JPH02235893A - 酸ハライドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカルボン酸ハライド類の製造法、更に特定すれ
ば酸ハライド類に直接変換しうるカルボン酸シリルエス
テル類の製造法に関する。

従来技術と解決すべき問題点 酸ハライドを製造するため多くの方法が用いられており
、最も典型的には遊離カルボン酸自体から製造する方法
である。トリアルキルシリルエステルから、対応する酸
ハライドを製造する方法に関し、米国特許第４，０７０
，７１０号に、トリメチルシリルエステルをチオニルク
ロリド（ＳＯＣ１２，）によりクロロ化する方法が開示
されている。

しかしこの種の反応のために必要な無水条件は方法論的
に、商業的規模の合成をしばしば不経済なものとする。

発明の構成と効果 本発明は、シリル化触媒、好ましくはテトラアルキルア
ンモニウムハライドを用い、種々のカルボン酸アンモニ
ウム塩を、対応するトリアル牛ルシリルエステルに変換
する方法を掛供するものである。得られたトリアルキル
シリルエステル体を、その本来の反応系でたとえばホス
ゲンのようなハロゲン化剤と反応させてすぐれた収率で
酸クロリド体を得る。

好ましいシリル化剤はへキサメチルジシラザンのような
シリル化アミン類であり、一方好ましいシリル化触媒は
テトラアルキルアンモニウムハライド、特にテトラーｎ
−ブチルアンモニウムブロミドである。

この製造法を好ましい条件下に行なうとき、反応のすべ
ての副生物は揮発性であり、それ故生成した酸ハライド
体を単離することなく、引続く反応において直接使用す
ることができる。このように、本発明は工業規模で実行
可能なアンモニウム塩から対応する酸ハライド類を製造
する方法を提供するものである。

本発明は、式： Ｒ′゜′ で示されるトリアルキルシリルエステル類を製造するに
当り、式： Ｏ Ｒ−Ｃ−Ｏｅ　ＮＨ一 で示される化合物とトリアルキルシリル化剤を、不活性
溶媒中、シリル化触媒の存在下に反応させることから成
る上記トリアルキルシリルエステル類の製造法を提供す
る。

上記式中、Ｒはカルボン酸残基である。好ましくはＲは
カルボン酸側鎖残基（ＲＣ（０）−）、典型的にはセフ
ァロスボリン類の７位および／またはペニシリン類の６
位に見られる残基である。Ｒ゛、Ｒ”およびＲ′′′は
それぞれ個別に０１〜Ｃ，アルキル基である。

特に好ましい具体例として、Ｒは水素；ＣＩ〜Ｃ，アル
キルまたは置換Ｃ，〜Ｃ，アルキル（置換基はシアノ、
カルボキシ、ハロゲン、アミン、Ｃ〜Ｃ４アルコキシ、
ＣＩ〜Ｃ４アルキルチオまたはトリフルオロメチルチオ
である）； で示されるフェニルまたは置換フェニル基（基中、ａお
よびａ′はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、０１〜Ｃ４アルカノイルオキ
シ、ＣＩ−０４アルキル、ｃＩ〜Ｃ４アル牛ルチオ、ア
ミノ、Ｃ，〜Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アル
キルスルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノスルホニル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまた
はカルボキシメチルである）； で示される基（基中、ａおよびａ゜は前記と同意義であ
り、ＺはＯまたはＳ，＋ａはＯまたは１である）；式：
　Ｒ’−ＣＨ，−で示されるヘテロアリールメチル基（
基中、Ｒ１はチェニル、フリル、ペンゾチェニル、ペン
ゾフリル、ビリジル、４−ピリジルチオビリミジル、４
−ピリジルチオ、ピリミジル、ピリダジニル、インドリ
ル、ビラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オ牛サジアゾリル
、チアジアゾリル、またはこれらのへテロアリール基で
あって置換基を有するもの（置換基はアミノ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ｃＩ〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノである）； Ｒ’−ＣＨ 式：　　　Ｑ　　　で示される置換メチル（基中、Ｒ２
はシクロヘキサ−１．４−ジエニル、で示されるフェニ
ルまたは置換フェニル基（ここにａおよびａ′は前記と
同意義）、またはＲ′は前記Ｒｌと同意義であり、Ｑは
ヒドロ牛シ、Ｃ　Ｉ−．−Ｃ　４アルカノイルオキシ、
カルボキシ、スルホ、アミノ、スルホアミノ、または式
： で示される置換アミ７基（ここにＲ２は前記と同意義、
ｑは２または３である）、 またはＱは式： で示される置換アミ７基、式； 基（ここにＲ”は水素または０１〜Ｃ，アルキル、Ｒ’
はＣＩＡ−０４アルキル、フリル、チェニル、フェニル
、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、八口スチ
リル、ニトロスチリル、マたは基：Ｒ” Ｎ　　Ｒ”　（ＣこにＲ”は水素またはＣＩ−Ｃ，アル
キル、Ｒｔは水素、Ｃ，〜Ｃ，アルキルスルホニル、Ｃ
，−Ｃ，アルキルまたはＣｌ〜Ｃ４アルヵノイル））、
で示されるペンズアミド基（ここにｔは１〜３）、ビリ
ドン基または式： リ で示されるヒドロキシ置換ピリドン基、式（（ＣＨ．＞
，） で示されるビリジル基、またはこのピリジル基であって
置換基を有するもの（置換基はＣ１〜Ｃ４アル牛ル、ア
ミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである）
、式： Ｃ，−Ｃ４アルキル、しは１〜３である）、またはＱは
式： で示されるイミダゾリルまたはピラゾリル基、またはこ
れらの基であって置換基を有するもの（置換基はＣ１〜
Ｃ４アルキル、カルポキシ、アミノまたはハロゲンであ
る）、式： Ｒ１ リ または Ｕ で示されるペンズビリダジン−４−オン−３−イルカル
ボニルアミ７基（ここにＲ２は水素またはで示される置
換アミ７基である）； Ｒ３−Ｃ− で示されるケト基またはオキシイミノ置換された基（基
中、Ｒ３は前記Ｒ’１たはＲ２と同意義であり、Ｒ４は
水素、Ｃ．−Ｃ．アルキル、置換Ｃ，〜Ｃ４アルキル（
置換基はハロゲンまたは式： ｂ Ｃ−（ＣＨ．）ｎ−ＣＯＲ５で示されるカルボ牛シｂ′ 置換アルキルもしくはシクロアルキル基（ここにｂおよ
びｂ゜はそれぞれ個別に水素またはＣ，−Ｃ．アルキノ
ペｎは０，１、２または３、またはｂおよびｂ“はこれ
らが結合する炭素原子と一緒になって形成される３〜６
員炭素環式基、Ｒ５はヒドロキシ、０１〜Ｃ４アルコキ
シ、アミノ、Ｃｌ〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ，
−Ｃ．アルキル）アミ／））、またはＲ４は で示される環式ラクタム基（ここにＶは２、３または４
、Ｒ６は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル）、またはＲ４
は式：　Ｒ’−ＣＨ！一で示されるヘテロアリールメチ
ル基（ここにＲｌは前記と同意義））である。

