JPH06508352A

JPH06508352A - 門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH06508352A
Application number: JP4511087A
Authority: JP
Inventors: ウォード，ジョン・ジェラルド; ヤング，ロドニー・クリストファー; カウマン，アルベルト・ジュリオ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1994-09-22
Also published as: MX9203012A; WO1993000094A3; AU1927992A; EP0589973A1; IE921990A1; WO1993000094A2; CA2110575A1; PT100602A; KR940701258A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】門脈圧冗進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用本発明は、過度の血管拡張を特徴とする障害の治療、特に門脈圧冗進症の治療、ならびに片頭痛の治療および予防において用いるためのある種のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体に、さらに一般的には門脈圧冗進症の治療における５−ＨＴ、および５−ＨＴ、様レセプターアゴニストの使用に、および片頭痛の治療および予防における５−ＨＴ、アゴニストの使用に関する。

通常、肝硬変に付随する門脈圧冗進症は、（腸間膜細動脈の拡張に起因する）門脈系静脈血流の増加、および門脈系血管抵抗の増加によって特徴付けられる。

この症状の重度の合併症は、食道静脈瘤または傍食道側副枝（ｐａｒａｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃｏｌｌａｔｅｒａｌ）の破裂であり、それは門脈圧の低下へと発展する。

今回、胃腸運動障害の治療薬としてその分野において公知のある種のテトラヒドロベンズアゼピンが、５−ＨＴ、および／または５−ＨＴ、様レセプターでのアゴニストであることが見いだされ、門脈圧冗進症の治療において有用性があると考えられる。

片頭痛は、１０人に１人が患っている非致命性疾患である。主たる徴候は頭痛であり、別には嘔吐および羞明症を包含する。現在、片頭痛の治療に最も広範に用いられているものとして、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンまたはメチセルシトの投与が挙げられる。これら薬剤はすべて、とりわけ、５−ＨＴＩ様レセプターのアゴニストであるが、他の作用も有しており、それらの薬剤での治療には多くの副作用を伴う。加えて、ある患者は、エルゴタミンのような変角製品を用いる治療を中止した後に「禁断性頭痛」を経験しており、そのため、その治療が繰り返し行われ、その結果、嗜癖が形成されることとなる。

したがって、片頭痛の治療について効果的かつ安全な薬剤の提供に対する要求があることは明らかである。

今回、胃腸運動障害の治療の分野において知られているある種のテトラヒドロベンズアゼピンが、５−ＨＴ、様および／または５−ＨＴ２レセプターでのアゴニストであることが見いだされ、片頭痛の治療において有用性があると考えられる。

したがって、本発明は、門脈圧冗進症および／または片頭痛の治療薬の製造において用いるための式（Ｉ）゛１式中、Ｒは水素、Ｃｌ−６アルキルまたはＣ５−５アルケニル；Ｒ１はＮｏ！、シアノ、ハロ、ＣＯＲ”、ＳＯ，Ｒ’またはＳＯいＮＲ５Ｒ６゜Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはＣ，，４アルコキシ：Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ１またはＮＲ８Ｒ＠：Ｒ４はＣ１，６アルキルまたはハロＣ７−６アルキル；Ｒ５およびＲｅは水素、Ｃｌ−６アルキルまたはＣ！−６シクロアルキル；およびｎは１または２を意味する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。

適当には、Ｒは水素、Ｃｌ−６アルキルまたはＣ３−５アルケニルであり、好ましくはＲは水素である。

適当には、Ｒ１はニトロ、シアノ、ハロ、ＣＯＲ３、Ｓｏ、Ｒ’またはＳｏ、ＮＲ５Ｒ６てあり、好ましくはＲ１はＳＯ，Ｒ’、ニトロまたはハロであり、最も好ましくはＲ１はＳｏ、Ｒ’である。

適当にはｎは１または２であり、好ましくはｎは２である。

適当にはＲ２は水素、ヒドロキシまたはＣｌ−１アルコキシであり、好ましくはＲ２はＣｌ−４アルコキシまたはヒドロキシである。

適当にはＲ３は水素、Ｃ１−４アルキル、αＰまたはＮＲ’Ｒ”であり、好ましくはＲ３はＣ１−４アルキル、特にメチルである。

好ましくはＲ１基は、式（Ｉ）の化合物の環の８−位にあり、Ｒ１基は７−位にある。

適当にはＲ４はＣｌ−ｓアルキルまたはハロＣ１−、アルキルである。好ましくはＲ４はＣｌ−Ｓアルキルまたは１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ５−。

