JPS62226963A - 選択的アルフア−アドレナリン受容体きつ抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、選択的アルファーアドレナリン受容体拮抗剤
である新規な６（９）−置換−３−ベンズアゼピン類に
関する。

発明の背景 自律神経系は、コリン作用性およびアドレナリン作用性
神経系に分離している。アドレナリン作用性神経系の神
経伝達物質であるノルエピネフリンは、該効果器器官上
または該神経終末上の受容体（アドレナリン受容体つと
ｆ目方作用することによってその作用を発揮する。該ア
ドレナリン受容体には、２つの基本的な型二アルファ型
およびベータ型が存在する。さら［、一連の作用剤およ
び拮抗剤に対する受容体の選択性に基づいて、該アルフ
ァーアドレナリン受容体はアルファ１およびアルファ２
亜型に分けられる。

アルファ１−アドレナリン受容体は該効果器器官上に位
置し、したがってアルファ１刺激は薬理学的作用を生じ
る。最初にアルファ、−アドレナリン受容体がアルファ
ーアドレナリン作用性神経終末上に発見された。これら
の前接合アルファ２−アドレナリン受容体は％該神経伝
達物質によって伝達される負のフィードバック機構によ
って神経伝達物質放出の調節に関係している。

多くの実験的証拠は、脳を髄を穿刺したラットおよびネ
コの脈管中の血管収縮を伝達する異種のアルファ受容体
が存在するという見解を支持している（一般的総説とし
て、チンマーｑンズおよびファン・ツーテン、ジャーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｔｉｍｎｅｒ
ｍａｎｓ　　ａｎｄ　ＶａｎＺｗｉｅｔｅｎ、　Ｊ、Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２５．１３８９（１９８２）参
照）ｃｌアルファ１およびアルファ２受容体両方の選択
的作用剤および拮抗剤を用いた実験は、標準向後接合ア
ルファ、受容体に加えて、多くの系において特性を付与
している前接合アルファ２−アドレナリン受容体と非常
に類似している他の後接合受容体が存在するということ
を明らかにした。したがって、後接合アルファ２−アド
レナリン受容体伝達プラゾシン−抵抗性血管収縮の概念
が提案された（・−斗ンマーマンズら、ナウニンーシュ
メデベルグス・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー
（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、ｅｔ　ａＬ、Ｎａｕｎｙｎ　
−Ｓｃｈｍｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｒ
ｒａｃｏ（？、Ｌ　３１０　。

１８９（１９７９）、ルホロ、ファーマコロジー。

バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｒｕｆｆｏ
ｌｏ、　Ｐｈａｒｍ−Ｂｊｏｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｂｅ
ｈａｖ、）。

２２　、８２７　（ｉ　！−１８５）参照）。もう１つ
の証拠は、これらの受容体が外シナプスに存在し、かつ
、主としてアルファ１−アドレナリン受容体を活性化す
るニューロン放出ノルエピネフリンに対立するものとし
ての循環カテコールアミンによって主として活性化され
るということを示唆している（ヤマグチおよびコピン、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンドパエクス
ペリメンタル、セラビューティクス（Ｙａｍａｇｕｃｈ
ｉ　ａｎｄ　Ｋｏｐｉｎ　。

Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　、　２
１４　、２７５　（１９８０）参照〕。該プラゾシンー
非感受性後接合アルファ２受容体は該前接合アルファ２
受容体と薬理学的に異なっており、以下、この後接合プ
ラソシンー−ＩＩ［受性受容体はアルファ３−アドレナ
リン受容体と称すべきであるということが発見された。

末梢血管状態の主たる調節器の１つとして、アルファー
アドレナリン受容体は、長い間、有効な抗高血圧症剤を
開発するだめの努力の標的であった。これらの努力によ
り、アルファｌまたはアルファ、受容体と選択的に相互
作用するいくつかの化合物が製造された。選択的作用剤
としては、アルファ１受容体を選択的に活性化するフェ
ニルエフリンおよびメンキサミンならびにアルファ２受
容体を選択的に活性化するクロニジン、アルファーメチ
ルノルエピネフリンおよびトラマツ゛リンが挙ケられる
。選択的アルファーアドレナリン受容体拮抗剤の例とし
ては、アルファｌ−アドレナリン受容体に対して高い選
択性を有するプラゾシンならびにα２−選択的抑制剤で
あるヨヒンビンおよびラウオルシンが挙げられる。α２
−アドレナリン受容体に対してα３−アドレナリン受容
体の選択的作用剤および拮抗剤は治療薬が存在しない。