上記定義においてＣ，〜Ｃ６アルキルは、直鎖もしくは
分技状アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロビ
ル、イソブロビル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ベン
チル、ｎ−ヘキシル、３−メチルベンチルおよび同様の
アルキル基；シアノで置換されたＣ１〜Ｃ，アルキルは
、シアノメチル、シアノエチル、４−シアノブチルなど
；カルボキシで置換されたＣ，〜Ｃｌｌアルキルは、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキ
シブロビル、４−カルポキシブチル、５−カルポキシペ
ンチルなど；ハロゲンで置換されたＣ，〜Ｃ６アルキル
はクロロメチル、プロモメチル、２−クロロエチル、１
−プロモエチル、４−クロロブチル、４−プロモベンチ
ル、６−クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−フ
ルオロブロビル、フルオロメチルなど・アミンで置換さ
れたＣ，〜Ｃ６アルキルは、２−アミノエチル、アミノ
メチル、３−アミノブロビルおよび４−アミノブチルの
ような基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ，〜Ｃ
６アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、
２一エトキシエチル、エトキシメチル、３−プロポキシ
ブ口ピル、３−エトキシブチル、４−ｔ−プチルオキシ
ブチル、３−メトキシペンチル、６−メトキンヘキシル
および同様の基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオで置換された
Ｃ，−Ｃ．アルキルは、たとえばメチルチオメチル、２
−メチルチオエチル、２エチルチオブロビル、４−メチ
ルチオブチル、５−エチルチオヘキシル、３−ｔ−プチ
ルチオプ口ビルおよび同様の基：トリフルオ口メチルで
置換されたＣ．−Ｃ．アルキルは、たとえば２，　２．
　２−トリフルオロエチル、３，３．３−４リフルオ口
プロビル、４，４．４−１−リフルオロプチルなど；お
よびトリフルオロメチルチオで置換された０１〜Ｃ８ア
ルキルは、たとえばトリフルオロメチルチオメチル、２
−（トリフルオ口メチルチオ）エチル、２一〇リフルオ
口メチルチオ）プロビル、４一（トリフルオロメチルチ
オ）ブチル、５−（トリフルオロメチルチオ）ヘキシル
および同様の置換されたＣ，〜Ｃ６アルキルを表わす。

