JPH0128748B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基であ
り、R1はアルキル基である。）で表わされる２−
ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸誘導体及びその製造方法に関するもので
ある。 本発明の化合物は新規化合物であり、ペニシリ
ン又はセフアロスポリンの修飾剤の原料として有
用である。従来、ペニシリン及びセフアロスポリ
ン系化合物はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し
て広い抗菌活性を示し、いくつかの半合成ペニシ
リン又はセフアロスポリンが市販され、各種感染
性疾病の治療剤として臨床的に用いられている。
しかし、臨床上重篤な感染症の原因となる緑濃菌
や変形菌等に対して抗菌活性を示す治療剤は数少
ない。又、これらの市販の薬剤は耐性菌により産
生されるβ−ラクタマーゼに対し不安定であり、
現在臨床上問題とされる薬剤耐性菌に対し抗菌活
性が低い等の欠点がある。（W.E.Wick
「Cephalosporins and Penicillins、Chemistry
and Biology」、E.H.Flynn編、Academic
Press、New York.、N.Y.、1972；第11章）。従
つて、このような病原菌に対し有効な抗菌性を有
するβ−ラクタム系化合物の探索が現在も続行さ
れている。 本発明者らは、前記一般式〔１〕で示される新
規２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸誘導体の合成に成功し、本化合物
から製造される２−ハロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体をペニシ
リン又はセフアロスポリン系化合物の修飾剤とし
て使用した場合、製造される新規ペニシリン又は
セフアロスポリン誘導体が、広範囲な抗菌スペク
トルをなし、グラム陽性菌のみならず、グラム陰
性菌、特に前述した臨床上問題とされている緑濃
菌、変形菌、大腸菌に対して強い抗菌力を示し、
さらに耐性グラム陰性菌に対しても極めて強い抗
菌活性を示すことを見出し、本発明を完成するに
至つたものである（下記参考例参照）。 一般式〔〕で表わされる化合物としては、２
−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミ
ル−２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２−クロロア
セチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、２−
ホルミル−２−（２−トリフルオロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、
２−ホルミル−２−（２−トリアルキルシリルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸の如き２−ホル
ミル−２−（２−未置換及び置換アミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸のメチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、ベンジル、トリクロロエチル、ジフエニルメ
チルエステルの如き２−ホルミル−２−（２−未
置換及び置換アミノチアゾール−４−イル）酢酸
エステルを挙げることができる。 なお、本発明の化合物の構造は、一般式〔〕 の構造で表示したが、一般式〔〕は本発明化合
物のケト型構造であり、化学平衡として、エノー
ル構造一般式〔′〕でも表示できるものである。 前記一般式〔〕で表わされる２−ホルミル−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘
導体の製造方法を反応式で表わすと次の様であ
る。 （式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基であ
り、R1はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
である。〕。 以下、各製造方法の実施態様について述べる。 〔Ａ法〕 本法は塩基の存在下、一般式〔〕で表わされ
る２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
誘導体と蟻酸エステルとを反応させることにより
一般式〔〕の化合物を製造するものである。一
般式〔〕で表わされる２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸誘導体の合成については、
例えば、Heterocyclic Compounds：Thiazole
and lts Derivatives Vol.34、part2；Edit.by J.
V.Metzer、Wiley＆Sons、p.173に文献の記載が
ある。 本法は塩基の存在を必須要件とするものであ
る。塩基としては、ナトリウム、カリウムの如き
アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムの如きアルカリ金属水素化物、ナトリウムメト
キシド、ｔ−ブトキシカリウムの如きアルカリ金
属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、フエニル
リチウムの如き有機アルカリ金属類を広範に用い
ることができる。塩基の使用量は、等モル量又は
数倍モル量で充分である。 反応の実施にあたつては溶媒の使用が好まし
く、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンの如き炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフランの如きエー
テル系系溶媒、メタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノール等の如きアルコール系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホトリアミドの如き非プロトン性極性溶媒
などを挙げることができる。 反応は０℃ないし、溶媒の沸点の範囲で実施で
きるが、特別な冷却または加熱手段を用いること
なく室温で円滑に進行する。 〔Ｂ法〕 本法は一般式〔〕で表わされるγ−ハロ−α
−ホルミルアセト酢酸エステルと一般式〔〕で
表わされるチオ尿素類とを反応させることにより
一般式〔〕で表わされる化合物を製造するもの
である。一般式〔〕の化合物は、公知の方法
〔E.Benary and F.Ebert、Ber.、56B、1897
（1923）〕によつて合成でき、γ−クロロ−α−ホ
ルミルアセト酢酸メチル、γ−クロロ−α−ホル
ミルアセト酢酸エチル、γ−クロロ−α−ホルミ
ルアセト酢酸ｔ−ブチル、γ−クロロ−α−ホル
ミルアセト酢酸ベンジル、γ−クロロ−α−ホル