アルファ３−アドレナリン受容体の分布および作用に基
づいて、アルファ２−アドレナリン受容体に対してアル
ファ、−受容体に選択的親和性を有する（以下、アルフ
ァ、選択性と称する〕化合物は、心血管疾患の治療に用
いることのできる重要な追加の薬剤である。アルファ、
−アドレナリン受容体は自発性高血圧症ラットに見い出
され（メトゲットおよびランガー、ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル、セラ
ビューティクス（Ｍｅｄｇｅｔｔ　ａｎｄ　Ｌａｎｇｅ
ｒ　＋Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅ
ｒ、）、２３１　、１５９　（１９８４１Ｌ本態性高血
圧症に血圧を維持する役割を演じていることが判明した
（ポリら、ジャーナル・オブ・ハイパーテンション（Ｂ
ｏｌｌｉ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｏｎＬ１９８５））。プラゾシン非感受性ア
ルファーアドレナリン（アルファ３）＋［１７縮機構は
、また、ヒト指動脈ンよび静脈に見い出された（エム・
ジエイ・スチーブンス訃よびアール・エフ・ダブリュー
・モウルズ、ジャーナル・オブ・カーデイオバスキュラ
−７アーマコロジー（５ｔｅｖｅｎｓ、　Ｍ、　Ｊ　。

ａｎｄ　Ｍｏｕｌｄｓ、　Ｒ，Ｆ　、Ｗ、　會Ｊ　、Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、４　：　Ｓ　１２９〜Ｓ　１
３３（１９８２［。

動物およびヒトにおいて、高血圧状態にてアルファ、受
容体の活性が増加するという証拠がある。

該アルファ、受容体は、現在臨床的用途に利用できるア
ルファｌ拮抗剤によって影ｇを受けないため、アルファ
受容体に作用する循環カテコールアミン類によって伝達
される血管収縮の抑制は、高血圧症における抗アドレナ
リン治療に新しい手がかりを与える。

さらに、反射頻脈は、入手できるアルファーアドレナリ
ン受容体拮抗剤を高血圧症の治療に用いた場合に頻繁に
生ずる重大な副作用である。この副作用は、アルファ、
−アドレナリン受容体抑制によって生じる全身血圧の減
少の累積的効果である心臓整調組織を刺激する神経によ
るノルエピネフリン放出の増加およびアルファ。抑制よ
り生じるノルエピネフリン放出のフィードバック抑制の
破壊によって伝達される。したがって、選択的アルファ
３拮抗剤は、アルファ２−アドレナリン受答体をノルエ
ピネフリン放出のフィードバック抑制に関与させないた
め、これらの薬剤を用いる抗高血圧症治療は、頻脈のよ
り少ない余生およびより低い頻度と関係している。

アルファ、選択的拮抗剤が有用である心血管疾患は、高
血圧症に限定されない。アルファ、受容体は冠状動脈に
存在しくホルッら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー（Ｈｏｌｔｚ□ｅｔ　ａｌ−＋　Ｅｕ
ｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、）、８２　＊　１９９　（１
９８２）、ｌ、イヌの伏在静脈におけるように冠状動脈
アルファ３−アドレナリン受容体を刺激しうる。したが
って、アルファ、選択的拮抗剤は有効な冠状血管拡張剤
であり、それによって血流を増加させ、狭心症のような
心臓低酸素症の症候を緩和させる。さらに、それ単独の
またはアルファ、−アドレナリン受容体抑制と結合した
アルファ３−アドレナリン受容体の抑制は、また、心臓
前負荷および後負荷を減少させ、それによってうっ血性
心不全のような心筋症疾患における心臓機能を増強する
。心血管疾患の治療に用いられる薬剤に加えて、アルフ
ッ３選択的拮抗剤はさらにアドレナリン作用性神経系の
特性っけを可能にし、これらの薬剤を用いた治療が治療
的に有用である他の疾患症状の識別で可能にする。

