JPH026348B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカ
プトイソ酪酸の分割方法に係る。

DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪
酸及びその製法は公知である。酸は、例えばチオ
安息香酸とメタクリル酸を反応させて製造され得
る。DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸をその光学対掌体に分割することも既に公知
である。

1979年８月31日付出願の本出願人のヨーロツパ
特許出願第79200477.2号には、式 Ｒ−Ｃ−Ｓ−CH₂−CH（CH₃）−COOH ‖ Ｏ （式中、Ｒは出願明細書に示された意味の一つを
表わす） の化合物の製法が記載されている。この方法によ
れば、前式（式中、Ｒはフエニル基を示す）の化
合物はシンコニジン、Ｄ−（−）−２−アミノブタ
ノール又はＤ−（−）−２−アミノブタノール誘導
体によつて分割され、次いで所望により再アシル
化され得る。

Ｄ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイ
ソ酪酸は、１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル）−２−プロリン及びその誘導体
の極めて適当な出発物質である。前記プロリン
は、ある種の高血圧症に対する降圧作用の如き興
味ある薬剤作用を有する、生物学的に活性な化合
物である。

前記出願明細書に記載の分割方法で前記プロリ
ン化合物が適当な収率で得られる上、そのプロリ
ン化合物の有望な薬剤作用の点で極めて有用な方
法であるが、DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカ
プトイソ酪酸の分割を簡素化しかつより高収率を
与える方法、即ちより経済的な方法が望まれてい
た。

本発明はこの望みをかなえるものである。

本発明の特徴は、Ｄ−（＋）−Ｎ−ベンジル−α
−フエネチルアミンにより分割を行うことにあ
る。Ｄ−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フエネチルア
ミン（以下これをNBPAと言う）は、それ自体
公知の化合物であり、文献記載の方法により光学
的に活性なＤ−α−フエネチルアミン及び塩化ベ
ンジルから製造され得る。NBPAの分割剤とし
ての有用性については既に示唆されていたが、こ
の化合物は一連の公知の分割剤には属さない。

NBPAを使用するDL−Ｓ−ベンゾイル−β−
メルカプトイソ酪酸の分割が、従来の分割方法に
比してより簡単かつ極めて高収率であることが知
見されている。本発明は特に以下の如く実施され
る。

(a) DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸のイソプロパノール溶液を製造し、 (b) 前記溶液へ、分割剤としてのNBPAを添加
し、 (c) Ｄ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプト
イソ酪酸と一縮に分割剤から形成された塩を晶
出かつ単離し (d) 所要により、前記塩の光学純度を再結晶によ
り改良し、 (e) 分割剤を除去すべく純粋な塩を塩基性加水分
解し、次いで分離した水性溶液を酸性化し、 (f) 遊離したＤ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メ
ルカプトイソ酪酸を得、所要により精製する。

イソプロパノール以外の他の溶媒、例えばエタ
ノール、ｎ−ブタノール、トルエン、アセトン、
酢酸エチル、酢酸第３級ブチル、ジイソプロピル
エーテルも有用であるが、イソプロパノールの使
用が好ましい。

本発明方法により得られるＤ−（−）−Ｓ−ベン
ゾイル−β−メルカプトイソ酪酸は、更に、対応
する該酸の塩、エステル又はその他の誘導体に導
きうる。塩類として、NBPA塩の他にアンモニ
ウム塩、Na−、Ｋ−、Ca−、Ba−、Mg−塩の
アルカリ（土類）金属塩も含まれうる。エステル
としては、低級アルキルエステルの如き簡単なエ
ステル、誘導体としては簡単な関連化合物が考え
られうる。

以下、実施例を示す。

実施例 １ (a) 塩の形成 DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ
酪酸の１モル溶液をイソプロパノール500ml中
で製造した。この溶液へ、NBPA0.95モルを添
加した。生じた混合物を約45℃に加熱した。約
45℃で溶液を30分間撹拌後、撹拌しながら20℃
に冷却した。更に20℃で約３時間撹拌後、晶出
した塩を遠心分離し、約50mlのイソプロパノー
ルで洗浄し、乾燥した。

収量＝217ｇ（収率約50％） 融点＝104−106℃。

(b) 塩の再結晶 (a)の工程で得られた塩217ｇをイソプロパノ
ール500mlに添加後、混合物を撹拌しながら約
70℃に加熱した。約70℃で塩は完全に溶解し
た。撹拌を続けながら溶液を徐々に冷却した。
数個の種結晶を65℃で添加した。その後溶液を
約１時間で20℃に冷却し、撹拌をこの温度で約
２時間継続した。