前記式中、Ｒが、ａおよびａ゛により表わされる置換基
で置換されたフェニル基であるとき、かかる基を例示す
れば、４−クロロフェニル、３−プロモフェニル、２−
フルオロフェニル、２．４ジクロ口フェニルおよび３，
５−ジクロ口フェニルのようなハロフェニル；２−ヒド
ロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロ
キシフエニル、２．４−ジヒドロキシフェニルおよヒ３
．　４−ジヒドロキシフェニルのようなヒドロキシフェ
ニル；２，６−ジメトキシフエニノベ４−メトキシフェ
ニル、３−エトキシフエニル、３ｌ４−ジメトキシフエ
ニル、４−ｔ−プチルオキシフェニル、４−メトキシ−
３−エトキシフエニルおよび４−ｎ−プロボキシフエニ
ルのようなアルコキシフェニル；２−アセトキシフェニ
ル、４−プロビオンオキシフェニル、４−ホルミルオキ
シフェニル、４−アセトキシフエニル、３−プチリルオ
キシフエニルおよび３−アセトキシフエニルのようなア
ルカメイルオキ７フエニル；４−メチルフェニル、２−
メ、チルフエニル、２．４−ジメチルフェニル、３−ｔ
−７”チルフェニル、４−エチルフェニル、４−エチル
−３−メチルフェニルオヨヒ３．５−ジメチルフエニル
のようなアルキルフェニル；４−メチルチオフェニル、
３−ｎ−プチルチオフェニル、２−エチルチオフェニル
、３．４−ジメチルチオフェニルおよび３−ｎ−プロビ
ルチオフェニルのようなアルキルチオフェニル゛２−ア
ミノフエニル、４−アミノフェニル、３．５−ジアミノ
フェニルおよび３−アミノフエニルのようなアミノフェ
ニル；２−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミ
ノフェニル、３−プロビオニルアミノフエニルおよび４
−プチリルアミノフェニルのようなアルカ／イルアミノ
フエニル；３−メチルスルホニルアミノフエニル、４−
メチルスルホニルアミノフェニル、３．５−（ジメチル
スルホニルアミノ）フェニル、４　　ｎ−プチルスルホ
ニルアミノフェニルおよび３−エチルスルホニルアミノ
フェニルのようなアルキルスルホニルアミノフェニル：
２−、３−または４−カルボキシフェニル、３，４−ジ
カルボキシフエニルおよび２．４−ジカルボキシフェニ
ルのようなカルボキシフェニル２−カルバモイルフェニ
ル、２．４−ジカルバモイルフェニルおよび４−カルバ
モイルフエニルのようなカルバモイルフェニル；４−ヒ
ドロキシメチルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフ
エニルのようなヒドロキシメチルフェニル；２−アミノ
メチルフェニルおよび３−アミノメチルフェニルのよう
なアミノメチルフェニル；２−カルボキシメチルフェニ
ル、４−カルボキシメチルフヱニルおよび３，４−ンカ
ルボキシメチルフェニルのようなカルボキ／メチルフェ
ニル；および異なる置換基を有する置換フエニル、たと
えば４−クロロ−３−メチルフェニル、４−フルオロー
３−ヒドロキ／フエニル、３．５−ジクロロー４−ヒド
ロキ／フェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフエニル
、４−ヒドロキン−３−メチルフエニル、４エチル−３
−ヒドロキシフエニル、４−メトキン−３−ヒドロキシ
フェニル、４−ｔ−プチルオキシ−２−ヒドロキシフェ
ニル、４−アセチルアミノー３−メトキシフエニル、３
−アミ／−４エチルフェニル、２−アミノメチル−４−
クロロフェニル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ
フェニル、２−ヒドロキシメチル−４−フルオロフェニ
ル、２−アセトキ／−４−アミノフエニル、４−アセト
キシー３−メトキシフェニル、３−イソブロピルチオー
４−クロロフヱニル、２−メチルチオ−４−ヒドロキシ
メチルフェニル、４−カルボキシー３−ヒドロキシフェ
ニル、４−エドキン−３−ヒドロキシフエニル、４−メ
チルスルホニルアミノ−２−カルポキシフェニル、４−
アミノー３−クロ口フェニルおよび２−力ルボキシメチ
ル−４−ヒドロキシフェニルである。

前記式中、Ｒが式： で示される基であるＲＣＯ一基の例として、編＝０であ
る場合、フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルア
セチル、４−クロロフェニルアセチル、３．４−ジクロ
口フェニルアセチル、４〜メトキシフエニルアセチル、
３−エトキシフェニルアセチル、２−アミンメチルフェ
ニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、４−
アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニルアセ
チルおよび４−アセチルアミノフェニルアセチル；およ
びｍ＝１、Ｚ＝Ｏである場合、フェノキシアセチル、４
−クロロフエノキシアセチル、４−フルオロフエノキシ
アセチル、３−アミノフエノキシアセチル、３−ヒドロ
キシフエノキシアセチル、２−メトキシフエノキシアセ
チル、２−メチルチオフエノキシアセチル、４−アセチ
ルアミノフエノキシアセチル、３．４−ジメチルフエノ
キシアセチルおよび３−ヒドロキシメチルフエノキシア
セチル；およびｓ＋＝ｌ，Ｚ＝Ｓである場合、フェニル
チオアセチル、４−クロロフエニルチオアセチル、３．
４−ジクロ口フェニルチオアセチル、２−フルオロフェ
ニルチオアセチル、３−ヒドロキシフェニルチオアセチ
ルおよび４−エトキシフエニルチオアセチルが挙げられ
る。