米国特許第４４６９６３４号は、アルファ２−アドレナ
リン受容体親和性樹脂製造用中間体および抗高血圧症剤
として有用なアリルオキシ−およびアリルチオ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン類
を記載している。９−アリルオキシ−６−クロロ−３−
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン塩酸塩がこの参考文献に開示された化合物
に包含される。以下に示すように、本発明のアルファ。

選択的拮抗剤である９−（３−メチル−２−ブテニルオ
キシ）−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンとその構造が類
似しているにもかかわらず、参考文献の化合物のアルフ
ッ３選択性は、本発明化合物により示される高度の特異
性に類似したものではない。

発明の要約 本発明は、種々の６（９）−置換−３−、ベンズアゼピ
ン化合物がアルファ、選択的拮抗剤であるという発見に
ある。本発明の好ましい化合物の代表例としては、９−
（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−クロロ−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンおよび９−（ｌ−プロペニルオキシ）−
６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンが挙げられる。

本発明のもう１つの態様において、有効量の６（９）−
置換−３−ベンズアゼピン化合物を患者に内用投与する
ことを特徴とするヒトを含む哺乳類におけるアルファ、
選択的拮抗作用の生成方法を提供する。

本発明の方法に有用な化合物および医薬担体を含有する
アルフッ３選択的拮抗作用を生じるための医薬組成物も
本発明に包含される。

発明の詳説 アルファ、選択的拮抗剤である本発明化合物は、〔式中
、Ｒは炭素数１〜５のアルキル；ＸはＢｒ％Ｃ４、Ｆｉ
Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）　２．−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ３、ＣＨ３ または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２を意味する〕で
示される化合物またはそのいずれもの医薬上許容される
塩もしくは水和物である。

式（Ｉ）の化合物は、以下に示すような公刊の方法 反応式Ｉ （Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（１，）〔
式中、Ｒ，ＸおよびＹは前記さ同意義である〕（Ｃより
対応する６−ハロー９−ヒドロキシ−２゜３．４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンから製造され
る。

出発物質の６−ハロー９−ヒドロキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンは公刊であ
り、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（
Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　＋　２７　＋９１８〜９
２１　（１９８４Ｊのような文献に記載されており、容
易に得ることができる。前記の方法において、まず、出
発化合物（３）をジメチルホルムアミドのような適当な
有機溶媒中のアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナ
トリウムのような適当な塩基に加える。ついで、選択し
たアルケニルハライド、例えば、アルケニルクロライド
を化合物（Ａ）含有混合物に加えて式（Ｉ）の６−ハロ
ー９−アルケニルオキシ−３−メチル−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン化合物を製
造する。

式（ＩＪの化合物の３−位のアルキル置換基（Ｒ）とし
では、直鎖または分枝鎖の炭素数１〜５のアルキルが挙
げられる。３−位に所望のアルキル置換基を有する式Ｃ
Ｉ）の化合物は、３−位に適当に置換した式（Ａβ化合
物から製造される。

反応式■の方法に用いるアルケニルハライドは公知であ
り文献に記載されており、韮たは容易に得ることができ
る。本発明の化合物の製造に用いられるアルケニルハラ
イドは、該アルケニル基カ製造される特定の化合物の９
−位の酸素上に存在することが望まれる基と同一である
ように選択される。ざらにアルケニルハライドのアルケ
ニル基は所望する以外の位置に二重結合ｆｆ：有し、本
発明の化合物は、カリウムｊｅｒｔ　、−ブトキシドの
ようなアルコキシドの存在下に二重結合を転位すること
によって製造される。

式［］の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される非
毒性酸付加塩は当該分野に公知の方法で製造され、例え
ば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸
、パーモ酸、コノ）り酸、ビスメチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン
酸、グリコール酸、Ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸
、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シク
ロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸のような
無機および有機酸から形成される。

式（１）の化合物はアルファーアドレナリン受容体拮抗
剤であるため、それらは、血管の閉塞から状゛ 生じる高血圧症および冠動脈低酸素症のような心へ 血管疾患の治療および良性前立腺肥大のようなアルファ
ーアドレナリン受容体拮抗作用によって軽減される他の
疾患症状の治療に治療的価値を有する。

