JPH02229167A - プロドラッグとしての６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（４’―ヒドロキシフェニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピンのカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はプロドラッグとしての６−クロロ−７゜８−ジ
ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシフェニル）２．３
．４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン
・カルバメートおよび抗高血圧剤としてのそれらの使用
に関する。

発明の背景 プロドラッグは、酵素的および／または化学的不安定性
のため親分子に逆戻りする生物学的に可逆的な誘導体で
ある。それらは、化学分子の立証された生物学的活性（
親分子）を用い、親化合物意外にも、ある種のフェノル
ドパムのカルバメート誘導体をイヌに投与した場合に、
鋭化合物自身よりもずっと長期間にわたって該化合物の
治療的血漿中濃度が得られることが見いだされた。親化
合物に対応する高初期ピーク効果の不在もまた記録され
た。

発明の開示 本発明のフェノルドパム力ルバメートは、以下の式： ［式中、Ｒ６はハロゲン、Ｒ７、Ｒ８およびＲ４は、各
々、独立して水素またはＣ０ＮＨＲＸＲは炭素数１〜４
の低級アルキルを意味する］ で示される。好ましくは、Ｒ７およびＲ８がＣ０ＮＨＣ
２Ｈ５であり、Ｒ，が水素である。本発の使用に対する
ある種の固有の障害を克服すると同時に親分子を作用部
位に到達させる。プロドラッグは、改良された薬学的、
生理化学的および薬理学的特性をもたらし、なおその所
望の生物学活性を保持している化学修飾体である。

ある種の６−バロー７．８−ジヒドロキシ−１−（ｐヒ
ドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ１
Ｈ−３−ベンズアゼピンが、米国特許第４１９７２９７
号において、その辺縁ドーパミン作動的効果により抗高
血圧活性を有すると記載されている。その文献に記載さ
れている主な種類は、フェノルドパム（ｆ　ｅｎｏ　ｌ
　ｄｏｐａｍ）として知られている６クロロ一同種体で
ある。フェノルドパムの経口的臨床使用を制限している
要因は、その高−次通過代謝（ｈｉｇｈ　ｆｉｒｓｔ　
ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）による低生物的利用
能である。これは、初期に高ピーク血漿中濃度をもたら
す。報告によれば、フェノルドバムに対応する半減期は
短く、経口投与方法で効果的な血漿中濃度を持続するに
は頻繁な投与を必要とする。

明のもう一つ別の好ましい化合物は、式：で示されるト
リエチルカルバメートである。

式Ｉの遊離塩基の効用を有する医薬上許容される酸付加
塩は本発明の範囲である。それらは当業者によく知られ
た方法により製造され、例えば、マレイン酸、７マル酸
、安息香酸、アスコルビン酸、ハーモ酸、コハク酸、ビ
スメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ス
テアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコル酸、
ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼン−スルホ
ン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン−スルホン酸、
シクロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸のよ
うな無機および有機の両方の酸とから形成される。バイ
トロバリック（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ）　、とりわけメ
タンスルホン酸塩が特に有用である。同様に、第４級塩
は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化ベンジル等の有
機ハロゲン化物から製造される塩を包含する。

弐■の化合物が、個々のＲ−またはＳ−光学異性体とし
て製造されうるジアステレオマーとして存在してもよい
ことは当業者にとっては明らかである。都合のよいメト
キシ中間体の光学異性体の分割は、適当な溶媒から光学
的に活性な酸との塩の分別結晶により行なうことができ
る。フエノルドパムのＲ−エナンチオマーの特定の分割
および製造方法が、アクタ・ファーマシューティ力・ス
ーシカ（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　５ｕ
ｅｃｉｃａ）　５ｕｐｐ１．２　。