アルキル（例えば、ＣＦりであり、最も好ましくはＲ４はメチルである。

適当にはＲ５およびＲ６は水素またはＣ１−、アルキル、またはｃ、−６シクロアルキルである。両方の基がＣｌ−Ｓアルキルである場合、それらは同一であることが好ましい。

単独または別の基の一部であるいずれかの自−６アルキル基は、直鎖または分枝鎖とすることができる。

適当な塩は当業者にとって明らかであり、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩のような酸付加塩を包含する。

本発明の使用のための化合物の適当な例は、ＥＰ−０２２９５１０−Ｈに記載されているような、例えばニツーヒドロキシ−８−スルファモイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１）（ −ベンズアゼピン、および７−ヒドロキシ−８−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンである。

特に、本発明は、片頭痛の治療薬の製造における、Ｒが水素、Ｒ１がメチルスルホニルであって、Ｒ２がヒドロキシである化合物、すなわち、７−ヒドロキシ− ８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンまたはその医薬上許容される塩の使用に関する。

式（１）の範囲内に含まれるある種の化合物はそれ自体が新規であって、それが本発明のさらなる態様を形成する。これらの化合物は、特に。

７−メドキシー８−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −ベンズアゼピン・シュウ酸塩ニツーメトキシ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩；７−ヒドロキシ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩；７−メドキシー８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩。

７−ヒドロキシ−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩；７−メドキシー６−ニトロー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩。

６−プロモーフ−メトキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩；８−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩ニマーヒドロキシ−８−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン、および７−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンである。

式（１）の化合物は、ＥＰ−０２２９５１０−Ｂに記載の方法により製造してもよく、または以下の方法により製造してもよい：ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は一３Ｏ，Ｒ’を示す）を製造するのに、式（ＩＩ）・［式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同じであり、Ｒ７はＮ−保護基を意味する］で示される化合物を、三塩化チタンの存在下、酸化剤と反応させ；ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＯＲ３、ＮＯｘまたはハロゲンを示す）を製造するのに、式（Ｉ［［）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は前記と同じ〕で示される化合物を、各々、適当なアシル化剤、ニトロ化剤またはハロゲン化剤と反応させ、つづいて各ケースにおいてＮ−保護基を除去し、所望により塩を形成させる。

適当なＮ−保護基Ｒ７はその分野において周知であり、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルのようなアシル基を包含する。Ｎ−脱保護は常法にて行うことができる。

方法（ａ）において、酸化剤は、例えば、酢酸のような溶媒中、過酸化水素または３−クロロ過安息香酸のような過酸とすることができる。１当量の酸化剤で、ｎが１である化合物を生成し、２またはそれ以上の当量でｎが２である化合物を得ることが認識されるであろう。

方法（ｂ）において、アシル化剤は、Ｒ”ＣＯ−基に対応する酸塩化物または酸無水物であってもよい。反応は、四塩化スズの存在下で行うことが望ましい。

ニトロ化は、無水酢酸との混合物中、濃硝酸を用いて行い、つづいて例えば、炭酸水素ナトリウムで中和してもよい。ハロゲン化は、ハロゲンの酸性溶液、例えばＢｒ２の酢酸溶液を用いて行い、つづいて例えば、炭酸水素ナトリウムで中和してもよい。一般に、ニトロ化およびハロゲン化反応は、ベンズアゼピン環の７゜８および６．７位が、各々、置換している異性体の混合物をもたらし、それは、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化操作により分離できる。

式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ、および／または５−ＨＴ、様レセプターについてのアゴニストであることが判明し、門脈圧冗進症の治療または予防における医薬にて有用性を有すると考えられる。理論的にはともあれ、５−ＨＴ、様アゴニストおよび５−　ＨＴ　２アゴニストは、腸間膜動脈を収縮させ、および傍食道側副枝を部分的に収縮させ、その結果、門脈血流および門脈圧を低下させることにより門脈圧冗進症に効果的であると考えられる。本発明に係る使用について好ましい化合物は、５−ＨＴ２レセプターおよび／または５−ＨＴ、様レセプターでの部分的アゴニストである。