しかしながら、本発明の化合物は、従来から入手できる
アルファーアドレナリン受容体拮抗剤とは異なる。本発
明化合物は、アルファ、−アドレナリン受容体に対して
アルファ３−アドレナリン受容体を選択的に拮抗する最
初に仰られた化合物である。それ自体これらの化合物は
、反射頻脈のようなアルファ２−アドレナリン受容体拮
抗作用に関する副作用の減少または消失に関連した有効
な抗高血圧症剤である。本発明の化合物と構造的に密接
に関連した化合物である＠記の９−アリルオキシ−６−
クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩が有意なアルファ、−
アドレナリン受容体選択性を有していないため、これら
の化合物のアルファ、−アドレナリン受容体選択性は、
特に、驚くべきものであり、予期できないものであった
。

本発明のある化合物および従来化合物である９−アリル
オキシ−６−クロロ−３−メチル−２゜３．４．５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩のアルフ
ァーアドレナリン選択性をつぎのｉｎ　ｖｉｔｒｏ系を
用いて測定した。

アルファ１活性はウサギ大動脈を用いて測定した。ニュ
ーシーラント白ウサギ（雄％　２〜４１ｃｇ　）を頚部
振盪によって安楽死させた。胸部大動脈を４α取り出し
、冷（１０″Ｃ〕タレブスーヘンセライト溶液の皿に入
れた。脂肪および結合組織を除去して該組織をきれいに
し、長さ約３　ｍｍの切片に切断した。該切片ｆｃ０．
２５−タングステンワイヤーで構成された鉤を介してＬ
ｏＭ／組織浴に吊した。

一方のｆｆ１ｌｋ該浴中の支持に固定し、もう一方の鉤
全絹糸を介して力変換トランスデユーサ−に結合した。

薬剤試験前２時間組織切片を平衡にし、その間２ｇにて
基底張力全維持した。この平衡期間中３０分間隔で組織
を洗浄した。該タレブスーヘンセライト溶液に、ニュー
ロン吸収を阻害するためにコカイン（６μＭ）およびベ
ーターアドレナリン受容体を阻害するためにプロプラノ
ロール（１μＭ）を含有させた。通常、平衡期間の間に
一度ノルエピネフリン（０，１μＭ）で組織を攻撃し生
活力を調べた。

各大動脈切片におけるノルエピネフリンに対する累積的
温度一応答曲線を得た。ノルエピネフリンを洗浄した後
、試験するアルファーアドレナリン拮抗剤を該浴に加え
た。該組織を該拮抗剤と３０〜６０分間接触させた後、
拮抗剤の存在下にノルエピネフリン濃度一応答曲線を繰
り返し得た。ついで、該組織を再び洗浄し、１０倍高ａ
度の拮抗剤を加えた。平衡後Ｃ３０〜６０分〕、該拮抗
剤の存在下に第３のノルエピネフリン濃度一応答曲線全
測定した。

該拮抗剤に対する該受容体解離定数（ＫＢ）をつＫＢ＝ 用量比−１ （アール・エフ・フオーチゴット　／Ｎンドブツク・オ
ブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー、アイヒラ
−ら編（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ　、　Ｒ，Ｆ　、Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　円〕ａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　、　　ｅｄｓ、　Ｅｉｃｈｌｅｒ　
ｅｔａｌＪ　、２８３〜３３５（１９７２４Ｅ春）５照
つを用いて測定した。各拮抗剤濃度にて得られたＫＢ値
を平均して各実験に対する平均ＫＢ　ｋ得た。

該化合物のアルファ、活性を測定するために用いる２つ
の系の１つは、摘出し、潅流したモルモット左心房であ
る。簡単にいうと、ペントノ＜ルビタール麻酔した雄性
モルモットから心臓を摘出しく１９） た。その左心房をはなし、余分な組織を切除し、２屑ｉ
漕流チヤンバーに入れた。組織を６０脈拍／分に調整し
、フィールド刺激により６分間隔で交感神経を興奮させ
た。神経刺激の応答を、基底収縮および神経刺激後のピ
ーク収縮の間の収縮力の差として測定した。クロニジン
（公仰のアルファ２拮抗剤）を、濃度を上昇させながら
投与し、各一連の刺激を与えてクロニジンについてのａ
度一応答曲線を作成した。ついで５組織を試験すべきア
ルファーアドレナリン受容体拮抗剤で３０分間潅流し、
拮抗剤の存在下におけるクロニジン濃度一応答曲線を作
成した。前記のＫＢとして結果全報告する。この試験系
のさらに詳細は、ジエイ・ピー、ヒーブルおよびアール
、ジー・ペンドレ訃ン、アーカイブス・オブ・フ了−マ
コロジー（Ｈｉｅｂｌｅ。