１９８３．１３２〜１５０頁に開示されている。

本願明細書中にて特に断らない限り、分離されていよう
と、またはその混合物であろうとすべての異性体を包含
する意図である。異性体を分離した場合、所望の薬理学
的活性は、通常、該異性体の種イヌにて容易に測定した
。簡単には、該イヌを麻酔し、標準的無菌技法を用い、
トランソニック・フロ−９プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉ
ｃ　ｆｌｏｗ　ｐｒｏｂｅ）を左腎動脈の回りに配置し
、コネクターを皮下的に該イヌの背後に通した。パスキ
ュラー・アクセス・ポートを左大腿動脈に配置し、アク
セス部をバラランバー窩（ｐａｒａｌ＋ｎ＋＋ｂａｒ−
ｆｏｓｓａ）域の下にある筋肉に取り付けた。パスキュ
ラー・アクセス・ポートの能力は、週単位でカテーテル
をフラッジユングし、５０％グルコース５００Ｕ／ヘパ
リンで凝結防止した溶液埴でロッキングすることにより
維持した。イヌは、ボード上にて静かに横たわり拘束さ
れるように訓練されており、局部麻酔下、フロープロー
ブのコネクタ一部を体外に出し、トランソニックのフロ
ーメーターに連結した。腎血液流をギルソン・チャート
・レコーダー（Ｇｉｌｓｏｎ　ｃｈａｒｔｒｅｃｏｒｄ
ｅ＋〜）を用いて連続的に記録した。平均動脈圧を、２
３ゲージバタフライ（ｇａｕｇｅ　ｂｕＬｔｅｒｆｌｙ
）を用いてパスキュラー・アクセス・ポートから直接モ
ニターした。親化合物（フエノルトハム）のＲ一方にて
優勢である。好ましくは、Ｒ−エナンチオマーを本発明
の目的に用いる。

本発明の新規化合物を医薬目的に使用する方法が、多く
の点で明らかにされている。大ざっばに言えば、辺縁系
ドーパミン作動性効果が、それを必要とする患者におい
て誘発される。例えば、該化合物は、ドーパミン作動的
に刺激された血管の血管拡張を引き起こす。該結果は腎
血液流の増加を誘発するはずである。最終効果は、高血
圧の患者に対する抗高血圧効果にあるか、または高血圧
の傾向にある患者において安定した血圧を維持すること
にある。この断定は、該最終結果が部分的に他の作用機
構によるかもしれないということを排除するものではな
い。フェノルドバムの他の臨床使用はうっ血性心不全お
よび腎不全の治療にあり、該新規化合物はさらに長期の
治療法を提供する。

式Ｉの化合物の腎血液流は、腎流プローブおよび動脈パ
スキュラー・アクセス・ポート（ＶａｓｃｕｌａｒＡ　
ｃｃｅｓｓ−Ｐ　ｏｒｔ）を慢性内移植されている雌の
雑エナンチオマーおよび該フエノルドパムのプロドラッ
グの経口または静脈内投与前、および投与後の６時間の
間、平均動脈血圧および腎血液流を記録した。実験の終
わりに、フロープローブコネクターを皮下位に戻し、皮
膚切開部をクロムガツトおよび皮膚ステーブルで閉じた
。該ＶＡＰを再度フラッシュし、新たなヘパリングルコ
ースをロックし安定させた。フロープローブコネクター
の取り外しおよび置き換えの間は、標準的滅菌操作を続
けた。

該実験の間、薬剤処理後の血液試料を周期的に採取し、
親薬剤の血漿中濃度、すなわち、フエノルドパム血漿中
濃度を測定した。

前記のように４匹のイヌの腎血液流について経口試験し
た親化合物、Ｒ−６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−
１−（４’−ヒドロキシフェニル）−２，３゜４５−テ
トラヒドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピンは、腎血液流
の有意な増加（８０％）をもたらした。

該効果は一時的なものであり、腎血液流は６０分以内に
対照値に戻った。これらイヌの血漿中フエノルドパム濃
度は５分でピークに達し、腎血液流で観察されたと同様
の一時的な応答を示した。

対照的に、式■のＲ−エナンチオマーの経口投与では、
腎血液流および血漿中７エノルドバム濃度の両方にて持
続的（４〜６時間）増加が得られた。

このプロドラッグの静脈内投与もまた同様の結果を付与
するため、該腎血液流および血漿中フェノルドパム濃度
の持続的増加は、遅経口吸収によるものではない。

フェノルトハムおよび弐■のＲ−エナンチオマーの経口
投与後の血漿中７エノルドパムの半減期は、各々、１２
分および４６時間であった。

辺縁系ドーパミン作動性活性を有する本発明の医薬組成
物は、被験者、すなわち動物またはヒトにおいて所望の
薬理学的活性を得るに十分な非毒性有効量にて、式■の
化合物、その異性体または医薬上許容される酸付加塩も
しくは誘導体と非毒性の医薬担体を許容される操作に従
って組み合わせることにより、通常の投与単位形にて調
製する。

