色粉末状 実施例３６と同様にして前記実施例１８．２１及び２２
の化合物を得た。

実施例３７ 水素化アルミニウムリチウム０．３０ｇのテトラヒドロ
フラン２０軛懸濁液に８−メチル−３（１−ヒドロキシ
−２−ジメチルアミノカルボニルエチル）カルボスチリ
ル１．２５ｇを加え、室温で２時間攪拌した。水冷下、
反応液に飽和硫酸ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌
後、ハイフロス−パーセルを通して、濾過し、沈殿物を
テトラヒドロフランにて洗浄後、硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をフマール
酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、０．２６ｇ
の８−メチル−３−（１−ヒドロキシ−３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボスチリル１／２フマール酸塩を得
た。

ｍｐ　　２１２〜２１４°Ｃ 淡黄色粉末状 実施例３７と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例１８．２０及び２１の化合物を得た。

実施例３８ ８−メチル−３−［１−ヒドロキシ−２−（２ピリジル
）エチル］カルボスチリル０．５ｇをピリジン５雁に溶
かし、無水酢酸０゜８４Ｔｎｆ２を加え、７０℃で１時
間加熱攪拌した。反応液を氷水中にあけ、折用結晶をｉ
１取し、水洗し、乾燥した。

蓚酸塩とし、エタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して
、０．４２７ｇの８−メチル−３−［１アセチルオキシ
−２−（２−ピリジル）エチル］カルボスチリル・蓚酸
塩を得た。

ｍｐ　　１３７〜１４１°Ｃ（分解） 黄色粉末状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）；δ ２．０２　（３Ｈ，ｓ） ２．４５　（３Ｈ，ｓ） ３．１９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ。

Ｊ＝１４．０Ｈｚ） ３．４４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。

Ｊ＝１４−　０Ｈｚ） ６．３２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．１２　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．２０〜７
．４２　（３Ｈ，ｍ） ７．５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）７、　７５　
　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　５Ｈｚ）７、　８４　　
（ＩＨ，ｓ） ８、　５１　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝４．　０Ｈｚ）１
１、　１０　　（ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例３つ ５％Ｐｄ−Ｃ０，１ｇのエタノール１０配懸濁液に８−
メチル−３−［１−アセチルオキシ２−（２−ピリジル
）エチル］カルボスチリル・蓚酸塩０．６３．ｇを加え
、水素圧１気圧、５０°Ｃにて水素添加した。触媒を炉
別後、７戸液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩酸塩と
し、エタノールジエチルエーテルより再結晶して、８−
メチル：３−　［：２−　（２−ピリジル）エチル］カ
ルボスチリル・塩酸塩０．３８ｇを得た。

ｍｐ　２０５〜２０９°Ｃ（分解） 無色針状 」二記化合物のフリ一体ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）；δ ２．４９　　（３Ｈ，ｓ） ３．０５〜３．３０　　（４Ｈ，ｍ） ７．０５〜７．４０　　（５Ｈ，ｍ） ７．６０　　（２Ｈ，ｍ） ８．５６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝’６〜７Ｈｚ）９．７３
　　（ＬＨ，ｂｒｓ） 実施例４０ ６０％水素化ナトリウム０．１４３ｇをテトラヒドロフ
ラン２５軛に懸濁し、アルゴン気流下水冷攪拌下に８−
メチル−３−［１−ヒドロキシ２−（２−ピリジル）エ
チルコヵルボスチリル１．０ｇを加え、室温で３０分間
攪拌した。これを−４０°Ｃに冷却し、１．５４Ｍｎ−
ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液２．　３２ｎ［を滴下
し、同温で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル０．６０
８ｇのテトラヒドロフラン５証溶液を滴下し、温度を徐
々に上げ、ｏ′ｃにて４８時間攪拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、反応液を減圧濃縮し、水を加え
、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液・四塩化炭素二アセトニトリル−５＝１）により精
製した。フマール酸塩とし、エタノール−ｎヘキサンよ
り再結晶して、０．５０５ｇの８メチル−３−［１−メ
トキシ−２−（２−ピリジル）エチル］カルボスチリル
・フマール酸塩を得た。

ｍｐ　　１８２〜１８４°Ｃ（分解） 無色針状 実施例４１ ８−メチル−３−［１−ヒドロキシ−２−（２ピリジル
）エチル］カルボスチリル１．０ｇをジメチルスルホキ
シド５維に溶かし、無水酢酸２加を滴下し、室温で２０
時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、析出結晶を枦取
し、水洗し、乾燥した。これを塩酸塩とし、エタノール
より再結晶して、０．３５ｇの８−メチル−３−［２’
−（２ピリジル）アセチル］カルボスチリル・塩酸塩を
得た。

