JPH02231480A - その場でアルキルエステルに転化する３‐（４‐メトキシフェニル）グリシド酸の改良分割 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸の分
割に関する。グリシデート類は１．５−ペンゾチアゼビ
ンの合成における有用な中間体である。

［従来技術及びその課題］ 特開昭６０−１３７７５号及び特開昭６０＝１３７７６
号公報において、沢井等は光学活性アルカリ金属塩３−
（ｐ−アルコキシフェニル）グリシデートの製法及び光
学活性３−　（ｐ−アルコキンフエニル）グリシド酸誘
導体の製法を開示している。沢井等は、例えば特開昭６
Ｃ）−１３７７６号公報において、ｄ一又はＩ−３−（
ｐ−アルコキシフェニル）グリシデートの製法及び光学
活性３（ｐ−アルコキンフェニル）グリンド酸メチルエ
ステルは、油状物質で、エタノール中０．５ｇの濃度で
（−）又は（＋）異性体の旋光性［σ］”″０が約１８
０°であることを報告している。

［発明の要約］ 本発明の一つの実施態様では、低温でプロトン性Ｍ体［
体中で３−（４−メトキンフエニル）グリシド酸アルキ
ルエステルのラセミサンプル即ち光学的にリッチなサン
プルをアルカリ金属ヒドロキシドと接触させてから、こ
れを適当な分割剤と接触させて、対応するジアステレオ
マー塩を形成し、混合物から目的のジアステレオマー塩
を分離し、ジアステレオマー塩を対応するアルカリ金属
塩に転化してから、適当なアルカリ化剤を用いてこの対
応するアルカリ金属塩をアルキル化することによって少
なくとも１種のジアステレオマー塩を対応するエステル
に転化し、これによってエナンチオマー性純度の高い３
−（４メト牛シフェニル）グリシド酸アルキルエステル
を製造する。また、別な実施態様では、本質的にエナン
チオマー性の純度をもつ右旋性又は左旋性３−（４−メ
トキシフェニル）グリシド酸アルキルエステルを製造す
る。

本発明は、特に１，５−ペンゾチアゼピンの！２造に有
用な化学的中間体を与えるものである。本発明の顕著な
利点は次の通りである。

１．ラセミエステル又は光学的にリッチなエステルから
酸のカリウム塩をその場で！２造できる。

２．　（極めて不安定な）遊離グリシド酸の単離を行わ
ずに、その場でジアステレオマー塩、アルカリ金属塩に
、従ってその場でアルキルエステルに転化できる。

３．溶液から高収率で実質的に純枠なジアステレオマー
塩が晶出するため、ざらにもク製する必要はない。

［実施態様の説明１ 本発明を実施する場合は、３−（４−メトキシフェニル
）グリシド酸アルキルエステルの光学的にリッチなサン
プル即ちラセミサンプルは公知方法かこれに準じるな方
法によって製造又は準備できる。

例えば、沢井等の上記公報や長尾等の米国特許第４，４
１６．８１９号公報を参照。

一般に、アルキル基はＣ　Ｉ　−　＠又はＣ　，−，ア
ルキルを始めとする飽和ヒドロカルビルである。メチル
が好ましい。

アルカリ金属にはＬ　ｉ，Ｎａ，ＫＳＲｂ及びＣｓが含
まれ、特にＬ１、Ｎａ％Ｋであり、カリウムが好ましい
。

一般には、エステルに対して過剰なヒドロキシドを使用
する。例えば、ヒドロキシド゜エステルのモル比は約１
．５：１であればよい。

プロトン性液体媒体には、水やアルコール類が含まれる
。前記のプロトン性媒体を必要とする工程における好ま
しいプロトン性液体媒体はメタノールである。

一般に、１０℃未満、特に約−５℃〜５℃の低温を適用
する。低温を適用するのは酸が不安定なのがその理由で
ある。温度をあまり低くするのは、反応速度が低下し、
望ましくない。

第１工程の反応時間は任意でよい。一般的には、約１時
間〜３時間、特に約２時間である。

適当な分割剤は光学活性を示す各種アミンから選択すれ
ばよい。例えば、ｌ−メチルペンジルアミン、＃一（１
−ナフチル）エチルアミン、ｇ−（２−ナフチル）エチ
ルアミン、ブルチン、エフェドリン、ブソイドエフェド
リンなどである。但し、第１アラルキルアミンが好まし
い。