当業者によく知られたいずれの時間遅延物質を含有して
もよい。活性な鋭化合物に徐々に代謝しうるかかる徐放
性生成物ならびに誘導体を、本発明の化合物の生物学活
性を延長させるのに用いることができる。

広く種々の医薬形態を用いることができる。例えば、経
口投与用の固体担体を用いる場合、該調製物を錠剤化し
、ハードゼラチンカプセルに充填し、粉末、レギュラー
または徐放性ベレット形、またはトローチもしくはロゼ
レジ形とすることができる。固体担体の量は広範に変化
するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体
担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、
ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液
、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。

医薬調製物は、混合し、顆粒化し、要すれば圧縮する、
または激しく混合し、所望の最終生成物を得るため、適
宜、該成分を溶解する従来の技法に従って製造する。

好ましくは、該組成物は、投与単位当たり活性成分約１
０ｍｇ〜約１０ｇ１好ましくは約５０〜５００ｍｇから
選択される活性であるが、非毒性の有効量の活性成分を
含有する。この量は、ベースとなる化合物の相対的効力
、所望の特異的生物学活性、投与経路および患者の症状
に依存する。特に塩酸塩としての本発明の好ましい化合
物は胃腸管からの良好な吸収性を有することが判明して
おり、そのためここで好ましくは経口投与形は前記の投
与単位の範囲から選択されることが特に重要である。静
脈内または皮下投与の量はより低い量である。　用いら
れる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであ
ってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白陶土、シ
ュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等で
ある。液体担体の例は、シロップ、落生油、オリーブ油
、水等である。同様に、担体または希釈剤は、単独でま
たはワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルのような本発明によれば
、ドーパミン作動性活性を得る方法は、かかる活性を必
要とする患者に、通常、医薬担体と組み合わせた式■の
化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を、前記活
性を得るに十分な量にて内服投与することからなる。投
与経路は、活性化合物を刺激されるべきドーパミン受容
体に効果的に輸送する、経口的または非経口的ないずれ
の経路であってもよく、経口投与が好ましい。有利には
、前記範囲内の等用量を、約１０ｍｇ−１，０ｇ、好ま
しくは経口単位用に５０ｍｇ〜２、Ｏｇから選択される
１日の投与レジタに従い、ＩＥＩに２〜５回のように数
回投与する。前記方法を実施した場合に、抗高血圧活性
が得られる。好ましい化合物（ｎ）を用いる平均的な大
きさのヒト用で、抗高血圧活性を示す好ましい経口用量
は、１日に１〜５回投与される経口投与用の各投与単位
にて２５〜５００ｍｇの範囲から選択される。

犬攬坏 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
３−ベンズアゼピン（フェノルドバム）のメタンスルホ
ン酸塩２７ｇをＤＭＦ　１５０ｍｆｌに溶かした。

トリエチルアミン１３．６ｇを加え、反応物を室温にて
３０分間撹拌した。ジーｔ−プチルジカルポネート１４
．６　ｇを加えた。該反応物を室温にて２．５時間撹拌
し、ついで水中に注いだ。該生成物を酢酸エチルで抽出
し、該有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させて濃縮した。該油状物をジクロロメタン１
５０ｍｃに溶かし、該溶液を室温にて２０時間平静状態
に放置しｌこ。

形成した固体を濾過し、冷却ジクロロメタンで洗浄し、
３−ｔ−プチルオキン力ルポニル−６−クロロ−７，８
−ジヒドロキシ−１−（４’〜ヒドロキシフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピンを得た。融点２０１〜２０２°Ｃ６該ベンズアゼピ
ン１５．０ｇをアセｉ・ニトリルモイルフェニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩を得た。融点２０８〜２１０°Ｃ０ 実施例２ 実施例１の操作に従い、出発物質として（Ｒ）７．８−
ジヒドロキシ−６−フルオロ−１−（４″−ヒドロキシ
フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピンのメタンスルホン酸塩を代わりに用い
て、各々、泡沫状物の（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−７，８−ジヒドロキシ−６フルオロー１−（
４’−ヒドロキシフェニル）−２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｒ）−３−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−７，８−ジエチルカルバモイル
利−（４’−エチルカルバモイルフェニル）−６−フル
オロ−２，３，４，５−テトラヒト０−１Ｈ−３−ベン
ズアゼピン、融点１００−１０５°Ｃ１および（Ｒ）−
７，８−ジエチルカルバモイル１−（４’−エチルカル
バモイルフェニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩、融点
１９５〜２０ｏ℃を得た。

