JPH0338520A - うつ病の抑制治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はうつ病の抑制治療剤、更に詳しくは、アンギオ
テンシン変換酵素抑制剤（たとえば（Ｓ）−１−［６−
アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル］オキシ］ｉ−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン、ホンノプリルまたはゾフェノプリル）単独または
リチウムなどの抗うつ剤と組み合わせからなる、哺乳動
物のうつ病の治療またはその徴候の抑制用薬剤に関する
。

従来技術 本発明は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤（以下、Ａ
ＣＥ抑制剤という）（ＳＱ２９８５２、ゾフェノプリル
またはホンノブリル）からなるうつ病の抑制治療剤に関
する。

アンギオテンシン変換酔索抑制剤であるカプトグリルの
うつ病治療剤としての使用が、下記の参考文献に記載さ
れている。

デ４”ｌケン（Ｄｅｉｃｋｅｎ）、Ｒ，Ｆ、の「うつ病
のカプトプリルによる治療Ｊ、　Ｂ　ｉｏｌ　　Ｐ　５
ｙｃｈａｔｒｙ、　１９８６年２１＋１４２５−１４２
８頁； ズベンコ（Ｚｕｂｅｎｋｏ）、Ｇ、　Ｓ、の「うつ病患
者におけるカプトプリルの気分高揚効果Ｊ、Ａｍ、　Ｊ
。

Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　ｌ　４１　：　Ｉ　Ｉ　Ｏ−
１１頁、１９８４年：ジャーメイン（Ｇ　ｅｒｍａｉｎ
）、　Ｌ　、　　らの「単極性大うつ病再発のカプトプ
リルによる治療Ｊ、　Ｂｉｏｌ　　Ｐ　５ｙｃｈａｔｒ
ｙ、　１９８８年２３＋６３７−６４１頁ジャルディナ
（Ｇ　１ａｒｄｉｎａ）、Ｗ、　Ｊ　、らの「行動の絶
望傾向テストにおけるカプトプリルの陽性効果Ｊ、　Ｂ
　ｉｏｌ　　Ｐ　５ｙｃｈａｔｒｙ、　１９８９年２５
：６９５７０２頁 ボシオ（Ｂｏｓｉｏ）らのｒＡＣＥ抑制剤の抗うつ活性
」、ＴＩＰＳ、Ｖｏｌ、８３２９−３３０頁、１９８７
年（１９８８年５月７〜１２日、カナダ、モントリオー
ルにおけるアメリカ精神医学会の第１４１回年余の要約
）には、下記のようにエナラプリルは抗うつ活性を有し
ないがカプトプリルは有する旨記載されている。「これ
らの結果は、ＡＣＥ抑制剤の活性が精神作用薬としての
効果と無関係であることを示している。　０．」 発明の構成と効果 犬梅日日は　藺智翻給Ｌ−おいプロつ宿木吊訪字ナーは
治療することができる組成物を提供するものであり、こ
の組成物は抗うつ作用上有効量のアンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）抑制剤（ＳＱ２９８５２、ゾフェノプリ
ルまたはホシノプリル）単独またはこれと抗うつ剤の混
合物から成り、治療に際し全身投与、たとえば経口投与
または非経口投与によって使用される。

ＡＣＥ抑制剤と抗うつ剤を混合して使用する場合、ＡＣ
Ｅ抑制剤と孔うつ剤の重量比は、約０゜ｌ：　ｌ〜１０
：　　Ｉ、好ましくは約０．４：　　１〜２５：　ｌの
範囲内で選定すればよい。

本明細書中で用いる語句「うつ病」の定義は「ＡＱｕｉ
ｃｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｏ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉ
ｃ　Ｃｒｉｔｒｅｒｉａｆｒｏｍ　ＤＭＳ−ＩＩＩ−Ｒ
，Ｊｕｎｅ、１９８７Ｊ（アメリカ精神医学会）に記載
されており、−吹型および二次型気分変調（抑うつ性神
経症）、大うつ病（ｍａｊｏｒ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
）、およびその他に種々の抑うつ性障害、ならびに双極
神経細胞障害、混成型（繰病および主要抑うつ性エピソ
ード）、抑うつ性双極神ｆｉｔｎ＋＋１１ｉ１１＋１１
’１ｌｒ）−Ｌ　　Ｐｌ’ｎｋＭ１’９　　Ａ、　／Ｉ
”ｌマｙ　ｔｉｃ　ｍ　ｎｈａ　ｋ　蹟＃す？どの双極
神経細胞障害などである。