分割剤を混合物に接触するさいには、プロトン性液体媒
体、特に水性媒体を使用でき、一般には、非混和性媒体
も存在させてよい。

例えば、水性媒体と共に適当なエーテルを存在させるこ
とができる。

分割剤は適当な量で使用すればよく、一般には、出発エ
ステルについて分割剤を化学量論ｍか僅かに過剰な量で
使用すればよい。

好ましくは分割剤と上記のように接触させた後に、酸を
加える。塩酸や硫酸などの強鉱酸を適当な酸として用い
ることができる。酸の添加は好ましくはゆっくり行う。

この第２工程では、低温を適用する。

この第２工程はかなりのスピードで進む。

時間は１時間もあれば十分である。

この第２工程で、ジアステレオマー塩が形成する。一般
には、ジアステレオマー塩の１種が析出する。

目的のジアステレオマー塩は混合物から回収するが、固
体回収の最も一般的な手段は濾過、デカンテーシコン、
スクービング等である。Ｉ！液には、もう−つのジアス
テレオマー塩分に富む混合物が残る。

目的のジアステレオマー塩は対応する分割グリシ．デー
トアルカリ金属塩に転化する。好適には、プロトン性液
体媒体、特にアルコール中で転化を行う。アルカリ金属
塩基をジアステレオマー塩に接触させ、反応させる，こ
こでも同様に低温を適用する。転化塩を分離する必要は
ないが、望むならば行ってもよい。次に、アルヰル化を
行う。アルキル化は適当な液体媒体中で行う。ジアルキ
ルサルフェート等のアルキル化剤を使用するが、これら
は公知方法又はこれらに類似な方法で製造・準備できる
。

アルキル化温度は任意であればよい。アルキル化剤に応
じて周囲温度を適用すればよい。

アルキル化時間も任意である。適当な時間は約１時間〜
２０時間である。一般には、アルキル化反応時間は３〜
６時間である。

このようにして、品いエナンチオマー純度の３−Ｃ４−
メトキシフェニル）グリシド酸アルキルエステルが生成
する。０．０５ｇ／１０ｍＩｌエタノール濃度で該エス
テルは約１９０°の旋光性を示す。あるいは、これ以上
の光学純度を示す。

エステルは公知方法で回収できる。一般には、晶出及び
濾過が好適である。乾燥も実施できる。

生成物の収率は高い。本発明では、理論値の７５％以上
の収率が可能である。

以下、本発明を実施例について説明する。

実施例！ ３７８ｄのメタノールに溶解した１５．１ｇの水酸化カ
リウムの水／水浴冷却溶液に、撹拌しながら、ラセミ３
−（４−メトキシフェニル）グリシド酸メチルエステル
５０，Ｏｇを加える。撹拌を２時間続け、生成物を１！
過し、周囲温度で減圧乾燥して、５４，３ｇの対応する
ラセミカリウム塩を得る。この塩のサンプル５４．０ｇ
を４２５ａＩ２の水／水混合物に溶解し、反応容器を水
／水浴で冷却する。ジエチルエーテル１５９−を加えて
から、２９　６ｇの光学的に純粋なく−）一メチルベン
ジルアミンを加える。１９３ｄの水に溶解した２２ｄの
ＨＣ５の溶液を２０分に亙って滴下し、ＨＣｅ添加終了
後、４０分間混合物を撹拌する。生成物を回収し、低温
のジエチルエーテル、次に低温のアセトンで洗滌し、乾
燥して、２９．５ｇのジアステレオマー塩を得る。２６
８−のメタノールに溶解した２２．４ＨのＫＯＨのＮａ
ＣＱ／氷・水浴冷８１１１１液に３〜（４−メトキシフ
ェニル）グリシド酸の（〜，−）一メチルベンジルアミ
ンジアステレオマー塩、［　’］　”′ｓＳ’＋４”’
＝１１６°　（０．０５００８ｇ／ｌＯｍｌ！メタノー
ル）を３７．７ｇを加える。窒素ブランケットを適用し
た状態で、これを１時間撹拌し、これから固体の（−）
。−３−（４−メトキンフェニル）グリシド酸、カリウ
ム塩、を回収し、低温のメタノール、次に低温のア七ト
ンで洗滌し、乾燥して，２４．４ｇ　（理論値の８８．
３％）を得る。次に、（／Ｉ入分子ンーブで乾燥した）
５１ｄのジメチルホルムアミドに溶解したこの（一）一
カリウム塩Ｊ０．５ｇの撹拌混合物に、窒素ブランケッ
ト下周囲４度で、周ｖｆＪｆＡ度ジメチルサルフェート
（八Ｉｄｒｉｃｈｉ２）の０．　　５１＋／アリコット
分を一度に加える。短時間で３２℃に温度を上げてから
、混合物の温度を周囲温度に戻す。撹拌を続け、添加か
ら４．７５時間経過してから、混合物を氷／水浴で冷却
する。次に、５１−の冷水を２分間にわたって混合物に
加える。水性混合物に５℃で、（−）ｓｔｓ　　Ｆ’ラ
ンスー３−（４−メトキシフｊ二ル）グリシド酸メチル
エステル結晶の少ｍを接種し、直ちに品出を行う。１０
分間待った後、目的の固形物を〜過により回収し、周囲
温度で減圧乾燥して、７．５８ｇの固形物を得る。８０
ｄの８２　：　＋　　（容ｆｆｉ比）ｚタノ−ル／水混
合物から再結晶化し、これを６５℃に加熱してから、周
囲温度条件で放置する。