Ｒ効＜ヘテロアリール基である基：Ｒ’−ＣＨｔＣ〇一
の例として、２−チェニルアセチル、３−チェニルアセ
チル、２−フリルアセチル、２−ペンゾチェニルアセチ
ル、２−ペンゾフリルアセチル、３−ペンゾチェニルア
セチル、インドール−２−イルアセチル、ＩＨ−テトラ
ゾール−１−イルアセチル、オ牛サゾール−２−イルア
セチル、オキサゾール−４−イルアセチル、チアゾール
−４−イルアセチル、２−アミノチアゾールー４イルア
セチル、１．３．４−オキサジアゾール−２イルアセチ
ル、１．３．４−チアジアゾールー２一イルアセチル、
５−エチル−１．３．４−チアジアゾール−２−イルア
セチル、ピリジル−２−アセチル、ピリジル−３−アセ
チル、ピリジル−４＝アセチル、４−アミノビリジルー
３−アセチル、ピリミジン−２−イルアセチル、ビリミ
ジン−４一イルアセチル、２−アミノピリミジン−４−
イルアセチル、４−アミノビリミジン−２−イルアセチ
ル、ピリダジンー３−アセチル、ビリダジン＝４−アセ
チル、ビラゾール−３−イルアセチル、３−メチルピラ
ゾールーＩ−イルアセチル、イミダゾールー２−イルア
セチル、イミダゾールー１−イルアセチル、２−アミン
イミダゾール−３イルアセチル、３−クロロイミダゾー
ル−４−イルアセチル、および上記同様のへテロアリー
ル基であって任意にアミン、Ｃ　Ｉ−Ｃ　４アルキルス
ルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃｌ〜Ｃ４アルキ
ルまたはＣ．−Ｃ．アルコキシで置換されたヘテロアリ
ール基が挙げられる。

Ｒが式：Ｒ”−ＣＨ（Ｑ）一により表わされる置換メチ
ルである基：ＲＣＯ一の例としてーＱがアミン、カルボ
キシ、ヒドロキシまたはスルホであるとき、２−カルボ
キシー２−フェニルアセチル、２−カルボキシー２−（
４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノー２−
フェニルアセチル、２−アミノー２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセチル、２−アミノー２−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノー２−
（シクロヘキサ−１，４−ジエンー１−イル）アセチル
、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２−ホルミ
ルオキシ−２−フェニルアセチル、２−スルホー２−フ
ェニルアセチル、２−スルホー２−（４メチルフェニル
）アセチル、および２−アセトキシー２−（３−ヒドロ
キシフェニル）アセチル、２−アミノー２−（２−チェ
ニル）アセチル、２−スルホアミ／−２−フェニルアセ
チル、２−スルホアミノ−２−（４〜ヒドロキシフェニ
ル）アセチル、２−スルホアミノー２−（２−アミノチ
アゾールー４−イル）アセチル、２−アミノー２−（べ
ンゾチェンー２−イル）アセチル、２−アミノー２−（
３−メチルスルホニルフェニル）アセチル、２−スルホ
アミノー２−（１．４−シクロへキサジエン）アセチル
、２−アミノー２−（３−ペンゾチェニル）アセチル、
２−アミ／−２−（ＩＨ−テトラゾール−１−イル）ア
セチル、２−ヒドロキシ−２−（１，３．４−チアジア
ゾール−２−イル）アセチル、２−アミノー２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−カルボキ
シ−２−（２−チェニル）アセチル、２−カルボ手シー
２−（ペンゾチェンー２−イル）アセチルおよび２−ヒ
ドロキシ−２−（ペンゾフル−２−イル）アセチル；お
よび Ｒ８ Ｑが式：　−ＮＨ−Ｃ（０）−Ｎ−Ｃ（０）−Ｒｙｔ’
示される置換アミ７基であるとき、前記のようなアシル
基の例として、２−（Ｎ−メチルーＮ−ベンゾイルカル
バモイルアミノ）−２−フェニルアセチル、２−（Ｎ−
メチルーＮ−シンナモイルカルバモイルアミ／）−２−
（２−フリル）アセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル力ル
バモイルウレイド）＝２−（４−クロロフエニル）アセ
チル、２〜［Ｎ−メチルーＮ−（２−クロロシンナモイ
ル）カルバモイルアミノ］−２−（２−チェニル）アセ
チルおよび２−（Ｎ一エチルーＮ−アセチルカルバモイ
ルアミ／）−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル
；および Ｑが式： で示される置換アミノであるとき、前記アシル基：Ｒ（
Ｃｏ）一の例として、２−［（３−メチルイミダゾリジ
ン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］−２−フ
ェニルアセチル、２−［（３−アセチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］−２−フェ
ニルアセチル、２−［（３一メチルスルホニルイミダゾ
リジン−２−オン１−イル）−２−（２−チェニル）ア
セチルおよび２−［（３−アセチルへキサヒドロピリミ
ジンー２一オン−１−イル）カルボニルアミノ］−２−
フェニルアセチル；および Ｑが式： で示されるヒドロキシ置換ペンズアミド基であるとき、
前記アシル基の例として、２−（２．４−ジヒドロキシ
ベンズアミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−ヒ
ドロキシベンズアミド）−２−（４一ヒドロ牛シフェニ
ル）アセチル、２−（３．４−ジヒドロキシベンズアミ
ド）−２−（２−アミノチアゾールー４−イル）アセチ
ル、２　−（３．　５−ジヒドロキシベンズアミド）−
２−（３−チェニル）アセチルおよび２−（２−ヒドロ
キシベンズアミド）−２−（２−ペンゾフリル）アセチ
ルが挙ケラれる。