Ｊ　、　Ｐ　、　ａｎｄ　Ｒ、Ｇ　、　Ｐｅｎｄｌｅｔ
ｏｎ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　＋３０
９．２１７〜２２４（１９７９）Ｋ示されている。

問題の化合物のアルファ、活性を測定するのに用いるも
う１つの系は、摘出し、潅流したモルモット輸精管（Ｖ
ａｓ　　Ｄｅｆ　　）である。致死量のベンドパルビタ
ールを投与して屠殺した雄性モルモット（３００〜６０
０ｇ）から、輸精管を両方とも切除し、冷栄養緩衝剤溶
液を含有する皿に入れた。

該組織を清浄にし、神経線維鞘を丁寧に除去した。

該端を切断して約４（７）の長さの切片を得、４−０絹
糸を各端に結合した。ついで、７５Ｃｉ　の３Ｈ−ノル
エピネフリン含有栄養緩衝剤Ｍ液１０ｍ１中で該輸精管
をインキュベートシタ。９５％ｏ２．５％Ｃ０２のガス
を連続的に通気しながら組織を３７℃ＶＣＴ　３０　分
１７ｆｆｌインキユベートシた。インキュベート後、該
組織ｆ　３　ｍｙｙ　Ｉ　Ｄグラスチューブからなる潅
流装置に据えた。絹糸を介して一方の端を白金ワイヤー
フックラ有するシリコーンラバーおよびポリエチレンか
らなるプラグに結合した。他方の先金力変換トランスデ
ユーサ−に結合した。約１ｇの張力を該組織に負荷し、
螺動ポンプを用いて２　ｔｇｌ　７分にて栄養緩衝剤溶
液を用いた潅流全開始した。チャンバーは、頂部および
底部にてグラスにより融合した白金電極を有し、該組織
に電場刺激を付与した。

化合物を試験する前に、組織を少なくとも２時間平衡に
し、その間、３０分間隔にて２分間刺激（３Ｈ２，パル
ス継続時間０．７ｍ５ｅＣ，８０Ｖ）’ｉ負負荷た。こ
の平衡期間後、３種の対照刺激を負荷した。電場刺激の
前および間の２種の溶出物試料ｋ　ＥＣ接２０　ｔｌ！
ｌシンチレーションバイアルに収集した。刺激直前の２
分間隔の間基底試料を収集した。

刺激開始後の最初の３０秒および電場刺激の終了後３０
秒間継続して刺激試料を収集した。この遅延期間は、該
潅流チャンバーのデッドスペースのために付与されるべ
きである。この収集−刺激方法を２０分間隔で繰り返し
行なった。第３対照収集後、化合物を該潅流供給に加え
、２０分硬化合物の存在下に収集−刺激を繰り返し行な
った。それぞれの刺激後、化合物濃度を１０倍に増加し
、４種の薬剤濃度を試験するまで該サイクルを繰り返し
た。化合物潅流の終了後、最終刺激収集を行なった。

１Ｏｔｒｌの標準シンチレーション流体（アクアゾル（
Ａｑｕａｓｏ１斤Ｕ）’ｆｒ全での試料に加え、ベータ
ーシンチレーションカウンターにてＤＰＭ値を測定した
。刺激／基底放出比を各対について測定した。３つの開
始対照収集についての刺激／基底比を平均して平均対照
比を得た。化合物心変を増加させた刺激／基底比を該平
均対照比と比較することによって化合物の効果ヲ調べた
。ＥＣ５ｏは、刺激／基底放出比を５０％増加させる化
合物濃度として定義した。

アルファ３受容体における化合物の活性を測定するため
の試験系としてイヌ伏在静脈（ＤＳＶ）を用いた。後シ
ナプスアルファ２（アルファ３）アドレナリン受容体を
特徴付ける適当な調製物がこの試験系において明らかに
されている。（ニー・ティー・サリバンおよびジー・エ
ム・トルー、アーカイブス・オブ・ファーマコロジー（
Ｓｕ　Ｉ　１１ｖａｎ　＋Ａ、Ｔ、ａｎｄ　　Ｇ、Ｍ、
Ｄｒｅｗ、Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ、３
　１　４　　。