に懸濁させた。イソシアン酸エチル１５ｇをゆっくりと
加え、ついでトリエチルアミン０．５戒を加えた。反応
物を蒸気浴上にて１時間還流し、濃縮した。得られた泡
沫状物を石油エーテルでトリチュレーションし、３−ｔ
−ブチルオキシカルボ−ルー６〜クロロ−７，８−ジエ
チルカルバモイル−１（４′−エチルカルバモイルフェ
ニル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ズアゼピンを得た。

融点８９〜９５℃。

メタノール２５〇−中、該ブチルオキシカルバモイル化
合物２３．２ｇの溶液をｌｏ’ｃ！に冷却し、塩化水素
気体流で２分間処理した。該反応混合物を室温にて６時
間撹拌し、減圧下にて濃縮した。

得られた残渣を、メタノール：塩化メチレン（１：　１
）２００−に２回溶かし、溶媒を減圧下にて除去した。

該残渣をメタノール２００ｍ１２に溶かし、チャコール
４ｇで処理した。濾過したメタノール溶液を減圧下にて
濃縮し、得られた残渣をメタノール−酢酸エチルから結
晶化させ、６−クロロ−７８−ジエチルカルバモイル−
１−（４’−エチルカルバ実施例３ 実施例１の操作に従い、出発物質として（Ｒ）６−クロ
ロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ３−ベ
ンズアゼピン塩酸塩を代わりに用いて、（Ｒ）６−り四
ローフ、８−ジエチルカルバモイル−１−（４’エチル
カルバモイルフエニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩、融点１８０〜１
９５°Ｃを得た。

実施例４ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ−７８−
ジヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシフェニル）２．
３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
１０　ｇヲＤＭＦ　１００ｒｔｌｌに溶かした。この溶
液に、アルゴン雰囲気下、５０％水素化ナトリウム／鉱
油分散物１．２５ｇを加えた。該反応物を室温にて１５
分間撹拌し、塩化４−メトキシベンジル３５９ｇを加え
た。該反応物を室温にて１６時間撹拌し、ついで多量の
水中に注いだ。ついで、該混合物を酢酸エチルで抽出し
た。該抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾
燥させ、濃縮して油状物を得た。該粗製生成物をアセト
ニトリル１００顧に溶かし、石油エーテルで洗浄した。

該アセトニトリル溶液を濃縮し、生成物の結晶をまいた
。該溶液を得られた白色固体と一緒に冷凍庫中に一夜放
置した。母液を濃縮してさらに固体を得た。該固体５．
５７ｇを蒸気浴上、ジクロロメタン１００＋ｎ１２中に
て１０分間加熱した。該懸濁液を濾過し、固体を温ジク
ロロメタンで洗浄し、３−（−ブチルオキシカルボニル
−６−クロロ８−ヒドロキシ−７−（４−メトキシベン
ジルオキシ）１−（４’−ヒドロキシフェニル）−２，
３，４５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン
を得た。融点１９０〜１９２°Ｃ０ 該ベンズアゼピン３．１２ｇをジメチルホルムアミド５
０ｍＱに溶かした。臭化ベンジルを加え、ついでアルゴ
ン雰囲気下にて５０％水素化ナトリウム／鉱油分散物０
．６５　ｇを加えた。反応物を室温にて撹拌し、多量の
水中に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を水で洗浄した。ジー（−ブチルカルボネート０
８３ｇを加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、つい
で水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、該抽出
物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて濃
縮した。該７−ヒドロキシ中間体２．４９ｇをアセトニ
トリル５０−に溶かし、イソシアン酸エチル１．０８　
ｇおよびトリエチルアミン０．１−を加えた。反応物を
蒸気浴上にて２時間加熱して濃縮した。残渣２．９４ｇ
を溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（２：　ｌ）でク
ロマトグラフィーにイ寸し、３−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−８−ベンジルオキシ−６−クロロ−７−エチル
カルバモイル１−（４’−ベンジルオキシフェニル）−
２，３，４，５＝テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズア
ゼピンを得た。