Ｑがヒドロキシ置換ピリジン力ルポニルアミ７基である
とき、その例はたとえば２−ヒドロキシビリジン−４−
オン−６〜イルカルボニルアミノおよび３−ヒドロ牛シ
ビリジン−４−オン−６−イルカルボニルアミ／を包含
する。Ｑがピリジル力ルポニルアミノ基であるとき、そ
の基としてたとえばピリジン−３−イルカルボニルアミ
ノ、４ーアミノビリジン−３−イルカルボニルアミノ、
５−クＣ７Ｃｌピリジン−２−イルカルボニルアミノ、
３−カルボキシビリジン−４−イルカルボニルアミノお
よび４−アミノピリジノ−２−イルカルボニルアミノが
例示される。Ｑが前記のようなイミダゾール基またはピ
ラゾール基であるとき、この基は、たとえば２−アミノ
イミダゾール−４−イルカルボニルアミノ、５−カルボ
キシ−２−メチルイミダゾールー４−イルカルボニルア
ミノ、５一カルボキシビラゾール−３−イルカルボニル
アミノ、３−アミノビラゾールー４−イルカルボニルア
ミ７および４−ヒドロ牛シビラゾール−５−イルカルボ
ニルアミノを包含する。Ｑがペンズピリダジン−４−オ
ン−３−イルカルボニルアミノ基であるとき、Ｑの例は ＣＪｓ で示される式により表わされる（Ｒ　”＝　Ｈであると
きその互変異性形を包含する）。

前記式により表わされる化合物のアシル基Ｒ３−Ｃ ＲＣＯ一中のＲがＲ’−Ｃ−またハＮ ＩＩ　　　　　　　　＼ ０　　　　　　　　　０Ｒ’ で表わされるケト基またはオキシイミノで置換された基
であるＲＣＯ一基の例は、ケト基の場合、２−オキソー
２−フエニルアセチル、２−オキソ２−（２−チェニル
）アセチル、２−オキソー２＝（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセチル；オキシイミノで置換された基の
場合、２−フェニル−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−チェニル）−２−エトキシイミノアセチル、２
−（２＝フリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（２−ペンゾチェニル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセチル、２−（２−チェニル）−２−（２−カルボ
キシエトキシ）イミノアセチル、２−（２アミノー１．
２．４−チアジアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−（２−アミノチアゾールー４−イル
）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−クロロチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、
２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−
カルボキシプロパー２−イル）オキシイミノアセチル、
２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−（２カ
ルバモイルプロパー２−イル）オキシイミノアセチル、
２−（５−アミノー１，３．４−チアジアゾール−２−
イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミ
ノチアゾールー４−イルー２−（ピロリジン−２−オン
ーイル）オキシイミノアセチル、２−（２−アミノチア
ゾールー４−イル）−２−（１−メチルビロリジン−２
−オン−３−イル）オキシイミノアセチル、２−フエニ
ルー２−（ピロリジン−２−オン−３−イル）オキシイ
ミノアセチル、２−（２−アミノオキサゾール−４−イ
ル）−２−（１−エチルピロリジン−２−オン−３−イ
ル）オキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−エチルピベリジン−２−オ
ン−３−イル）−２−オキシイミノアセチルおよび２−
（２−フリル）−２−（ビロリジン−２−オン−３−イ
ル）オキシイミノアセチルが挙げられる。

更に好ましい群の化合物は、Ｒが Ｒ’−Ｃ一 Ｎ　　　　（シンー異性型）である前記式に＼ ＯＲ’ より表わされる。

特にＲ４がＣ，〜Ｃ４アルキルまたはカルボキシ置換ア
ルキル（たとえばカルボキシメチル、２一カルボキシエ
チル、３−カルボキシプロビル、２一カルボキシー２−
プロビル）、またはアミノで置換されたＣ，〜Ｃ４アル
キル（たとえば２−アミノエチル）；Ｒ３が５〜６員異
項環基，Ｒｌ、特にアミノ置換異項環基であるときに表
わされる化合物が好ましい。

最も高度に好ましい群は、Ｒが式： ’ＯＣＲ． で示される基であるときの化合物である。

この分野の技術者が評価するように、Ｒ基中にアミン、
ヒドロキシ、メルカブトまたは第２のもしくは更に続く
カルボキシのような官能基が存在するときすべて、所望
の酸ハライドの生成に適当な常套の技術により、この官
能基を必然的に保護すべきである。ここに述べる酸ハラ
イド中のハライドはクロロ、ブロモおよびフルオロを意
味する。

更に本発明で使用する適当なトリアルキルシリル化剤と
いう語は、式： ［式中、Ｒ′、Ｒ”およびＲ′゜゜はそれぞれ個別にＣ
，〜Ｃ８アルキル、ならびにｎ゜、ｍ′およびＲ”はそ
れぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表わすコ で示される化合物を包含する。

次に示す化合物は本発明の製造法に有効と考えられるト
リアルキルシリル化剤の例である：ジメチルアミノトリ
メチルシラン、メチルアミノトリメチルシラン、ジエチ
ルアミノトリメチルシラン、アミノトリメチルシランお
よびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）。ＨＭＤＳが
好ましいトリアルキルシリル化剤である。