２４９〜２５８（１９８０，１参照〕。この試験系は、
麻酔したイヌから外側伏在静脈全切除し、該静脈全ＩＱ
Ｍｆｆ長の切片に切断することにより調製した。

ついで、各切片をらせん細片に切断し、組織浴中の組織
定着ホルダーとトランスデユーサ−の間に取り付け、張
力の隙さを変化させつつ等張収縮全記録した。この方法
のさらに詳細については、ピー・ジエイ・ホウジーら、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・セラビューティクス（Ｆｏｗｌｅｒ、　
Ｐ　、　Ｊ　、　ｅｔ　ａｌ−＋Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃｏ
１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　＋　２２９　＋　７
１２〜争 ７１８（１９８４）に示されている。

問題の化合物のアルファ、活性は、試験した化合物によ
って誘発された特定の作用剤の用量一応答曲線のシフト
ラ測定することによって決定される。表１に列挙した化
合物を試験するのに代表的アルファ２作用剤であるＢＨ
Ｔ−９２０’ｒ用いた。

結果を前記のＫＢとして報告する。

表１は、用いた実験系において試験した化合物のアルフ
ァーアドレナリン受容体活性を示す。結果はナノモル濃
度にて示す。化合物（Ｄ）は前記の従来化合物であり、
化合物（Ｅ）およびＣＦ）は本発明の化合物である。

（２り 表■ 表１の結果は、化合物（Ｅ）および（Ｆ）のアルファ。

活性に対するアルファ、活性は、従来化合物（Ｄ）のそ
れと顕著に異なっていることを示す。アルファ２活性を
測定するために用いた両方の系において、化合物（Ｄ）
はアルファ。受容体において顕著な活性を示した。モル
モット輸精管およびイヌ伏在静脈において得られた結果
の比較は、化合物の）がアルファ３作用を生じるのに必
要なａ度の僅が４倍のａ度にてアルファ２作用を生じる
ということを示している。そのように小さな差は、ｉｎ
　ｖｉｖ。

にて有意であるとは考えられない。逆に、本発明の２種
の試験化合物（Ｅ）および（Ｆ）は、モルモット心房ま
たはモルモット輸精管のいずれ・においても最高試験濃
度にてアルファ。作用を生じなかったが、アルファ、試
験系において強方な拮抗剤であった。例えば、化合物（
Ｅ）についてのモルモット輸精管およびイヌ伏在静脈デ
ータの比較は、化合物（Ｄ）にて観察されたこれらのａ
度の４４倍の差と対比して、アルファ２およびアルファ
３作用を生じる濃度において少なくとも２００倍の差を
示している。化合物（Ｅ、）は２つのメチル基によって
のみ化合物（Ｄ）と異なり、化合物ＣＦ）は二重結合の
位置においてのみ化合物（Ｄ）と異なり、がっ、これら
の化合物のアルファ１活性は同じであるということを示
したこれらの結果は、非常に驚くべきものであり、かつ
、予想できないものであった。

さらに、本発明の化合物（表１の化合物に））の１つの
溶液を用い、自発性高血圧症ラット［１，５■／１ｃｇ
の用量にて腹腔内投与し、平均動脈血圧を尾部動脈に配
置した内在カニユーレを用いて４５分間モニターした。

１５分間の注入の終了時に、収縮期圧および第２収縮期
圧がその最下点に達し、それぞれ、ビヒクル処理対照よ
り約８０〜３５闘Ｈｇ低かった。注入の停止後３０分経
過時に収縮期圧および第２収縮期圧は、依然として対照
より約２０門Ｈｇ低かった。、また、血圧をモニターし
ている間、心拍数を測定した。実質的面圧減少は生じた
が統計的に有意な反射頻脈は観察されなかった。