該７一ニチルカルバモイル誘導体２．３９　ｇ　（３。

５ｍ１）をメタノール−酢酸エチル（１：２）１００ｍ
（ｌに溶かし、１０％パラジウム／炭素２３０ｍｇを加
え、混合物を５０ＰＳＩにて６時間水素添加した。該反
応物を濾過し、濃縮して脱ベンジル化（７）３−ｉ７’
チルオキシカルボニル−６−クロロ−７し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させて濃縮した。

該粗製生成物を溶出液としてヘキサン−酢酸エチルＣ４
：　ｌ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−
クロロ−８−ベンジルオキシ−７−（４’ベンジルオキ
シフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−］Ｈ−
３−ベンズアゼピンを得た。

該ベンジルオキシベンズアゼビン３．６７ｇを酢酸エチ
ル７０−に溶かした。エーテル性塩酸を加え、該溶液が
濁り始めるまで、反応物を室温にて撹拌した。ついで、
結晶化が完了するまで、該溶液を室温にて放置した。混
合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、６−クロロ
−８−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−１−（４’−
ベンジルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−３ベンズアゼピン塩酸塩を得た。融点２
３７〜２４０°Ｃ０ 該ベンズアゼピン塩酸塩２．０ｇをジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１に溶かした。トリエチルアミン１．１ｍｌを
加え、反応物を室温にて２０分間撹拌エチルカルバモイ
ル−８−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシフェニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−３−ベンズア
ゼピンを得た。この化合物１゜６６ｇを酢酸エチル１０
０勉に溶かした。エーテル性塩酸１５０ｍｌを加え、該
溶液が濁り始めるまで、反応物を室温にて撹拌した。沈
澱が完了するまで、該溶液を１６時間放置した。該混合
物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。沈澱物１゜
３３ｇをメタノール−酢酸エチルから再結晶し、６−ク
ロロ−７−エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−
（４’−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得た。

融点２３５〜２３７°Ｃ０ 実施例５ ３−ｔ−ｊチルオキシカルボニル−６−クロロ−７゜８
−ジヒドロキシ−１−（４″−ヒドロキシフェニル）２
．３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ンを、ＤＭＦ２００＋＋ｔＱに溶かした。アルゴン雰囲
気下、この溶液に塩化４−メトキシベンジル３゜６　ｇ
　（０，０７７ｍ＋２）を加え、ついで５０％水素化ナ
トリウム−鉱油１．１　ｇ　（０，０２３ｍ（＋）を加
え、反応物を室温にて５時間撹拌した。該反応物を多量
の水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて濃縮
した。残渣をアセトニトリル３００埴に溶かし、該溶液
を石油エーテルで洗浄した。該アセトニトリル溶液を濃
縮し、冷凍庫中にて５２時間放置した。該固体を濾過し
、冷却アセトニトリルで洗浄し、３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−６−クロロ−７，８−ジー（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−１−（４’−ヒドロキシフェニル）
−２，３゜４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
ゼピンを得ｊこ。

該ベンズアゼピンをＤＭＦｌｏｏｍ（！に溶かした。

この溶液に臭化ベンジル４．４９ｇおよび５０％水素化
すトリウム／鉱油分散物１２５ｇを加えた。該反応物を
、アルゴン下、室温にて１６時間撹拌し、ついで多量の
水中に注いだ。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上にて乾燥させて濃縮した。粗製生成物をヘキサン／酢
酸エチル（４て３時間撹拌し、ついで水中に注いだ。該
生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物を
メタノール／ジクロロメタン（１，９９）を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−６クロロー７．８−ジヒド
ロキシ−１−（４’−ベンジルオキシフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
を得た。この化合物９．１５ｇをＤＭＦ　ｌ　ＯＱｍ１
２に溶かした。臭化ベンジル１゜７１ｇおよび５０％水
素化ナトリウム／鉱油分散物０．４８ｇを加えた。該反
応物をアルゴン下、室温にて２時間撹拌した。さらに臭
化ベンジル０゜８５ｇおよび５０％水素化ナトリウム−
鉱油０゜２４ｇを加え、撹拌を室温にて１６時間続けた
。