前記反応における好ましいシリル化触媒は、式：　（Ｃ
，　〜Ｃ．）．Ｎ”Ｂｒ−で示され、テトラーｎ−プチ
ルアンモニウムブロミドが最も高度に好ましい触媒であ
る。

この種の適当なシリル化触媒は更に米国特許第４，４０
０．５０９号に開示されており、ここに引用する。一般
にこの種の化合物は式：　Ｘ’−ＮＨ−Ｙで示される［
式中、ＸＩおよびＹはそれぞれ個別に電子求引基である
か、またはＸ＋が電子求引基であるときＹは水素および
炭素数１〜６のトリアルキルシリルから選ばれる基であ
るか、またはＸＩおよびＹが結合する窒素原子と合して
形成される環式電子求引基を表わす］。この型のシリル
化触媒の特に好ましい例は、次の化合物を包含する：　
トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、
フタルイミド、３，４，５．６−テトラク口口フタルイ
ミド、３，４，５．６−テトラブ口モフタルイミド、■
，８−ナフタルイミド、マレインイミド、バルビツール
酸、サッカリン、Ｎ−ペンゾインー４−トルエンスルホ
ンアミド、Ｎ（２−メトキシベンゾイル）−４−トルエ
ンスルホンアミド、Ｎ−（１−ナフトイル）−４−トル
エンスルホンアミド、Ｎ−ベンゾイルベンゼンスルホン
アミド、Ｎ−（２−メトキシ−１−ナフトイル）４−ト
ルエンスルホンアミド、Ｎ−（２−メトキシ−１−ナフ
トイル）一メタンスルホンアミド、ジー（４−トルエン
スルホニル）アミン、ジメチル●Ｎ−０リクロロアセチ
ル）一ホスホロアミダートＬ　ジ−４−ニトロフェニル
・Ｎ−（トリクロロアセチル）一ホスホロアミダート、
ジー４−二トロフェニル・Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）一ホスホロアミダート、ジイソブロビル・Ｎ−（ジ
クロロアセチル）一ホスホロアミダート、ジー０−クロ
ロ７ｚニル・Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）一
ホスホロアミダート、テトラフエニル・イミドジホスフ
ァート、スルファミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
、Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）スルファミド、
１．２−ペンズイソチアゾール−３（２Ｈ）一オン、お
よび４−ペンゾイルオキシ−１，２−ジヒドローｌ−オ
キソーフタラジン。最後に、前記反応において適当なシ
リル化触媒は、更に４−ジメチルアミノビリジンである
。

本発明で使用することができる適当な不活性溶媒は、ジ
クロ口メタン、ジクロ口エタン、ジクロ口エチレン、ジ
オキサン、テトラヒド口フラン、アセトニトリル、トル
エン、クロロベンゼン、ヘキサンなどのような非プロト
ン溶媒を包含する。

ジクロ口メタンが好ましい不活性溶媒である。恐らく他
の適当な溶媒の選択は、この技術分野の当業者の知識の
範囲内にあり、もちろん上に列記した溶媒は決して全て
を網羅しているわけではない。

製造法の実施に際して、最初、式： Ｏ Ｒ−Ｃ−００ＮＨ，● で示されるアンモニウム塩をジクロ口メタンのような不
活性溶媒中に懸濁する。これにＨＭＤＳのような適当な
トリアルキルシリル化剤６０〜９０モル％をテトラーｎ
−ブチルアンモニウムブロミドのようなシリル化触媒と
共に加える。この混合物を好まし《は、選択した溶媒の
還流温度に加熱して揮発性反応副生物を除き、実質的に
反応が完結するまで撹拌を続ける。Ｒが 八 ’｛）ＣＨ３ である場合、比較的不溶性のアンモニウム塩スラリーの
消失により反応の完結が明らかとなる。

前記のように本発明の好ましい態様は、選択したトリア
ルキルシリル化剤と触媒から生成する揮発性副生物を、
約２５〜６０℃の温度ないし好ましくは選んだ溶媒の還
流温度で加熱することにより除去することができること
にある。しかしこの分野の技術者が認めるように、カル
ボン酸アンモニウム塩から対応するトリアルキルシリル
エステルに変換する反応を、不揮発性のトリアルキルシ
リル化剤および／または触媒を用いて行なうことができ
、そのように、生成物をその後の誘導体形成反応に付す
る前に、必然的にこのトリアルキルシリルエステル生成
物を単離し、酸ハライド体の生成を確実にすることがで
きる。更にまた、もちろん溶媒の選択によって反応混合
物の還流温度が定まり、かかる選択はこの分野の通常の
技術者の技術の範囲内にある。また揮発性副生物は、こ
れを減圧によりまたは窒素のような不活性ガスで排出さ
せることにより除去することができる。

本発明のもう一つの態様として、式： ゝυしｈ ［式中、Ｒ′、Ｒ”およびＲ　Ｉ　Ｉ″はそれぞれ個別
にＣｌ〜Ｃ６アルキルを表わす］ で示される新規中間体が提供される。Ｒ゛、Ｒ”および
Ｒ゛′がメチルである上記式で示される中間体が特に好
ましい。

前記以外に更に本発明の一態様は、 （ａ）式： １ｌ Ｒ−Ｃ−Ｏｅ　ＮＨ一 で示される化合物を、不活性溶媒中、シリル化触媒の存
在下に適当なトリアルキルシリル化剤でトリアルキルシ
リル化し、次いで （ｂ）ホスゲンでクロロ化することから成る２段階の酸
クロリド類製造法を提供することにある。

この反応の説明で使用するＲの意義、適当なトリアルキ
ルシリル化剤、不活性溶媒およびシリル化という用語は
、前記のとおりである。

本発明の製造法におけるもう一つの寄与は、オキシム官
能基は実質的に乱されないでそのまま保持されること、
すなわち酸ハライド体生成の結果、オキシム構造のシン
配置からアンチ配置への立体異性化はいずれにしてもほ
とんど検出されないことに注目することは重要である。