本明細書中で用いるアンギオテンシン変換醇素抑制剤と
しては、置換プロリン誘導体［（Ｓ）−１〜［６−アミ
ノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリ
ン（ＳＱ２９８５２）、ゾフェノプリルおよびホンノプ
リル］か挙げられる。

（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４フ
エニルブチル）ホスフィニルコオキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリンおよびその医薬的に許容しうる
塩類、その製造方法およびそのアンギオテンノン変換酵
素抑制活性による抗高血圧剤としての活性が、カラキュ
ースキー（Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ）らにより米国特許第
４７４７１９６号に記載・されている。

［＋（１１’）、２α、４α］−１−［１（ペンゾイル
ヂオ）−２−メチル−１−オキソブロビルコー４（フェ
ニルチオ）−Ｌ−プロリンで示されるゾフェノプリルは
、アンギオテンシン変換酵素抑制活性による抗高血圧剤
として報告されている。ゾフェノプリル、その医薬的に
許容しうる塩類およびその製造方法は、オンデッティ（
ＯｎｄｅＬｔｉ）らにより米国特許第４３１６９０６号
に記載されている。

（トランス）−４−ンクロへキンルー１［［［２メチル
−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ１−（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロ
リンで示されるホンノプリルは、アンギオテンシン変換
静素抑制、活ＰＬによる抗高血圧剤として報告されてい
る。ホシノプリル、その医薬的に許容しうる塩類および
その製造方法は、ペトリーロ（Ｐ　ａｅｔｒｉｌｌｏ）
により米国特許第４３３ｒＭ１号および第４３８４１２
３号に記載されている。

本発明において、疎うつ病の治療に際し、ＡＣＥ抑制剤
とともに用いるに適当な抗うつ剤としては、リチウム、
ドキセビンＨＣＩ、アミトリブチリンＩ（ＣＩ　、アモ
クサピン、トラゾドンＨＣｌ、ベルツェナノン、クロル
ジアゼポキシド、イソカルボキサシト、マブロチリンｔ
ｔｃｔ、硫酸フエネルジン、デシブランミンＨＣＩ、ノ
ルトリブチリンＨＣＬ［酸トラニルシプロミン、マレイ
ン酸トリミプラミン、イミプラミンＨＣＩ、プロトリプ
ヂリントＩＣＩ、およびそれらの混合物が挙げられる。

本発明において治療を行うには、ＡＣＥ抑制剤単独また
はこれと抗うつ剤の混合物を哺乳動物（たとえばサル、
イヌ、ネコ、ラットおよびヒト）に投与し、これらの有
効成分を通常の全身投与剤形（たとえば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤または注射成剤）の形状に製剤する。

またこの投与剤形は、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤
、緩衝剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止
剤（たとえばアスコルビン酸または組節硫酸ナトリウム
）などを包含する。経口投与剤形が好ましいが、筋肉内
注射、腹腔内注射または静脈内注射などの非経口剤形ら
十分満足な結果が得られる。

投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与方
法、投与剤形、治療方式および所望結果に応じて注意探
り調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合に満足な結果を得るには、約
ｏ、ｏ　ｏ　ｓ〜１００ｍ９／ｋｔｉ、好ましくは約０
．ＯＩ〜２５朽／に９のＡＣＥ抑制剤単独またはこれと
約０．００５〜＋００朽／ｋｙ、好ましくは約０．０１
〜２５ｘｇ／ｋｇの抗うっ剤の混合物を使用し、後者の
混合使用の場合、ＡＣＥ抑制剤と抗うつ剤を同一の経口
投与剤形で用いるが、または別々の経口投与剤形にて同
時に使用すればよい。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、
約０．１〜５０（ｌｙ９、好ましくは約１２５〜２００
清９、特に好ましくは約２５〜１５０ｍｇのＡＣＥ抑制
剤単独またはこれと約ｌ〜３５０乃、好ましくは約２〜
２００朽、特に好ましくは約３０〜１５０ｘｙの抗うつ
削の混合物を含有する。

非経口投与の場合、約０．００５〜ｌＯ乃／に９、好ま
しくは約０．Ｏｌ〜１約１幻／のＡＣＥ抑制剤単独また
はこれと約０．００５〜２０ｍ９／に９、好ましくは約
０．Ｏ１〜２ｍｇ／ｋｇの抗うっ剤の混合物を使用する
。