該化合物は、カプセル、錠剤または注射用調製物のよう
な好適な投与形態に処方することができる。固体または
液体医薬担体を用いることができる。固体担体としては
、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、ショ
糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ス
テアリン酸マグ不ツウムおよびステアリン酸が挙げられ
る。液体担体としては、シロップ、ビーナツツ油、オリ
ーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担
体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリン
またはジステアリン酸グリセリンの単独またはワックス
との併用のようないずれもの遅延物質が挙げられる。固
体担体の量は広い範囲にわたるが、好ましくは、投与単
位当り約２５■〜約１ｇである。液体担体を用いる場合
、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチ
ンカプセル、滅菌注射液または水性もしくは非水性液体
懸濁液もしくは溶液の形態に調製される。

医薬製剤は、適当な成分を、錠剤形については混合し、
造粒し、および、要すれば、打錠し、または混合、充填
および溶解を包含する当業者に公仰の方法により製造さ
れ、所望の経口または非経口製品を得る。

医薬投与単位における本化合物の用量は、活性化合物の
０．Ｏ１〜ｉｏｏ〜／　ｋｇ、好ましくは、０．１〜５
０　ｒｎｇ／　ｋｇの範囲から選択される非毒性有効量
である。経口、経直腸、注射または連続的注入により１
日につき１〜６回、治療を必要とする患者に選択した用
量を投与する。低用量を用いる非経口投与が好ましい。

しかし、より高用量の経口投与も患者にとって安全かつ
便利である場合には使用できる。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−クロロ
−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン ９−ヒドロキシ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３．（
１ｇｃ０．０１４２モル）を無水ジメチルホルムアミド
５ゴ巾に懸濁し、水冷中で冷却した水素化カリウム１．
８ｇ（３７％、０．０１６６モル）に加える。該混合物
を室温にて４５分間マグ不チツクスターラーで攪拌する
と深い桃赤色溶液になる。３−メチル−１−ブロモ−２
−ブテン２．２ｇ（９７％、０．０１４２モル〕の無水
ジメチルホルムアミド５　ｍｌｌ浴溶液迅速に滴下し、
該混合物を５５℃にて６時間加熱する。得られた不透明
ピンク色混合物を氷Ｌｏｏｍｌ上に注ぎ、粗生成物を酢
酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、沖過し、蒸発して褐色油状物４・、６ｇを得
る。核部状物をフラッシュシリカゲルカラム上クロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル中５多メタノールおよび
０．２５％アンモニア水にて溶出して曲状物１．９ｇを
得、固化する。該マレイン酸塩は、エーテル５　ｍｌ中
の該化合物１．０６ｇ（０，００３７９モルノとエーテ
ル２０　ｙｘｌ中のマレイン酸０．４６Ａ’（０，００
３９７モル）を合して製造する。結晶沈殿が直ちに生成
する。融点１４９．５〜１５１″Ｃｏアセトニトリルか
ら再結晶して９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テ１−ラ
ヒドローＬＨ−３−ベンズアゼピンマレイン酸［１，０
６ｇを得る。融点１６５〜１６５．６℃。

実施例２ ９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−フルオ
ロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　
Ｈ−３−ベンズアゼピン 実施例１の方法により、６−クロロ同族体の代りに９−
ヒドロキシ−６−フルオロ−３−メ−Ｆ−／Ｌ／−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
を用いて表記化合物を製造する。

実施例３ ９−（■−プロペノキシ）−６−クロロ−３−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｔ’（−３−ベン
ズアゼピン 遊離塩基を製造するための実施例１の方法により、３−
メチル−１−ブロモ−２−ブテンの代りに１−ブロモ−
２−プロペンを用いて９−アリルオキシ−６−クロロ−
３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン実施例する。ジメチルスルホキシド３
ゴ巾に溶解した９−アリルオキシ−６−クロロ−３−メ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピン３７８〜ｔ１．５ミリモル）全ジメチルスル
ホキシド３ｍｌに溶解したカリウムｔｅｒｔ、−ブトキ
シド２９０■（２，６ミリモル〕に加える。この混合物
を１００℃にて２．５時間加熱し、ついで氷５０ｍ１中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該塩化メチレン溶液
を水６０ｍ１で１０回洗浄した後硫酸ナトリウムおよび
炭酸カリウムで乾燥する。沖過し、炉液全乾燥してガス
クロマトグラフにより４２％の生成物を含む緑色油状物
１７５■を得る。フラッシュシリカゲルカラム上クロマ
トグラフィーに付し、濃アンモニア水０．３５％を含有
する塩化メチレン中１〜７％メタノールの濃度勾配法に
て溶出して純粋な９−（ｌ−プロペノキシ）−６−クロ
ロ−３−メチル−２、３、４，、５−テトラヒドロ−Ｌ
Ｈ−３−ベンズアゼピン５６％７ｉ得る。該化合物をア
セトニトリルおよびエーテル中のマレイン酸１９■で処
理して９−（１−プロペノキシクー６−クロロ−３−メ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピンマレイン酸塩３５■を得る。融点１４７〜１
４８℃。