次の実施例１に示すように、本発明により製せられるカ
ルボン酸ハライド類の一つ主要な有用性は、ペニシリン
類の６−アミン部分およびセファロスポリン類（および
１−カルバ（１−デチア）セファ口スポリン類）の７−
アミノ部分のアシル化にある。

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、
実施例はいずれの意味においても本発明の範囲を限定す
るものと解釈されるべきではない。

実施例１ （Ｚ）−７−［［２−フリル（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］セファロスボラン酸の製造２−フリルーメ
トキシム酢酸アンモニウム塩・ｓｙｎ−異性体１９．２
９（１０３ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド０．６ｇおよびヘキサメチルジシラザン１５．３３
Ｉｌ２を、塩化メチレンｌ８９３ｌｌ２中、３時間還流
する。ＨＰＬＣ分析により２−フリルーメトキシム酢酸
゛トリメチルシリルエステルに少なくとも９２％変換し
たことが示された。この塩化メチレン溶液の２／３（１
３７ｘ＋２、６２．３ミリモル）に、ジメチルアセトア
ミド１９．８ＲＱを加える。この溶液を−１０’Ｃに冷
却し、温度が−５〜−１０゜Ｃに保持されるのに充分ゆ
っくりホスゲン５．８ｘｆ！を加える。混合物を−１０
゜Ｃで１時間撹拌する。ＨＰＬＣにより、２−フリルー
メトキシイミノアセチルクロリド（アミド体として）の
誘導体を形成させて得られた酸クロリド体の収率９２．
８％を示した。塩化メチレン中７−アミノセファ口スポ
ラン酸８．３３９（２９．０ミリモル）のスラリ−（−
　１　０℃）にトリエチルアミン７１１ｅを加えてこの
スラリーを溶解する。この溶液を、上記酸クロリド体７
　７１１２（３　１．９　ミリモル）の溶液（−１０℃
）に、−５℃以下の温度に保持しながら添加する。この
混合物を１時間撹拌し、この時点におけるＨＰＬＣ分析
により、溶液中に生成した標記化合物の収率８２％であ
ることが示された。この混合物を減圧蒸留により３０〜
４０１１（！に濃縮し、脱イオン水７０ｘＱを加える。

混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．２に調節
し、減圧蒸留により残留塩化メチレンを除く。５Ｎ塩酸
でｐＨ２．０に調節することにより生成物を沈澱させる
。スラリーを２０’Ｃで１５分間、次いで０〜５゜Ｃで
１時間撹拌する。固体を濾果し、水５０ｘＱ＜０〜５℃
）に再懸濁する。生成物を減圧下、３５゜Ｃで一夜乾燥
し、標記化合物：　（Ｚ）−　７−［［２一フリル（メ
トキシイミノ）アセチルコアミノ］セファ口スボラン酸
９．７１ｙ（６６％濃度、１５、１ミリモル）を得る。

’Ｈ　　ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ｄｓ　　ＤＭＳｏ）ｐｐ
ｍ９．８　１（ＬＨ，ｄ，　Ｊ　＝７．８Ｈｚ），　　
７．８８（ＬＨ，ｂｒ，ｓ）．６．７４（２Ｈ，ａ），
５．８６（ｌｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），５
．２４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０６（ＩＨ
，ＡＢ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）．４．７７（ＬＨ，ＡＢ，
Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．６４
（２Ｈ，ａ＋）．２．０９（３Ｈ，ｓ）。

実施例２ フェノ牛／酢酸トリメチルシリルエステルの製フェノキ
シ酢酸アンモニウム塩、テトラブチルアンモニウムブロ
ミドおよびヘキサメチルジシラザンを、塩化メチレン中
で還流し、標記化合物を得る。

実施例３ ２−（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸トリメチルシリルエステルの製造 ２−（２−トリチルアミ／チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸アンモニウム塩、テトラブチルア
ンモニウムブロミドおよびヘキサメチルジシラザンを、
塩化メチレン中で還流し、標記化合物を得る。