本発明組成物は、１日当り１回投与または２〜４回の分
割投与によって、上述の投与剤形で投与することができ
る。なお、獣者への投与は低用量で開始し、次いで徐々
に用量を高めて行くことが推奨される。

上述の有効成分の一方または両方を含有する、各増大き
さ（たとえば全重量約５０〜７００１ｇ）の錠剤を製造
することができ、この場合、残りの成分は、通常の医薬
実務に従って生理学的に許容しうる担体または他の物質
である。勿論、これらの錠剤には、分割投与のための刻
目を入れることかできる。また同様に、ゼラチンカプセ
ル剤を製剤することもできる。

また、有効成分の一方または両方を、医薬投与に許容さ
れる通常の液体ビヒクルにおいて、茶さじ１〜４杯分で
所定の用量が得られるように溶解または＠濁することに
より、液状製剤を製造することができる。

かかる投与剤形は、１日当り１〜４回投与の治療方式で
患者に投与することができる。

他の改変法に従い、投与スケジュールをより綿密に調整
するため、各有効成分を別々に、個々の投与単位で同時
にまたは注意深く調整した時間で投与することができる
。調整された投与スケジュールにより、血中濃度が増大
しかつ維持されるので、２つの有効成分の同時存在によ
り同じ結果が得られる。各有効成分は個別に、上述と同
様な方法で別々の単位投与剤形に製剤することができる
。

ＡＣＥ抑制剤と抗うつ剤の一定混合がより便利であり、
かつ特に経口投与の錠剤あるいはカプセル剤において好
ましい。

本発明組成物を製剤する場合、上記用量の有効成分を医
薬実務に従って、生理学的に許容しうるビヒクル、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共
に、個々の単位投与剤形で配合する。

錠剤に添加しうる助剤の具体例は、結合剤（たとえばト
ラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン）、賦形剤（たとえばリン酸二カルシウムまた
はセルロース）、崩壊剤（たとえばコーンスターチ、ポ
テトスターチ、アルギン酸など）、潤滑剤（たとえばス
テアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、甘味剤
（たとえばスクロース、ラクトースまたはサッカリン）
、フレーバー（たとえばオレンジ油、ペパーミント浦、
冬緑曲またはチェリー油）である。単位投与剤形がカプ
セル剤の場合、該カプセル剤は上記種類の物質に加えて
、脂肪油などの肢体担体を含有してもよい。投与単位の
コーティングとしであるいは他の方法で物性を改変する
ため、他の各種物質を配合してもよい。たとえば、錠剤
またはカプセル剤をンエラック、糖または白成分で被覆
することができる。シロップまたはエリキシル剤は、有
効成分、担体として水、アルコールなど、可溶化剤とし
てグリセロール、甘味剤としてスクロース、保存剤とし
てメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリー
油またはオレンジ油などのフレーバーを含有してよい。

上記有効成分の多くは、一般に公知の医薬的に許容しう
る塩（たとえばアルカリ金属塩、他の通常の塩基性塩ま
たは酸付加塩）を形成する。従って、塩基物質について
の言及は、浅化合物に対して実質的に等価することが知
られているこれらの一般塩を包含することを意図するも
のである。

上述の製剤は長期間にわたり、すなわち、うつ病の徴候
が残ったり、うつ病の症状が持続する可能性がある限り
、その間にわたって投与される。

また上述の所定用量を１週間に２回、１週間毎、ｌケ月
毎に付与しうる徐放性製剤も使用することができる。な
お、最小限度の薬理効果を達成するには、少なくとも１
〜２週間の投与期間が必要である。

５Ｑ２９８５２、ホシノプリルおよびゾフェノプリルの
抗うっ活性は、前述のジャルディナらによるボーソート
（Ｐｏｒｓｏｒｔ）テスト、および他の参考文献に記載
のテストによって確認される。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ うつ病の治療またはその徴候の抑制に用いる、経口投与
に好適な５Ｑ２９８５２製剤を以下に示す。

下記成分より、それぞれ１００ｍ９の（Ｓｌ−１［６−
アミノ−１−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル］オキシー１−オキソヘキシル］Ｌ−プロリ
ンを含有する１０００個の錠剤を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　ユ（Ｓ）−１−
［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４フエニルブチル
）ホスフィニルコイキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン −−−１００ コーンスターチ ０ ゼラチン ７．５ アビセル（Ａｖｉｃｅり　（微結晶セルロース）５ ステアリン酸マグネシウム　　　−−−　　２．５上記
５Ｑ２９８５２およびコーンスターチをゼラチンの水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕し
ながら混和する。次いで、これをタブレット成形機で打
錠して、うつ病治療またはその徴候の抑制に用いる、そ
れぞれ１００肩９の有効成分を含有する１０００個の錠
剤を形成する。