反応物を水中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。

抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ
て濃縮した。粗製生成物の混合物を、ヘキサン−酢酸エ
チル（５：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、３
−１−ブチルオキシカルボ：１）を用いるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィにより精製し、３−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル６−クロロ−７，８−ジー（４−メトキ
シベンジルオキシ）−１−（４’−ベンジルオキシフェ
ニル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンを得た。

この化合物１３．４８ｇ　（０，０１８モル）をメタノ
ール−酢酸エチル（１：　１）２００−に溶かした。こ
の溶液にエーテル性塩化水素１００ｍ１を加え、該反応
物を室温にて１６時間撹拌した。該反応物を濃縮し、残
渣をアセトニトリルでトリチュレーションに付した。該
固体を濾過し、冷却アセトニトリルで洗浄し、６−クロ
ロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４’−ベンジルオキ
シフェニル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ
−３−ベンズアゼピンを得た。

該ベンズアゼピン７．０５　ｇ　（０，０１６＋ｎ１２
）をＤＭＦ７５−に溶かした。この溶液にトリエチルア
ミン３．３５　ｇ　（０，０３３ｎｆｆｌ）を加え、反
応物を室温にて３０分間撹拌した。ジーｔ−プチルジカ
ルポネート３．７３ｇを加え、該反応物を室温にニル−
７−ベンジルオキシ−６−クロロ−８−ヒドロキシ−１
−（４’−ベンジルオキシフェニル）−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピンを得た。

該７−ベンジルオキシベンズアゼビン２．４ｇをアセト
ニトリル５０−に溶かした。イソシアン酸エチル１．３
ｇおよびトリエチルアミン０．１−を加えた。反応物を
蒸気浴上にて３時間還流して濃縮した。残渣４．０３　
ｇをヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いるクロマト
グラフィーに付し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
７−ペンジルオキシ−６−クロロ−８−エチルカルバモ
イル−１−（４’ベンジルオキシフエニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−ペンズアゼピンヲ得た。

該８−エチルカルバモイルベンズアゼピン２．Ｏｇを、
メタノール−酢酸エチル（１：２）１００−に溶かした
。１０％パラジウム／炭素２３０ｇを加え、該混合物を
５０ＰＳＩにて６時間水素添加に付した。反応物を濾過
し、濃縮して３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ク
ロロ−８−エチルカルバモイル−７−ヒドロキシ−１−
（４’−ヒドロキシ７工ニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得、この化合物
１．４９ｇを酢酸エチル１００ｍ１に溶かした。この溶
液に、エーテル性塩化水素１５．０−を加え、該溶液が
濁り始めるまで、該反応物を室温にて撹拌した。該溶液
を沈澱が完了するまで１６時間放置した。混合物を濾過
し、固体を酢酸エチルで洗浄した。沈澱物をメタノール
−酢酸エチルから再結晶し、６−クロロ−８−エチルカ
ルバモイル−７−ヒドロキシ−Ｉ（４′−ヒドロキシフ
ェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン塩酸塩を得た。

実施例６ ロークロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４’−ベン
ジルオキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
１Ｈ−３−ベンズアゼピン０．９８ｇを、ＤＭＦｌｏｍ
Ｑに溶かした。トリエチルアミン１．１ｍｌを加え、反
応物を室温にて２０分間撹拌した。ついでジーｔ−プチ
ルジカルポ不−Ｈ）、８３ｇを加えた。該反応物を室温
にて２時間撹拌し、水で希釈した。該生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。

この化合物１．１０ｇを酢酸エチル１００ｍαに溶かし
た。エーテル性塩酸１５ｍ１を加え、該溶液が濁り始め
るまで、反応物を室温にて撹拌した。

沈澱が完了するまで、該溶液を１６時間放置した。

該混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。

沈澱物をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、６−ク
ロロ−７，８−ジエチルカルバモイル−１−（４’ヒド
ロキシフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得た。