門脈圧冗進症の治療における５−ＨＴＩおよび５−ＨＴ、様レセプターアゴニストの使用は今までに記載されておらず、かくしてこれら一連の化合物についての新規用途を表すものと考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明は、門脈圧冗進症の治療において用いるための５−ＨＴ、レセプターアゴニストおよび５−ＨＴ、様アゴニストを提供する。本発明はまた、門脈圧冗進症の治療薬の製造における５−ＨＴ２レセプターアゴニストおよび５−ＨＴ、様アゴニストの使用を提供する。さらに、本発明は有効量の５−ＨＴ２アゴニストまたは５ −ＨＴ　＋　様アゴニストを門脈圧光進症の治療を必要とする対象に投与することからなる門脈圧冗進症の治療法を提供する。本発明に係る使用では、５−ＨＴ２アゴニストまたは５−ＨＴ　ｆ様アゴニストは、該レセプターでの部分的アゴニストであることが好ましい。最も好ましくは、本発明に係る使用の場合、化合物は５−ＨＴ２および５−ＨＴ、様の両方のレセプターでの部分的アゴニストである。

式（Ｉ）の化合物が、５−ＨＴＩ様および／または５−ＨＴ！レセプターでのアゴニストであることが見いだされ、片頭痛の治療または予防における医薬にて有用性を有すると考えられる。理論的にはともあれ、５−ＨＴＩ様アゴニストが大脳動脈の収縮を介して片頭痛に効果的であり、５−ＨＴ、アゴニストが浅側頭動脈を収縮すると考えられる。本発明に係る使用のための好ましい化合物は、５− ＨＴ、様および／または５−ＨＴ２レセプターでの部分的アゴニストである。

片頭痛の治療における５−ＨＴ、レセプターアゴニストの使用は今までに記載されておらず、かくしてこの種の化合物についての新規用途を表すものと考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明は、片頭痛の治療において用いるための５−ＨＴ２レセプターアゴニストを提供する。本発明はまた、片頭痛の治療薬の製造における５−ＨＴｓレセプターアゴニストの使用を提供する。さらに、本発明は有効量の５−ＨＴ、アゴニストを片頭痛の治療を必要とする対象に投与することからなる片頭痛の治療法を提供する。本発明に係る使用では、５− ＨＴ２アゴニストは、好ましくは、このレセプターでの部分的アゴニストである。

治療的使用において、該化合物を標準医薬組成物中に配合する。該組成物は経口的、非経口的、直腸的または経皮的に投与できる。

経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体中、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油類または水中、該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液と、沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組成物は、固体処方の製造に慣用的に用いられるいずれの適当な医薬担体を用いることによっても製造できる。このような担体は、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は慣用のカプセル化操作を用いて製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでノ１−ドゼラチンカプセル中に充填する；別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。

非経口的に（すなわち、注射または点滴により）投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、溶液または懸濁液として処方できる。

非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中、活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な坐剤組成物は、この方法にて投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチンまたはココア脂または他の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションあるいはペーストまたは薬用プラスター、バッチあるいは膜の形管からなる。

好ましくは、該組成物は単位投与形である。経口投与用の各用量単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する（非経口投与の場合、好ましくは、０．１〜１５０ｍｇを含有する）。

成人患者についての一日の投与計画は、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩が、経口投与では１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇであり、静脈内、皮下または筋肉内投与ではＯ，１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば１ｍｇ〜３０ｍｇであって、該化合物を一日に１〜４回投与する。適当には、該化合物を連続的療法期間中投与する。

生物学的データ５−ＨＴ、様レセプタースクリーンイヌ伏在静脈イヌ伏在静脈の螺旋体を、３７℃にて１０ｍＮの静止力で修飾クレブス溶液中に固定した。該溶液はさらに、各々、１マイクロモル／リットルのケタンセリンブラゾシン、アトロピンおよびメピラミン、６マイクロモル／リットルのコカインおよび２００マイクロモル／リットルのアスコルビン酸塩を含有した。略等尺性の収縮を、ポリグラフ上、応力変換器で測定した。組織を２マイクロモル／リットルの５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に２回暴露し、つづいて洗浄した。試験化合物に対する累積濃度−効果曲線を測定し、つづいて使用した最高濃度の試験化合物の存在下、５−ＨＴに対する曲線を測定した。試験化合物に起因する収縮を、５−ＨＴに起因する収縮と比較した。試験化合物についての内在的活性を２マイクロモル／リットルの５−ＨＴに起因する効果に対する試験化合物誘発の効果の最大の割合として算定した。試験化合物のＥＣ，。を対応する作用曲線より評価した。適当な平衡解離定数Ｋｐを、マラノおよびカラマン法（Ｍａｒａｎ。

＆Ｋａｕｍａｎｎ）より評価した（１９７６、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）よ１旦、５１８−５２５）。