晶出した塩を遠心分離し、イソプロパノール
50mlで洗浄し、乾燥した。

収量＝180ｇ（収率約41.5％）、 融点＝107−108℃、 〔α〕²² _D＝−3゜乃至−4.4゜（96％エタノール中
で濃度１％）。

(c) NBPA塩からＤ（−）−異性体の遊離 (b)工程から得られた精製された塩180ｇを、
１，２−ジクロロエタン200ml、ソーダ53ｇ及
び水500mlの撹拌混合物へ添加した。１時間激
しく撹拌後、ジクロロエタン層を水層から分離
させた。第１層にはNBPAが含まれ、第２層
にはNa塩の形状で所望の酸が含有されていた。
撹拌しながら、濃塩酸をPH値が１となるまで水
層に添加した。沈殿したＤ−（−）−Ｓ−ベンゾ
イル−β−メルカプトイソ酪酸をブフナー斗
で過し、水洗し、乾燥した。

全収率＝40％、 融点＝67−69℃、 〔α〕²² _D＝−43゜乃至−44゜（96％エタノール中
で濃度１％）。

原料のNBPAの大部分が母液から回収され得
た。更に操作工程中に得られたイソプロパノール
層には、残りのＤ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−
メルカプトイソ酪酸のNBPA塩が含まれている
が、この層は再利用され得た。

出願人の以前のヨーロツパ特許出願第
79200477.2号での全収率が、実施例１では22.4
％、実施例２では30.7％であつたのに対して、本
発明ではかなりの高収率で分割される。

他の利点としては、一般に反応時間が短かく、
精製工程数が少ないことである。更に顕著な利点
は、かなり濃縮された溶液中で操作され得ること
である。従つて、出願人の以前の特許出願の実施
例では、DL−化合物又は分割剤１モル当り各々
5100ml及び3000mlの溶媒が必要とされたのに対
し、本発明では500mlで十分である。

他の利点はチオ安息香酸及びメタクリル酸から
DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸
が生成された後、直接前記イソ酪酸の分割が実施
され得ることである。従つて、前記分割剤を使用
した時には、実際的でないDL−化合物の単離を
実施する必要がない。

実施例 ２ 撹拌しながらチオ安息香酸1.05モルをイソプロ
パノール250mlに添加した。溶液を約80℃に加熱
し、メタクリル酸1.00モルを約30分で添加した。
溶液を還流温度に加熱した。溶液を２時間還流
後、溶液を再び40℃に冷却し、イソプロパノール
250ml、NBPA0.95モル及び所望の塩の数個の種
結晶を添加した。

混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで20℃に冷
却した。その後撹拌を20℃で４時間継続した。こ
の間に晶出した塩を遠心分離し、イソプロパノー
ル約50mlで洗浄し、乾燥した。収率は約50％であ
つた。

得られた塩を更に、実施例１の(b)及び(c)工程と
同様にして処理すると、Ｄ−（−）−Ｓベンゾイル
−β−メルカプトイソ酪酸が得られた。

収率＝39％、 融点＝67−69℃。

最後にNBPAを使用することの別の利点は、
従来の分割剤に比して極めて簡単な方法で
NBPAが回収され得ることである。

NBPAは次のようにして回収された。

分割工程の母液を蒸発濃縮した。この時イソプ
ロパノールが回収された。残留物を１，２−ジク
ロロエタン及び希水酸化ナトリウムで処理した。
約30分間激しく撹拌後、ジクロロエタン層を分離
し、希水酸化ナトリウムで洗浄し、更に水で２回
洗浄した。ジクロロエタン層を乾燥し、ジクロロ
エタンを蒸発させるとNBPAが実質的な量で回
収された。再結晶工程の母液を次の分割又は再結
晶化のために再利用し得た。加水分解工程中に遊
離したジクロロエタン層から、層を希灰汁及び水
で洗浄しジクロロエタンを蒸発させるとNBPA
が定量的に回収され得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 分割がＤ−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フエネ
   チルアミンで実施されることを特徴とするDL−
   Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプトイソ酪酸の分割
   方法。 ２ (a) DL−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプト
   イソ酪酸のイソプロパノール溶液を製造し、 (b) 前記溶液へ、分割剤としてのＤ−（＋）−Ｎ−
   ベンジル−α−フエネチルアミンを添加し、 (c) Ｄ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メルカプト
   イソ酪酸と一緒に分割剤から形成された塩を晶
   出かつ単離し、 (d) 所要により、前記塩の光学純度を再結晶によ
   り改良し、 (e) 分割剤を除去すべく純粋な塩を塩基性加水分
   解し、次いで分離した水溶液を酸性化し、 (f) 遊離したＤ−（−）−Ｓ−ベンゾイル−β−メ
   ルカプトイソ酪酸を得、所要により精製するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。