実施例７ （Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ
−７，８−ジヒドロキシ−１−（４″−ヒドロキシフェ
ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン７７ｇ（０，１９モル）、トリエチルアミ
ン８ｍｌおよびアセトニトリル２０００ｍｆ２の溶液を
一２０°Ｃに冷却し、２時間にわたってイソシアン酸エ
チルｌ　６．ＯｍＱ　（０，２０モル）と反応させた。

−２０°Ｃにて１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧
下にて濃縮し、７−エチルカルバモイル、８−エチルカ
ルバモイルおよび７，８−ジエチ該抽出物を水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。該７，８
一ジヒドロキシ中間体２０５ｇをアセトニトリル５０ｍ
（２に溶かした。

イソシアン酸エチル１．０８ｇおよびトリエチルアミン
０．１−を加え、該反応物を蒸気浴上にて２時間加熱し
て濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：　１）
を用いてクロマ［・グラフィーに付し、３−し−プチル
オキン力ルポニル−６−クロロ７．８−ジエチルカルバ
モイル−１−（４’−ベンジルオキシフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
を得た。

該７．８一ジエチルカルバモイル誘導体１０６ｇをメタ
ノール−酢酸エチル（１：２）１００戒に溶かし、ｌθ
％パラジウム／炭素２３０ｍｇを加えた。該混合物を５
９ＰＳＩにて６時間水素添加に付した。該反応物を濾過
し、濃縮して３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−ク
ロロ−７，８−ジエチルカルバモイル川−（４′−ヒド
ロキシフェニル）２．３，４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピンを得た。

ルカルバモイル誘導体を含有する粗製生成物９０゜５ｇ
を得た。

該粗製生成物を、４０％酢酸エチル／６０％ヘキサンを
用い、シリカゲル上にてクロマトグラフィに付し、（Ｒ
）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル６−クロロ−７−
エチルカルバモイル−８−ヒドロキシ−１−（４’−ヒ
ドロキンフェニル）−２，３，４，５テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピンを得た。

融点１７０〜１７２°Ｏ；ＴＬＣ（イー・メルク・シリ
カゲル６０　（Ｅ　Ｍｅｒｃｋ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ
　６０）　＋酢酸エチル：ヘキサン（１：　ｌ）；ｖｖ
）ＲｆＯ，３１，、トリフルオロ酢酸１００ｍαを、ア
ルゴン雰囲気下にて５°Ｃに冷却し、該７一エチルカル
バモイル化合物１２．２ｇ　（０，０２５６モル）を撹
拌しながら加えた。１時間撹拌した後、該反応混合物を
減圧下にて濃縮し、酢酸エチル１００ｍ１でチエイスし
た。得られた固体を、高真空下、４０°Ｃにて乾燥させ
、（Ｒ）−６−クロロ−７−エチルカルバモイル−８−
ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ利Ｈ−３ベンズアゼピン・１
−リフルオロ酢酸塩を得た。融点１５７〜１５９°Ｃ０
この物質のＲｆおよびＮＭＲは、実施例３に記載の対応
するラセミ化合物のそれと類似している。

実施例８ 実施例６に記載の粗製カルバモイル化反応混合物をクロ
マトグラフィーに付し、第２の主成分として、（Ｒ）−
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６クロロー７−ヒド
ロキシー８−エチルカルバモイル１−（４’−ヒドロキ
シフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピンを得た。融点１２０〜１２５°ｃ；
Ｔｒ−ｃ（イー・メルク・シリカゲル６０．酢酸エチル
　ヘキサンＣ１：ｌ）；ｖｖ）Ｒｆ　Ｏ，３９゜ 実施例６の記載のように、該８−エチルカルバモイル誘
導体をトリフルオロ酢酸と反応させ、（Ｒ）−６−クロ
ロ−７−ヒドロキシ−８−エチルカルバモイル−１−（
４’−ヒドロキシフェニル）−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン・トリフルオロ酢
酸塩を得た。融点１６５〜１６７°Ｃ０トリチュレーシ
ョンし、（Ｒ）−６−クロロ−７，８ジエチルカルバモ
イル−１（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得
た。融点１８５〜１９０°Ｃ０この化合物のＲｆおよび
ＮＭＲは、実施例５の対応するラセミ化合物のそれと類
似している。