式（Ｉ）の化合物は、このスクリーン法にて活性であることが証明され、例えば、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（ＥＰ　２２９５１０−Ｂに記載の操作に従って製造）は、０．２μＭのＥＣ，。を有し、実施例１の化合物は２０μＭのＥＣ，。を有することが判明した。

ウサギ脳底動脈方法既に記載の方法に類似する方法にて、ウサギより単離した脳底動脈の頭蓋内勤層にて実験を行った（パーソンズおよびウォーレイ（ｐＢｒｓｏｎｓおよびＷｈａｌｌｅｙ）　。

１９８９、ヨーロピアン・ジャーナル０オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｔ、）１７４，１８９−１９６）。

簡単には、ウサギを過量の麻酔薬（ベンドパルビトンナトリウム）により殺した。脳全体を迅速に摘出し、水冷修飾クレブス溶液に浸漬し、脳底動脈を切開用顕微鏡を用いて摘出した。クレブス溶液は、９５％０２１５％ＣＯ２で平衡にある、以下の組成（ｍＭ）Ｎａ”　（１２０）；Ｋ”　（５）；Ｃａ”　（２，２５）；Ｍｇ”（０゜５）；Ｃ１−（９８，５）；　ＳＯ４２−（１）：　ＥＤＴＡ　（０，０４）からなる。内腔を細い金属ワイヤーで軽く擦ることにより内皮を除去した。ついで、動脈を環セグメント（約４−５ｍｍ幅）に切断し、Ｎａ”　（２０）；フマル酸塩（１０）；ピルビン酸塩（５）：Ｌ−グルタミン酸塩（５）およびグルコース（１０）を付加的に補足した修飾クレブス溶液（ｍＭ）の組織名５０ｍ１中、等張圧を記録するために設置した。ついで、動脈を３−４ｍＮの静止力の下に置き、３７℃に維持し、溶液を９５％０２１５％Ｃ０２で通気した。

９０ｍＭのＫＣ１脱分極性溶液との初期反応性および５−ＨＴ　（１０ｍＭ）予備収縮のアセチルコリン誘発の弛緩の欠如を試験した後、５−ＨＴに対する累積濃度−作用曲線（２ｎＭ−６０ｍＭ）を、アスコルビン酸塩２００ｍＭ、コカイン６ｍＭ、インドメタシン２．８ｍＭ、チタンセリン１ｍＭおよびプラゾシン１ｍＭの存在下で作成した。

４５−６０分間洗浄した後、試験化合物または５−ＨＴ　（時間適合対照として）に対する累積濃度−作用曲線を、アスコルビン酸塩、インドメタシン、コカイン、チタンセリンおよびプラゾシンの存在下で作成した。

５−ＨＴｔ−レセプタースクリーンラットの尾部動脈（カラマン・エイ・ジェイおよびフレンテン・エム（Ｋａｕｍａｎｎ　Ａ、　Ｊ、　＆Ｆｒｅｎｋｅｎ　Ｍ、　）　１９８８　、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）ス土旦、１０１０− １０１５）。

レセルピン７ｍｇ／ｋｇ　ｉｐ　（２０時間）で予備処理したラットの側尾部動脈を用いた。５個の相互に連結した動脈環を調製し、修飾クレブス溶液中、３２゜５℃にて以下のように設置して収縮させた。環の静止力が４ｍＮであるように膜用曲線を測定した。第１は５−ＨＴに対するものでその後洗浄し、第２は試験化合物に対するもので、第３は使用した最高濃度の試験化合物の存在下における５−ＨＴに対するものである。試験化合物の内在的活性を、最大の５−ＨＴ誘発の効果に対する試験化合物誘発の効果の最大の割合として算定した。試験化合物のＥＣ，。を対応する濃度−作用曲線より評価した。平衡解離定数Ｋｐを、マラノおよびカラマン法（Ｍａｒａｎｏ＆Ｋａｕｍａｎｎ）より評価した（１９７６．　ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　１９旦、５１８−５２５）。

式（Ｉ）の化合物は、このスクリーン法にて活性であることが証明され、例えば、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンは領２μＭのＥＣ，。を有し、実施例２の化合物は１μＭのＥＣ，を有することが判明した。