実施例２ うつ病の治療またはその徴候の抑制に用いる注射液を、
以下の手順で製造する。

Ｍ分 ５Ｑ２９８５２　　　　　　　−−−５ＱＯａ９メチル
パラベン　　　　　　　−−−　　　５ｕプロピルパラ
ベン　　　　　　−−−　　　　１乃塩化ナトリウム　
　　　　　　−−−　　２５ｇ注射用水（適量）　　　
　　　　−−−５Ｑ上記ＳＱ２９８５２、保存剤および
塩化ナトリウムを３ｉ２の注射用水に溶解し、次いで容
量を５Ｑに調整する。溶液を殺菌フィルターで濾過し、
殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖す
る。各バイアルは５１１２の注射液を含有し、その濃度
は注射液１ｘＱ当り１００ｍｇの有効成分である。

実施例３ うつ病の治療またはその徴候の抑制に用いる、経口投与
に好適なゾフェノプリル製剤を以下に示す。

下記成分より、それぞれ１００ｍ９のゾフェノプリルを
含有する１０００個の錠剤を製造する。

赳ユ ［１（ｓ）、４（Ｓ）］　−ｒ−［ａ−（ベンゾイルチ
オ）−２−メチル−１−オキソプロピル−４−（フェニ
ルチオ）−Ｌ−プロリン（ゾフェノプリル）　　　　　
　　　　　　　　　　−−−ｒｏ。

コーンスターチ　　　　　　　−一−５０ゼラチン　　
　　　　　　　　−−−　　７．５アビセル　　　　　
　　　　　−ｍ−２５ステアリン酸マグネシウム　　−
−−２５上記ゾフェノプリルおよびコーンスターチをゼ
ラチンの水溶膚と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して
微粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシ
ウムを祖も１しながら混和する。次いで、これをタブレ
ット成形機で打錠して、うつ病の治療またはその徴候の
抑制するのに用いる、それぞれ１００ｘｙの有効成分を
含有する１　０００個の錠剤を形成する。

実施例４ 実施例３において、ゾフェノプリルの代わりに１００９
のホシノプリルを用いて、それぞれ１００１１９のホシ
ノプリルを含有する１０００個の錠剤を製造し、これら
をうつ病の治療またはその徴候の抑制に用いる。

実施例５ 下記成分より、それぞれ２００ｘｇのホシノプリルを含
有する１０００個の錠剤を製造する。

炙堡　　　　　　　　　　　　　　　二（ホシノプリル
　　　　　　　　　−〜−２００ルー２００ラクトース
　　　　　−−−　１００アビセル　　　　　　　　　
　　−−−１５０コーンスターチ　　　　　　　　−一
−５０ステアリン酸マグネシウム　　　−ｍ−５上記ホ
シノプリル、ラクトースおよびアビセルを混合し、次い
でコーンスターチとブレンドする。

ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブ
レット成形機で打錠して、それぞれ２００ＩＩＩｇの有
効成分を含有する１０００個の錠剤（５０５ｍ９）を形
成する。これらの錠剤に、着色剤としてイエロー＃６含
有レーキを含むメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　
Ｅ　Ｉ　５　）の溶液を被覆ずろ。得られる錠剤は、う
つ病の治療またはその徴候の抑制に有用である。

実施例６ うつ病の治療またはその徴候の抑制に用いる注射岐を、
以下の手順で製造する。

成分 ゾフェノプリルカルシウム　　−−−５００ｍｇメヂル
バラベン　　　　　　　−−−　　　Ｅ１９プロピルパ
ラベン　　　　　　−−−　　　ｌＲｇ塩化ナトリウム
　　　　　　　−−−　　２５９注射用水（適ｍｌ）　
　　　　　　−一一　　　５１２上記ゾフエノプリルカ
ルシウム、保存剤および塩化ナトリウムを３ｇの注射用
水に溶解し、次いで容量を５ｇに調整する。溶液を殺菌
フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次い
で殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは５ｍ（ｌの注射
液を含有し、その濃度は注射液ＩＲＱ当り１００１１９
の有効成分である。

ゾフェノプリルカルシウムの代わりにホシノプリルナト
リウムまたは（Ｓ）−１−［６−アミノｉ［［ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニルコオキシー１−
オキソヘキンル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を用い
て、同様の注射液を製造することができる。