ｍｐ　　２６０〜２６３°Ｃ（分解） 黄色粉末状 実施例４２ ０．４ｇの８−メチル−３−［１−ヒドロキシ２−（５
−メトキシ−２−ピリジル）エチル］カルボスチリル及
び４９％臭化水素酸５ｍ！を］００℃にて３時間加熱反
応させた。反応液を冷却後、析出品を枦取し、メタノー
ルより再結晶して、０．３ｇの８−メチル−３−［２−
（５−メトキシ−２−ピリジル）−１−ビニル］カルボ
スチリルを得た。

ｍｐ　２１５〜２２３°Ｃ 黄色プリズム状 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ：ａ　）：δ ２．４８　　（３Ｈ，ｓ） ３．８８　　（３Ｈ，ｓ） ７．１０〜７．５０　（５Ｈ，ｍ） ７、　７４　　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝２０Ｈｚ）７
、　９２　　（ＩＨ，ｓ） ８、　３２　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝２〜３Ｈｚ）９、
　０５　　（ＩＨ，ｓ） 実施例４３ 酸化白金０．１ｇをメタノール７０ｍ２に懸濁し、８−
メチル−３−［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）
エチル］カルボスチリル１．０ｇ及び濃塩酸０．　５９
ｍ！を加え、５０℃、水素圧４気圧にて接触還元した。

水素の吸収停止後触媒を濾過し、炉液を減圧下に濃縮乾
固した。残渣に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ＝１０にした後ジクロロメタンで抽出し、有機
層を水洗し、硫酸すトリウムで乾燥した。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
塩化メチレン：メタノール−１０＝１→塩化メチレン：
メタノール：アンモニア−１０：１：０．１）により精
製した。これを塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエー
テルより再結晶して、８メチル−３−［１−ヒドロキシ
−２−（２−ピペリジニル）エチル］カルボスチリル・
塩酸塩０．３２ｇを得た。

ｍｐ　　２５６．０〜２５６．５°Ｃ（分解）白色粉末
状 実施例４４ 酸化白金０．］、ｇをメタノール１００維に懸濁し、２
’−［２−（８−メチルカルボスチリル−３イル）−２
−ヒドロキシエチルヨー１−メチルピリジニウム・アイ
オダイド１．０ｇを加え、５０°Ｃ１水素圧４気圧にて
接触還元した。水素の吸収停止後、触媒を濾過し、炉液
を減圧下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、１０％水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０にした後、ジクロロメ
タンにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去後塩酸塩とし、エタノールジエチルエ
ーテルより再結晶して、０．３４ｇの８−メチル−３−
［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）−１，−ヒド
ロキシエチル］カルボスチリル・塩酸塩を得た。

ｍｐ　　２５４．５〜２５５°Ｃ（分解）白色粉末状 実施例４５ ４−（３−クロロプロピル）　−３−［１−ヒドロキシ
−２−（ピリジル）エチル］カルボスチリル１．０ｇを
アセトニトリル２０Ｔ１１９に溶かし、ジエチルアミン
０．６０誰、ヨウ化ナトリウム０．４４ｇ及び炭酸カリ
ウム０．４４ｇを加え。

１０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水を加え
、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗し、硫酸すト
リウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノ
ール−２０＝１−塩化メチレン：メタノール：アンモニ
ア−１０：１：０．１）により精製した。塩酸塩とし、
エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、０．７
６ｇの４−（３−ジエチルアミノプロビル）−３［１−
ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）エチル］カルボスチ
リル・２塩酸塩を得た。

ｍｐ　　１．４４〜１４８°Ｃ（分解）淡黄色粉末状 実施例４５と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例１４及び１５の化合物を得た。