２，７５時間経過後、（但し、最後の１時間では撹拌す
る）、固形物を回収し、約３５ｄの周囲温度８２二１エ
タノール／水混合物で洗滌し、５．１６ｇの（−）　．
−３−　（４　−メトキシフェニル）グリシド酸メチル
エステル：　［＃］　”＝−２１２．　２’　（０．　
０５０４１ｇ／［０＠Ｉｌメタノール）；融点−８９．
２℃を得る。第２回分、１．０５ｇを母液から得る。［
５］　”，，，＝−　２　１　２．　　３°　（０．０
５０４９ｇ／１０＋ｄ！メタノール）　　；　　［ｇ］
″’ｏ＝−１９６．２°　（０．０５２４　ｇ／１０一
エタノール）：融点−８９．１”ｃ。生成物は冷蔵保存
する。

実施例２ （＋）一メチルベンジルアミンを使用して、実施例ｌの
方法を繰返す。［’ｌ　”％’Ｊ＠一ト２１３．０’　
　（０．　　１２４４ｇ／２５７２メタ／−ル）　　＋
　　［ｇ］　”ｏ＝＋ｌ　９　８．　　５°　（０。

０５２３ｇ／１０−エタノール）。

本発明は以上説明した通りであるが、ａ＋’ｌ求範囲に
記載した範囲から逸脱せずに、本発明の範囲内で多くの
変更が可能であることは当業者にとって明らかなはずで
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）本質的にエナンチオマー性の純度をもつ右旋性又
   は左旋性３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸アル
   キルエステル。 （２）Ｃ＿１＿−＿４アルキルグリシド酸エステルであ
   る請求項第１項記載のエステル。（３）右旋性である請
   求項第１項又は第２項記載のエステル。 （４）左旋性である請求項第１項又は第２項記載のエス
   テル。 （５）メチルエステルである請求項第４項記載のエステ
   ル。 （６）低温でプロトン性液体媒体中で３−（４−メトキ
   シフェニル）グリシド酸アルキルエステルのラセミサン
   プル即ち光学的にリッチなサンプルをアルカリ金属ヒド
   ロキシドと接触させてから、これを適当な分割剤と接触
   させて、対応するジアステレオマー塩を形成し、混合物
   から目的のジアステレオマー塩を分離し、ジアステレオ
   マー塩を対応するアルカリ金属塩に転化してから、適当
   なアルカリ化剤を用いてこの対応するアルカリ金属塩を
   アルキル化することによって少なくとも１種のジアステ
   レオマー塩を対応するエステルに転化し、これによって
   エナンチオマー性純度の高い３−（４−メトキシフェニ
   ル）グリシド酸アルキルエステルを製造する方法。 （７）光学活性エステルを本質的にエナンチオマー純粋
   物として回収する請求項第６項記載の方法。 （８）グリシド酸エステルアルキル部位がＣ＿１＿−＿
   ６アルキルである請求項第７項記載の方法。 （９）分割剤が光学的に純粋なメチルベンジルアミン、
   酸アルキル化剤がジメチルサルフェート、そしてアルキ
   ル部位がメチルである請求項第８項記載の方法。 （１０）０．０５ｇ／１０ｍｌエタンール濃度における
   旋光性、［■］＾２＾２が約−１９０゜かそれ以上であ
   る請求項第９項記載の方法。