実施例４ ９−（２−メチル−１−プロペニルオキシ〕−６−クロ
ロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン 実施例１の方法により、３−メチル−１−ブロモ−２−
ブテンの代りに２−メチル−１−ブロモ−２−プロペン
を用いて９−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−
６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。実施例３の方法
により、製造した該化合物を用いて表記化合物を得る。

実施例５ ９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−クロロ
−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン 実施例１の方法により、９−ヒドロキシ−６−クロロ−
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンの代りに９−ヒドロキシ−６−クロロ
−３−プロピル−２，３−ｉ５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピンの遊離塩基を用いて表記化合物を得
る。

実施例６ 本発明化合物を投与するための経口投与形態は、以下の
表３の成分を篩にかけ、混合し、ハードゼラチンカプセ
ルに充填するこキニより製造する、表３ 成分　　　　　　　重着 ９−（３−メチル−２−ブテニルオキ シ）−６−クロロ−３−メチル−２゜ ３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
　　　　　　　　　　　　５０■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　５〜乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　７５Ｗｔｇ実施例７ 以下の表４に示したショ糖、硫酸カルシウムニ水和物お
よび６（９）−置換−３−ベンズアゼピンを混合し、１
０％ゼラチン溶液とともに造粒する。

該湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびス
テアリン酸きともに混合し、篩にかけ、錠剤に打錠する
。

表４ 成分　　　　　　　＠量 ９−（２−プロペニルオキシ）−６− クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン　１００■硫酸カルシウムニ
水和物　　　　　　　　　１５０〜シヨ糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０■澱粉　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ｌＯＷｇ／タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５〜ステアリン酸　　　　　
　　　　　　　　　　　３■実施例８ ｌ−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−フルオ
ロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒトｏ−ＩＨ
−３−ペンτアゼピンマレイン酸塩７５■を標準生理食
塩水２５だｉ中に分散して注射剤調製物を製造する。

特肝出願人　ヌミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青　山　　葆ほか２名 （３５〕

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル；ＸはＢｒ、Ｃｌ
   またはＦ；Ｙは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
   、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿
   ２、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ
   ＿３）＿２を意味する］ で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
   る塩もしくは水和物。
2. （２）ＲがＣＨ＿３である前記第（１）項の化合物。
3. （３）ＸがＣｌである前記第（２）項の化合物。
4. （４）９−（１−プロペニルオキシ）−６−クロロ−３
   −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
   ベンズアゼピンである前記第（３）項の化合物。
5. （５）９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−
   クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−３−ベンズアゼピンである前記第（３）項の化合
   物。
6. （６）前記第（１）項の化合物および適当な医薬担体か
   らなることを特徴とする医薬組成物。
7. （７）該化合物が９−（１−プロペニルオキシ）−６−
   クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−３−ベンズアゼピンである前記第（６）項の医薬
   組成物。
8. （８）該化合物が９−（３−メチル−２−ブテニルオキ
   シ）−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである前記第（６
   ）項の医薬組成物。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＲは後記と同意義である〕で示される
   化合物とアルケニルクロライドを反応させることを特徴
   とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル；ＸはＢｒ、Ｃｌ
   またはＦ；Ｙは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２
   、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿
   ２、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＿３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ
   ＿３）＿２を意味する〕 で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容され
   る塩もしくは水和物の製造法。
10. （１０）該化合物が９−（１−プロペニルオキシ）−６
    −クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −１Ｈ−３−ベンズアゼピンとして製造される前記第（
    ９）項の製造法。
11. （１１）製造される化合物が９−（３−メチル−２−ブ
    テニルオキシ）−６−クロロ−３−メチル−２，３，４
    ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである
    前記第（９）項の製造法。