薬理試験例 手間等［Ｃ１ｒｃ　、　Ｒｅｓ、　、第４８巻、第５１
０５１８頁（１９８０年）］が、イヌ心室筋に用いた方
法に準じて、この試験を行なった。

即ち、ネコ（体重１．５〜５ｋｇ）をケタミン３０■／
ｋｇの筋肉内注射とベンドパルビタール２０ｍｇ／ｋｇ
の腹腔内投与により麻酔した後、心臓を冷やしたタイロ
ード液［ＮａＣ−１２１３アミルモル、ＮａＨｃＯ３１
５，９ミリモル、グルコース５．５ミリモル、ＭｇＣｌ
２１．０ミリモル、ＮａＨ２ＰＯ４０，４２ミリモル、
ＫＣｆｆｉ２．７ミリモル及びＣａＣｌ２１．８ミリモ
ル］中に摘出した。常法に従い右心室の乳頭筋を摘出し
、タイロード液で満たしたマグナス装置に吊した。タイ
ロード液を酸素９５％及び二酸化炭素５％の混合ガスで
曝気し、温度３７℃に維持した。

静止張力は０．５ｋｇに合わせた。０．５Ｈｚの頻度で
電気刺激を加えながら、約３０分間標本の安定化を図っ
た。刺激を止め、タイロード液をにフリーのタイロード
液で置換した。その３０分後、Ｋ及びＣａフリーのタイ
ロード液に置換し、更に３０分後、Ｋフリー且つＣａ（
３，６ミリモル）のタイロード液で置換した。１．０分
後より５分毎に刺激間隔３２０　ｍ５ｅｃで１０回トレ
イン刺激を与えると、約半数例で刺激停止後に後収縮が
認められた。電気刺激による収縮及び後収縮が一定した
後、供試化合物を２０分間隔で累積的に投与し、１０回
目の収縮（第２表中「ＬＣｘ」として示す）及び１回目
の後収縮（第２表中ｒＡ−１”Ｊとして示す）に対する
作用を検討した。

供試化合物として、下記各化合物を用いた。得られた結
果を第２表に示す。

く供試化合物〉 １．８−メチル−３−［１−ヒドロキシ−２（２−ピリ
ジル）エチル］カルボスチリル第２表 ５ｍｇ 製剤例１ ３−［２−（２−ピリジル）−１ ヒドロキシエチル］−８−メチ ルカルボスチリル デンプン マグネシウムステアレート 乳糖 ３２ｍｇ ８ｍｇ ５ｍｇ 計　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常法に
より１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ３−　［２−（２−ピリジル）　−１５００ｍｇヒドロ
キシエチル］−８−メチ ルカルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０．３ｇ（分子量：
４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ｇポリオキシ
エチレンソルビタンモ　０．４ｇノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１ｇメチル−パ
ラベン　　　　　　　　０．　１８ｇプロピル−パラベ
ン　　　　　　　０．０２ｇ注射用蒸留水　　　　　　
　　　　１００加上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム及び塩化すトリウムを攪拌しながら８０°Ｃで」１
記の蒸留水に溶解した。得られた溶液を４０°Ｃまで冷
却し、本発明化合物、次にポリエチレングリコール及び
オキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中
に溶解した。次のその溶液に注射用蒸留水を加えて最終
の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅
菌？濾過することにより滅菌して１雁ずつアンプルに分
注し、注射剤を調製した。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３＾
   ａ及びＲ＾３＾ｂは同一又は異なって、水素原子又は低
   級アルキル基を示す。またＲ＾３＾ａ及びＲ＾３＾ｂは
   結合する窒素原子と共に、窒素原子又は酸素原子を介し
   又は介さず５〜６員環の飽和複素環を形成してもよい。 ）を有する低級アルキル基又はハロゲン原子置換低級ア
   ルキル基を示す。Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水酸基、
   低級アルコキシ基又は低級アルカノイルオキシ基を示す
   。）、基−ＣＨ＝ＣＨ−、又は基▲数式、化学式、表等
   があります▼を示す。Ｏは１又は２を示す。Ｂは低級ア
   ルキレン基を示す。Ｒ＾１は、置換基として、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基及び置換基として低級アルキ
   ル基を有することのあるアミノ基からなる群より選ばれ
   た基を１〜３個有することのあるピリジル基、置換基と
   して低級アルキル基を有することのあるピペリジニル基
   、ピラジル基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３及びＲ＾４
   は 同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す
   。またＲ＾３及びＲ＾４は結合する窒素原子と共に窒素
   原子又は酸素原子を介し又は介さず５〜６員環の飽和複
   素環を形成してもよい。該複素環には置換基として低級
   アルキル基が置換してもよい。）を示す。ｌ、ｍ及びｎ
   はそれぞれ０又は１を示す。但し、ｌ＋ｍは０であって
   はならない。更に、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼を示すとき、ｍは１
   を示すものとする。 カルボスチリル骨格の３、４位の結合は、一重結合又は
   二重結合を示す。］ で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。