門脈圧冗進症−ｉｎ　ｖｉｖ。

７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ −ベンズアゼピンの効果を、意識のある正常なかつ門脈系静脈を結紮したラット（スブラギューダウレイ系（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　）の上編間膜動脈流について検討した。門脈系静脈−結紮ラットにて門脈圧冗進症が記載されているように形成された（グロズマン（Ｇｒｏｓｚｍａｎｎ）ら、１９８２）。長期的研究に備えて、ドツプラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ）フローメーター消息子を上編間膜動脈に差し込んだ。上編間膜流の変化を４日間観察し、つづいて４日間、飲料水中、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンに暴露し、さらに４日間、飲料水中、７−ヒドロキシ −８−メチルスルホニル−２，３゜４．５−テ）ラヒドローＩＨ−ペンズアゼピン不含にて暴露した。疑似操作した（Ｓｈａｍｏｐｅｒａｔｅｄ）および門脈系静脈結紮の両方のラットにて、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンは有意に上編間膜流を減少させた。該効果は、飲料水中、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンのない最１麦の４日間で可逆的であった。

グロズマン・アール・ジエイ、ポロビオラフ・ジエイおよびリレイ・イー（Ｇｒｏｓｚｍａｎｎ　ＲＪ、　Ｖｏｒｏｂｉｏｆｆ　ＪおよびＲ１１ｅｙ　Ｅ）　（１９８２）　。門脈圧冗進症ラットの内臓血行力学（ｓｐｌａｃｈｎｉｃ　ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｉｎ　ｐｏｒｔａｌ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔｓ）、ガンマ−標識のミクロスフェアを用いる測定。アメリカン・ジャーナル・オン・フィジオロジ−（＾ｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ）　２４２　：Ｇ１５６− Ｇｌ６０゜医薬処方１、静脈内注入用処方式（Ｉ　）　（’）化合物０．１　１５０ｍｇ水酸化ナトリウム／塩酸　ｐＨ約７に調整ポリエチレングリコール　Ｏ−０−３Ｏプロピレングリコール　０−０ −３Ｏアルコール　Ｏ−０−１Ｏ水　１００ｍ１に調整２、ポーラス注射用処方式（１）の化合物　０．１−１５０ｍｇ水酸化ナトリウムまたは塩酸　ｐＨ約７に調整ポリエチレングリコール　Ｏ−２，５ｍｌアルコール　０−２．５ｍｌ水　５ｍｌに調整さらに毒性調整剤、例えば塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトールを加えてもよい。

３、経口投与用錠剤ｍｇ／錠剤式（Ｉ）の化合物　５０ラカトース　１５３澱粉　３３クロスポビドン　１２微結晶セルロース　３０実施例本発明の範囲内の化合物（例えば、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン）は、ＥＰ−２２９５１０−Ｂに記載の方法または以下に開示されている方法を用いて製造できる。

実施例１７−メドキシー８−メチルスルフィニル−、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ− ベンズアゼピン・−シュウ酸塩３−アセチル−７−メドキシー８−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ −ＩＨ−ベンズアゼピン（３，０４ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶かし、室温で１０分間にわたって撹拌しながら、三塩化チタンの１５％溶液（１１，８ｇＬつづいて６％過酸化水素溶液（１８，０ｇ）で滴下処理した。さらに３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、水で希釈してクロロホルムで抽出した。

その抽出液を亜硫酸ナトリウム水溶液で、ついで水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて固体の３−アセチル−７−メドキシー８−メチルスルフィニル −１３、４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（３，２１ｇ）を得た。

融点１３０−２℃。

前記生成物（２０ｍｇ）を４０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）と−緒にイソプロパツール（１ｍｌ）の溶液を６０分間還流することにより加水分解した。

大部分のイソプロパツールを真空下で蒸発させ、残りの溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＣＬ）させ、蒸発させて７− メドキシー８−メチルスルフィニル−、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（１７ｍｇ）を得、それを−シュウ酸塩に変えた。融点２１２−４℃ 。

実施例２７−メドキシー８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩濃硝酸（０，６ｍｌ、７０％ｗ／ｗ）を、無水酢酸（３０ｍｌ）中、３−アセチル−７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（１９８ｇ）の撹拌水冷溶液に５〜６時間にわたって添加した。溶液を室温にまで加温し、−夜装置した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加えた。過剰量の無水酢酸をすべて反応させた場合に、得られた混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させ、ガム状にまで蒸発させ、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ：　ＣｓＨ＋４／ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−アセチル−７−メドキシー８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ（−ベンズアゼピン（０，９３ｇ）、融点１２７− １３２℃、およびベンゼンから再結晶して３−アセチル−６−ニドローフ−メトキシー２．３．４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，１６ｇ）、融点１４３−１４９℃を得た。