特記出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー代
理人弁理士青山　葆（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるトリアルキルシリルエステル類を製造するに
   当り、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とトリアルキルシリル化剤を、不活性
   溶媒中、シリル化触媒の存在下に反応させることを特徴
   とする上記トリアルキルシリルエステル類の製造法 ［式中、Ｒは水素；Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；置換Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８アルキル（置換基はシアノ、カルボキシ、ハ
   ロゲン、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルチオまたはトリフロオロメチルチオ）；
   式：▲数式、化学式、表等があります▼で示されるフェ
   ニルまたは置換フェニル（置換基ａおよびａ′はそれぞ
   れ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、ア
   ミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモ
   イル、アミノスルホニル、ヒドロキシメチル、アミノメ
   チルまたはカルボキシメチルである）；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（基中、ａおよびａ′は前記と同意義であ
   り、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１である）；式：Ｒ
   ＾１−ＣＨ＿２−で示されるヘテロアリールメチル基（
   基中、Ｒ＾１はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベ
   ンゾフリル、ピリジル、４−ピリジルチオピリミジル、
   ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル
   、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾ
   リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または上記
   のヘテロアリール基であってアミノ、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換
   されたヘテロアリール基）；式：▲数式、化学式、表等
   があります▼で示される置換メチル基（基中、Ｒ＾２は
   シクロヘキサ−１，４−ジエニル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニルまたは置換フェニル基（基中、ａお
   よびａ′は前記と同意義）、またはＲ＾２は前記Ｒ＾１
   と同意義であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   カノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノ、スルホ
   アミノまたは式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基（ここにＲ＾ｘは水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｒ＾ｙはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、フリル、チエニル、フェニル、ハロフェニル、ニト
   ロフェニル、スチリル、ハロスチリル、ニトロスチリル
   または式：▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基（ここにＲ＾ｘは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   ル、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルスルホニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルカ
   ノイル）である）、またはＱは ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基（ここにＲ＾２は前記と同意義
   であり、ｑは２または３である）、またはＱは▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル） で示される置換アミノ基、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンズアミド基（ここにをは１〜３）、ピリ
   ドン基、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるヒドロキシ置換ピリドン基、式：▲数式、化
   学式、表等があります▼で示されるピリジル基、または
   このピリジル基であって置換基を有するもの（置換基は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒドロ
   キシもしくはハロゲンである）、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ で示されるイミダゾリルまたはピラゾリル基、またはこ
   れらの基であって置換基を有するもの（置換基はＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、カルボキシ、アミノもしくはハロゲ
   ンである）、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンズピリダジン−４−オン−３−イルカル
   ボニルアミノ基（ここにＲ＾２は水素もしくはＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル、ｔは１〜３である）、またはＱは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換アミノ基である）、 またはＲは▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼で示さ れるケト基またはオキシイミノで置換された基（基中、
   Ｒ＾３は前記Ｒ＾１またはＲ＾２と同意義であり、Ｒ＾
   ４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、置換Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル（置換基はハロゲン）、式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示されるカルボキ
   シ 置換アルキルまたはシクロアルキル基（ここにｂおよび
   ｂ′はそれぞれ個別に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   ル、ｎは０、１、２または３、またはｂおよびｂ′はこ
   れらが結合する炭素原子と一緒になって形成される３〜
   ６員炭素環式基、Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノま
   たはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノである）、ま
   たはＲ＾４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される環式ラクタム基（ここにｖは２、３または４
   、Ｒ＾８は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルである）
   、またはＲ＾４は式：Ｒ＾１−ＣＨ＿２−で示されるヘ
   テロアリールメチル基（ここにＲ＾１は前記と同意義）
   である）を表わす。Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ
   個別にＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基を表わす］。 ２、シリル化触媒が式：（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）＿
   ４Ｎ＾＋Ｂｒ＾−で示される化合物；式：Ｘ＾１−ＮＨ
   −Ｙで示される化合物［式中、Ｘ＾１およびＹはそれぞ
   れ個別に電子求引基であるか、またはＸ＾１が電子求引
   基であるときＹは水素、または炭素数１〜６のトリアル
   キルシリルから選ばれる基であるか、またはＸ＾１とＹ
   はこれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される
   環式電子求引基を表わす］；またはジメチルアミノピリ
   ジンである第１項記載の製造法。 ３、シリル化触媒が式：（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）＿
   ４Ｎ＾＋Ｂｒ＾−で示される触媒である請求項１または
   ２記載の製造法。 ４、シリル化触媒がテトラブチルアンモニウムプロミド
   である請求項１または３記載の製造法。 ５、シリル化触媒がジメチルアミノピリジンである請求
   項１または２記載の製造法。 ６、Ｒ＾が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基である請求項５記載の製造法。 ７、ホスゲンでクロロ化して式：▲数式、化学式、表等
   があります▼で 示される化合物を得る追加の反応段階を包含する請求項
   １〜６のいずれかに記載の製造法。 ８、式：▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物 ［式中、Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、置換
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル（置換基はハロゲン）、式：▲
   数式、化学式、表等があります▼で示されるカルボキシ 置換アルキルまたはシクロアルキル基（基中、ｂおよび
   ｂ′はそれぞれ個別に水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   ル、ｎは０、１、２または３、またはｂおよびｂ′はこ
   れらが結合する炭素原子と一緒になって形成される３〜
   ６員炭素環式基、Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノま
   たはジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ）である）、
   またはＲ＾４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される環式ラクタム基（基中、ｖは２、３または４
   、Ｒ＾６は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルである）
   ； Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ個別にＣ＿１〜Ｃ＿
   ８アルキル； Ｒ＾３はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
   リル、ピリジル、４−ピリジルチオピリミジル、ピリダ
   ジニル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリ
   アゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
   オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはこれらのヘ
   テロアリール基であって置換基を有するもの（ここに置
   換基はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルスルホニルアミノである）、またはシクロヘキ
   サ−１，４−ジエニル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニルまたは置換フェニル（基中、ａおよ
   びａ′はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイ
   ルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルチオ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルアミ
   ノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノ、カルボ
   キシ、カルバモイル、アミノスルホニル、ヒドロキシメ
   チル、アミノメチルまたはカルボキシメチルである）を
   表わす］。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物 ［式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′はそれぞれ個別にＣ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルを表わす］。 １０、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′がそれぞれメチルである
   請求項９記載の化合物。