実施例７ うつ病の治療に用いる、経口投与に好適な５Ｑ２９８５
２−リチウム製剤を以下に示す。

下記成分より、それぞれ１００１１１９の５Ｑ２９８５
２および３０ＯＮ９のリチウムを含有する１０００個の
錠剤を製造する。

吸塵　　　　　　　　　　　　　　　　　１ＳＱ２９８
５２　　　　　　　−−−１００炭酸リチウム　　　　
　　　　−−−３００コーンスターチ　　　　　　　−
一−５０ゼラチン　　　　　　　　　　−−−　　７．
５アビセル　　　　　　　　　　−一−２５ステアリン
酸マグネシウム　　−−−　　２．５上記５Ｑ２９８５
２、炭酸リチウムおよびコーンスターチをゼラチンの水
溶族と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とす
る。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕
しながら屍和する。次いで、これをタブレット成形機で
打錠して、双極神経細胞障害を含む、うつ病の予防また
は治療に用いる、それぞれ１００ｘｙの有効成分を含有
する１０００個の錠剤を形成する。

実施例８ 実施例７において、５Ｑ２９８５２の代わりにゾフェノ
プリルを用いる以外は、同様にして双極神経細胞障害の
治療または予防に用いる錠剤を製造する。

実施例９ 実施例７において、５Ｑ２９８５２の代わりにホシノプ
リルを用いる以外は、同様にして双極神経細胞障害の治
療または予防に用いる錠剤を製造する。

実施例ＩＯ 双極神経細胞障害の治療または予防に用いる注射液を、
以下の手順で製造する。

成分 ５Ｑ２９８５２　　　　　　　−−−５００ｍ９炭酸リ
チウム　　　　　　　　−−−３００Ｒ９メチルパラベ
ン　　　　　　　−一−５９プロピルパラベン　　　　
　　−一−１９塩化ナトリウム　　　　　　　−ｍ−２
５９注射用水（適量）　　　　　　　−−−５１２上記
ＳＱ２９８５２、炭酸リチウム、保存剤および塩化ナト
リウムを３１２の注射用水に溶解し、次いで容量を５Ｑ
に調整する。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイ
アルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バ
イアルは５籾の注射岐を含有し、その濃度は注射１ｔｕ
ｘ（ｌ当り１００尻９の有効成分である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、哺乳動物のうつ病の治療またはその徴候の抑制用薬
   剤であって、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒド
   ロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］
   −１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン、ホシノプリル
   またはゾフェノプリルあるいはその医薬的に許容しうる
   塩などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤から成ること
   を特徴とするうつ病の抑制治療剤。 ２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤を医薬的に許容し
   うる担体と混和して成る請求項第１項記載の抑制治療剤
   。 ３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤を必要に応じて抗
   うつ剤と単一あるいは分離した投与形態で用いる請求項
   第１項記載の抑制治療剤。 ４、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ゾフェノプリ
   ルである請求項第１項記載の抑制治療剤。 ５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホシノプリル
   である請求項第１項記載の抑制治療剤。 ６、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、（Ｓ）−１−
   ［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチ
   ル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
   Ｌ−プロリンである請求項第１項記載の抑制治療剤。 ７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤を抗うつ剤ととも
   に用いる請求項第１項記載の抑制治療剤。 ８、抗うつ剤がリチウムである請求項第７項記載の抑制
   治療剤。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤と抗うつ剤の重量
   比が、約０．１：１〜１０：１である請求項第７項記載
   の抑制治療剤。 １０、哺乳動物のうつ病の治療またはその徴候の抑制用
   薬剤であって、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒ
   ドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ
   ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン、ホシノプリ
   ルまたはゾフェノプリルあるいはその医薬的に許容しう
   る塩などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤および抗う
   つ剤から成ることを特徴とするうつ病の抑制治療剤。 １１、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ゾフエノプ
   リルである請求項第１０項記載の抑制治療剤。 １２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホシノプリ
   ルである請求項第１０項記載の抑制治療剤。 １３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、（Ｓ）−１
   −［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブ
   チル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］
   −Ｌ−プロリンである請求項第１０項記載の抑制治療剤
   。 １４、抗うつ剤がリチウムである請求項第１０項記載の
   抑制治療剤。 １５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤と抗うつ剤の重
   量比が、約０．１：１〜１０：１である請求項第１０項
   記載の抑制治療剤。