前記の生成物（３〜アセチル−７−メドキシー８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒト０−ＩＨ−ベンズアゼピン）（０，９０ｇ）を、３Ｎ　ＨＣＩ　（５４ｍｌ）中、還流温度で１６時間加熱した。得られた溶液を蒸発乾固させて黄色固体を得、それをアセトンでトリチュレートし、濾：Ａ操作により収集した。こうして得られたベージュ色固体をｐ、ｏ、上で乾燥させ、メタノールより再結晶して７−メドキシー８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，７４ｇ）を得た。融点２３４−７℃。

実施例３７−ヒドロキシ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩７−メドキシー８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，４０ｇ）を臭化水素酸４８％水溶液に溶がし、その溶液を２４時間加熱還流した。該溶液を蒸発乾固させて粗黄色固体を得、それを塩基性化し、りＣ１７トグラフイー　（ＳｉＯｚ；ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ）＋、：、Ｊ：すｌ１１ａｉｌＬ、ツいテメタノール／濃塩酸より再結晶して７−ヒドロキシ− ８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，１１ｇ）を得た。融点２５１−５℃。

実施例４７−メドキシー８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩３−アセチル−７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアセピン（５，０ｇ）を氷酢酸（７０ｍｌ）に溶がし、７０’Ｃに加熱した。臭素の１４０Ｍ酢酸溶液を２０−３０分間にわたって加え、得られた溶液を７０℃でさらに１時間加熱した。その溶液を一夜冷却させ、その間に多量のベージュ色結晶が得られた。これらの結晶を濾過により収集し、塩基性化し、クロマトグラフィ（ＳｉＯｚ：　ＣＨｚＣ１４／ＥｔＯＡＣ）により精製し、つづイテ酢酸エチル／エーテルより結晶化させて３−アセチル−７−メドキシー８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（１，５５ｇＬ融点１２３− １２５℃、および３−アセチル−６−プロモーフ−メトキシー２．３．４．−５ −テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン、融点９９−１０１℃を得た。

前記の生成物（３−アセチル−７−メドキシー８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン）（０，３０ｇ）を３Ｍ　ＨＣＩ　（１６，５ｍ１）中、還流温度で２０時間加熱した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、アセトンでトリチュレートして、白色固体の７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，２５ｇ）を得た。融点２６８−２７２°Ｃ０実施例５７−ヒドロキシ−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩ジクロロメタン（１２ｍり中、３−アセチル−７−メドキシー８−ブロモ−２、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，５ｇ）の溶液をアセトン／ドライアイス洛中にて冷却した。三臭化ホウ素（０，３２ｍ１）を該撹拌溶液に一度に加え、混合物を１時間にわたって室温にまで加温した。撹拌をさらに３０分間続けぐついで水を加えた。混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、水層をジクロロメタンで再び抽出した。合した抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、固体にまで蒸発させ、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として３−アセチル −７−ヒトロキンー８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，３７ｇ）を得た。

前記の生成物（０，３０ｇ）を３Ｎ　ＨＣＩ　（５０ｍｌ）中で加熱して一夜還流した。得られた溶液を蒸発乾固させ、アセトンでトリチュレートして白色固体を得た。これをｎ−プロパツール／ＨＣＩより再結晶し、白色結晶の標記化合物（０，２１ｇ）を得た。融点２７７−２８１℃。

実施例６ツーメトキシ−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩３−アセチル−７−メトキシ−６〜ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，１５ｇ）を、３Ｎ　ＨＣＩ　（９ｍｌ）　中、還流温度で加熱することにより、実施例２に記載の操作に従って標記化合物を製造した。生成物、７−メドキシー６−ニトロー２．３．４．５−テトラヒドロ −ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩を記載どおりに単離し、ｎ−プロパツールから再結晶し、小片黄色結晶（０，０７７ｇ）を得た。融点２５８−６１℃分解。

実施例７ローブロモー７−メトキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩３−アセチル−６−プロモーフ−メトキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，２０ｇ）を、３Ｎ　ＨＣＩ　（１１ｍ’ｌ）　中、還流部［Ｔ加熱することにより、実施例２に記載の操作に従って標記化合物を製造した。生成物、６−プロモーフ−メトキシー２．３．４．５−テ篩ヒドローＩＨ −ベンズアゼピン・塩酸塩を記載どおりに単離し、ｎ−プロパツールから再結晶し、白色針状晶（０，，１２ｇ）を得り。Ｍ点２５５−６０℃。