実施例１０、 成分　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル（Ｒ）−６
−クロロ−７，８−ジエチ ルカルバモイル−１−（４’−ユチ ルカルバモイルフェニル）−２，３５０３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ ３−ベンズアゼピン・塩酸塩 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　７５該成分を完全に混合
し、ハードゼラチンカプセルに充填する。１カプセルを
、治療を必要とする患者に１日当たり２〜４回経口投与
する。

実施例１１ この化合物のＲｆおよびＮＭＲは、実施例４に記載の対
応するラセミ化合物のそれと類似している。

実施例９ 実施例６に記載の粗製カルバモイル化反応物をクロマト
グラフィーに付し、第３の主成分として、（Ｒ）−３−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ７８−ジエチ
ルカルバモイル−１〜（４″−ヒドロキシフェニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピ
ンを得た。融点１２８〜１４０°Ｃ；ＴＬＣ（イー・メ
ルク・シリカゲル６０．酢酸エチル：ヘキサン（１：　
１）；ｖｖ）Ｒｆ　Ｏ，２８゜酢酸エチル１００顧中、
（Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−クロロ
−７，８−ジエチルカルバモイル−１−（４’〜ヒドロ
キシフエニル）−２，３４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ
−３−ベンズアゼピン１４．３ｇ　（０，０３モル）の
溶液を、２５℃にて、アルゴン雰囲気下、エーテル性塩
酸５０ｍ１と反応させた。７２時間撹拌させた後、該反
応混合物を減圧下にて濃縮し、乾燥トルエン２００ｍｆ
ｌでチエイスした。得られた残渣を酢酸エチル１００−
で成分　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル（Ｒ）−
６〜クロロ−７，８−ジエチ ルカルバモイル−１−（４’−ヒド ロキンフェニル）”２，３，４．５−　　　１５０テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ アゼピン塩酸塩 コーン澱粉 ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　３０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　５該ベンズアゼピン
およびコーン澱粉をポリビニルピロリドンと一緒に顆粒
化する。該顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、
錠剤に圧縮する。

１錠剤を１日当たり２〜５回服用する。

実施例１２ 成分　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル６−クロロ
−７−エチルカルバモイ ル−８−ヒドロキシ−１−（４″−ヒドロキシフェニル
）−２，３，４，５−５００テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズア ゼピン・トリフルオロ酢酸塩 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３ラクトース
　　　　　　　　　　　　　　１０該成分を完全に混合
し、ハードゼラチンカプセルに充填する。１カプセルを
、高血圧の治療について１日当たり１〜３回投与する。

特許出願人　スミスクライン・ヒーチャム・コーポレイ
ション 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿６はハロゲン、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿
   ４は、各々、独立して水素または−ＣＯＮＨＲ、Ｒは炭
   素数１〜４の低級アルキルを意味する］ で示される化合物またはその非毒性の医薬上許容される
   酸付加塩。 ２、Ｒ＿６が塩素である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿４、Ｒ＿７およびＲ＿８が−ＣＯＮＨＲである
   請求項２記載の化合物。 ４、６−クロロ−７，８−ジエチルカルバモイル−１−
   （４′−エチルカルバモイルフェニル）−２，３，４，
   ５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピンまたはその
   医薬上許容される酸付加塩である請求項３記載の化合物
   。 ５、Ｒ−エナンチオマーである請求項４記載の化合物。 ６、塩酸塩である請求項４記載の化合物。 ７、遊離塩基である請求項４記載の化合物。 ８、Ｒ＿７およびＲ＿８が−ＣＯＮＨＲ、Ｒ＿４が水素
   である請求項２記載の化合物。 ９、６−クロロ−７，８−ジエチルカルバモイル−１−
   （４′−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピンまたはその医薬上許
   容される酸付加塩である請求項８記載の化合物。 １０、非毒性の抗高血圧有効量の請求項１記載の化合物
   からなる抗高血圧活性を有する医薬組成物。 １１、化合物が６−クロロ−７，８−ジエチルカルバモ
   イル−（４′−エチルカルバモイルフェニル）−２，３
   ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピンまた
   はその医薬上許容される酸付加塩である請求項１０記載
   の組成物。 １２、化合物がＲ−エナンチオマーとして存在する請求
   項１１記載の組成物。