実施例８８−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩四塩化スズ（２，４ｍ１）を、室温で、ＣＨｚＣｌｔ　（１５ｍｌ）中、塩化アセチル（１，４６ｍ１）の溶液に撹拌しながら滴下した。撹拌をさらに１時間続け、ライでＣＨｚＣｌ、（１５ｍｌ）中、７−メドキシー３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（３，０ｇ）の溶液を２０分間にわたって加えた。該混合物を放置して１６時間撹拌し、ついで３Ｎ　ＨＣＩとＣＨｘ　Ｃ１ｍの間に分配した。水層を再び抽出し、合した有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、ついでＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させた。

残渣をメタノールに溶かし、チャコール処理した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を沸騰ベンゼンで２回抽出し、デカントした抽出液を合し、蒸発させて固体を得、それをエーテルでトリチュレートした。生成物、３．８−ジアセチル−７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（１，７ｇ）を灰白色固体として得た。融点１４２−６℃。

該３．８−ジアセチルー７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ− ベンズアゼピン（０，２０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かし、約−７０℃ （アセトン／固体ＣＯ２浴）に冷却した。三塩化ホウ素（１，０ＭのＣＨ＊　Ｃ１を溶液；１．５３ｍ１）をシリンジで１０分間にわたって加えた。混合物を室温までゆっくりと加温しく１時間）、ついでさらに３０分間撹拌した。ＨｉＯを添加することで反応物をクエンチし、該混合物を水とＣＨＩＣ１２の間に分配した。水層をジクロロメタンで再び抽出し、合した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させた。蒸発に付してガム状物を得、それをフラツシュクロマトグラフイー（ＳｊＯ，；　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物、３．８−ジアセチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンを、灰白色固体として、エーテルより結晶化させた（０．１２９ｇ）。融点１３１−４℃。

前記のジアセチル化合物（０，１２１ｇ）を、３Ｍ　ＨＣＩ　（３，７ｍ１）中、還流温度で１６時間加熱した。ついて、該溶液を蒸発乾固させて黄橙色の結晶固体を得た。該固体をＨＣＩ気体が溶解して含まれているｎ−プロ／くノールより再結晶し、小片樗色結晶として、生成物、８−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン・塩酸塩（０，０６４ｇ）を得た。融点２４１−７℃分解。

実施例９７−ヒドロキシ−８−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン塩化アルミニウム（１，７１ｇ）を室温でジクロロメタンに加え、ジクロロメタン中、３−アセチル−７−メドキシー８−メチルスルフィニル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，９０ｇ）の溶液を３時間にわたって撹拌しながら滴下した。該混合物を放置して一夜撹拌させた後、該ジクロロメタン溶液を沈殿ガム状物よりデカントした。その物質を水酸化ナトリウム１Ｍ溶液で温浸させ、得られた水溶液をジクロロメタンで洗浄し、濃ＨＣ１でｐＨ２に酸性化し、クロロホルムで抽出（３Ｘ）した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油にまで蒸発させ、クロマトグラフィー（Ｓｉｎｓ；ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１ｔ）により精製し、３−アセチル−７−ヒドロキシ−８−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，７２ｇ）を得た。

前記の生成物（０，６４ｇ）を水酸化ナトリウム１Ｍ溶液（１０ｍｌ）と−緒に１００℃で一夜加熱した。冷却後、混合物をイオン交換カラム（アンバーライト（＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ）　ＣＧ５０　；　ＮＨ４つに通して水で溶出した。得られた溶出液を蒸発乾固させ、熱メタノールで抽出し、活性チャコールで処理し、濾過し、緑色ガム状に蒸発させた。アセトニトリルを加えて該物質を結晶化させ、標記化合物（０，４５ｇ）を得た。融点１７５−８℃。

実施例１０７−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン３−アセチル−７−メドキンー２．３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（７，０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、水浴中で冷却し、撹拌しながらクロロスルホン酸（１３，９ｇ）で滴下処理した。該混合物を室温でさらに２．５時間撹拌し、ついで注意して水上に注いだ。得られた褐電油をジクロロメタンと水の間に分配し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。

合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて３−アセチル−７−メドキンー８−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（４，５ｇ）を得た。

前記の生成物（３，９５ｇ）を酢酸（７５ｍｌ）に溶かし、塩化第一錫・三水和物（１１，２ｇ）および濃ＨＣＩ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を７５℃で１時間撹拌し、ついで氷水中に注ぎ、酢酸エチルと一緒に振盪した。こうして得られた固体を酢酸エチル抽出液と一緒に合し、真空下で蒸発乾固させた。この粗生成物を乾燥エタノール（２００ｍｌ）と−緒に振盪して濾過した。得られた固体をＩＭＮａＯＨ溶ｉｆｆｌ（１００ｍｌ）と共に３０分間撹拌し、濾過し、濃ＨＣＩで酸性化し、クロロホルムで抽出した。抽出液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させ、蒸発乾固させて３−アセチル−７−メドキシー８−メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１１−ベンズアゼピン（１，８６ｇ）を得た。

この生成物（１，２２ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１，３３ｇ）を加えた。５時間、Ｕ、Ｖ光を照射させ、冷却しながら、ヨウ化トリフルオロメチルを該溶液中に通気した。真空下で大部分のＤＭＦを除去し、残渣をクロロホルムとＩＪｉＮａＯＨ溶液の間に分配した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、；Ｃ１−ｌＣｌ＋／’ＭｅＯＨ）に付して精製し、３−アセチル−７−メドキシー８ −トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，３３ｇ）を得た。

前記生成物（１，０ｇ）を１．２−ジクロロエタン（７５ｍｌ）に溶かし、メタークロロ過安慝香酸（２，２６ｇ）を加えた。混合物を還流温度で２時間加熱した。得られた冷却溶液を１ＭＮａＯＨ溶液て洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）させ、蒸発乾固させて３−アセチル−７−メドキシー８−トリフルオロメチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン（０，９５ｇ）を得た。

この生成物（０，５０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、三臭化ホウ素（０，７１ｇ）を室温で一夜撹拌しながら滴下した。メタノールを注意して滴下し、真空下で溶媒を除去した。７−ヒドロキシ化合物からなる残りの緑色部をクロロホルムに溶かし、１ＭＮａＯＨ溶液で洗浄した。

その水相を分離し、１００℃で４０時間加熱し、冷却してイオン交換カラム（アンバーライトＣＧ−５０（Ｈ））に通した。関連フラクションを合し、蒸発乾固させて残渣を得、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ；ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ／ＮＨ，ＯＨ）にｆ寸して生成物を得、アセトニトリルから結晶化させて標記化合物（０，１２ｇ）を得た。融点〉２７３℃。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　ヤング、ロドニー・クリストファーイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　カウマン、アルベルト・ジュリオイギリス国ハートフォードシャー°エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．門脈圧冗進症および／または片頭痛の治療薬の製造における、式（Ｉ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）［式中、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５アルケニル；Ｒ１はＮＯ２、シアノ、ハロ、ＣＯＲ３、ＳＯｎＲ４またはＳＯｎＮＲ５Ｒ６；Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ；Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６；Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル；Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル；およびｎは１または２を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
２．Ｒ１が式（Ｉ）の化合物の環の８−位にあり、Ｒ２が７−位にある化合物の請求項１記載の使用。
３．Ｒ１がＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ２が水素、アルコキシまたはヒドロキシであってＲが水素である化合物の請求項１または請求項２記載の使用。
４．Ｒ３がメチルであり、Ｒ２がヒドロキシである化合物の請求項１〜３記載のいずれか１つの使用。
５．７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−ベンズアゼピンである化合物の請求項１記載の使用。
６．請求項１に記載の：７−メトキシ−８−メチルスルフィニル−，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− ベンズアゼピン；７−メトキシ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；７−ヒドロキシ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；７−メトキシ−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；７−メトキシ−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；６−ブロモ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；８−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；７−ヒドロキシ−８−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；および７−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン；またはその医薬上許容される塩である化合物。
７．請求項６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
８．ａ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＳＯｎＲ４を示す）を製造するのに、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ４は前記と同じであり、Ｒ７はＮ−保護基を意味する］で示される化合物を、三塩化チタンの存在下、酸化剤と反応させ；ｂ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒｔは−ＣＯＲ３、ＮＯ２またはハロゲンを示す）を製造するのに、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は前記と同じ］で示される化合物を、各々、適当なアシル化剤、ニトロ化剤またはハロゲン化剤と反応させ、ついで、各ケ−スにおいてＮ−保護基を除去し、所望により塩を形成させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項１における記載と同じ、Ｒ１はＳＯｎＲ４、−ＣＯＲ３、ＮＯ２またはハロゲンを意味する）の製法。
９．門脈圧亢進症の治療における５−ＨＴ２レセプターアゴニストの使用。
１０．門脈圧亢進症の治療における５−ＨＴ１様−レセプターアゴニストの使用。
１１．門脈圧亢進症の治療における５−ＨＴ２および５−ＨＴ１様−レセプターの両方でのアゴニストである化合物の使用。
１２．片頭痛の治療および予防における５−ＨＴ２レセプターアゴニストの使用。