ミルアセト酢酸トリクロロエチル、γ−クロロ−
α−ホルミルアセト酢酸ジフエニルメチルの如き
γ−クロロ−α−ホルミルアセト酢酸エステル及
び相当するγ−ブロモ−α−ホルミルアセト酢酸
エステルなどを挙げることができる。 一方、一般式〔〕で表わされるチオ尿素類は
チオ尿素又はチオ尿素誘導体であるが、チオ尿素
誘導体としては、Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシドカルボニル）チオ尿素の如きＮ−置換
チオ尿素を挙げることができる。 反応の実施にあたつては溶媒の使用が好まし
く、溶媒としては水、エタノール、メタノールの
如き、アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル系溶媒を挙げることが
できる。本反応は、室温ないし加温のもとに行な
われる。 以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。なお参考例中の抗菌活性は最小発
育阻止濃度（MIC）（単位μｇ／ml）で表わし、
測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法
改訂委員会〔Chemotherapy、Vol.29、No.1、76
〜79頁（1981）〕に準じて行つた。 実施例 １ 50％水素化ナトリウム（0.33ｇ、6.99ｍmol）
をｎ−ヘキサンで洗浄した後新たに乾燥THF（10
ml）を加え、氷冷した。この反応液に２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチル（1.0ｇ、3.4ｍmol）とギ酸エ
チル（0.30ｇ、4.1ｍmol）の乾燥THF（15ml）溶
液を撹拌しながら滴下した。滴下後、室温で8.5
時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒で留去する
と、２−ホルミル−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（1.0ｇ、93％）を得た。 NMRδ（CDCl3）：1.23（ｔ、3H）、2.07（ｓ、9H）、
4.20（ｑ、2H）、7.40、7.50（ｓ、1H）、7.96、
8.13（ｓ、1H）． 実施例 ２ 50％油性水素化ナトリウム（69.6ｇ、1.45mol）
をｎ−ヘキサン（200ml×２）で洗浄した後、乾
燥THF（435ml）に懸濁した。この懸濁液に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（135ｇ、0.725mol）とギ酸エチル（107.3ｇ、
1.45mol）を乾燥THF（1450ml）に溶解し、室温
で撹拌しながら滴下した。滴下後14時間撹拌した
後、50％酢酸水溶液を加え反応液をPH７に調製し
た。酢酸エチルで抽出した後、水層をさらに
THF−酢酸エチル（１：１、250ml×２）混合溶
媒を抽出した。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下にて溶媒を留去し、２−ホルミル−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル（117.5ｇ、67％）を白色結晶として
得た。 融点：179〜180℃． IR（KBr）：3290、1710、1690、1620cm-1. NMRδ（CDCl3−d6−DMSO）：1.33（ｔ、Ｊ＝７
Hz、3H）、4.16（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.50（ｓ、
1H）、8.00（ｓ、1H）、8.53（ｓ、1H）． Mass ｍ／ｅ（％）：242（M+、32）、196（95）、168
（100）、140（71）． 元素分析値 C9H10N2OS4として 計算値：
Ｃ、44.62；Ｈ、4.16；Ｎ、11.56；Ｓ、13.24. 分析値：
Ｃ、44.65；Ｈ、4.13；Ｎ、11.62；Ｓ、13.34. 実施例 ３ γ−クロロ−α−ホルミルアセト酢酸エチル
（0.613ｇ、3.18ｍmol）とチオ尿素（0.48ｇ、6.36
ｍmol）を50％水性エタノール（20ml）中にて、
16時間室温で撹拌した。減圧下、濃縮し、残留物
を炭酸水素ナトリウム溶液でPH７にした。析出結
晶を濾過した後、減圧下、五酸化リン上で乾燥
し、２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチルを（0.45ｇ、66％）得
た。 NMRδ（d6−DMSO）：1.26（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、
4.17（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、6.83（ｓ、1H）、
7.50（bs、1H）、8.00（ｓ、1H）． 参考例 １ ジメチルホルムアミド（1.58ｇ、21.6ｍmol）
を氷冷した後、オキシ塩化リン（2.64ｇ、17.3ｍ
mol）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応
液に２−ホルミル−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（4.52ｇ、14.4ｍmol）の脱水酢酸エチル（20ml）
溶液を滴下した。室温で24時間撹拌した後炭酸水
素ナトリウムを加えPH8.0とした。反応液は酢酸
エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去すると油状物が
得られた。溶媒を留去すると２−クロロメチレン
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸(E)−異性体（1.36ｇ、57
％）を得た。 NMRδ（CDCl3）：1.16（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、1.53
（ｓ、3H）、4.17（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.20
（ｓ、1H）、7.56（ｓ、1H）． 参考例 ２ ２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル〔(E)−異性体〕（2.61ｇ、7.84ｍmol）のエタ
ノール（40ml）溶液に1N水酸化ナトリウム（13
ml）を加え室温で２日間撹拌した。反応液を減圧
で濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。水層を分液した後、10％塩酸でPH1.0と
し酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
すると２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸〔(E)−異性体〕（1.36ｇ、57％）を得た。 NMRδ（d6−DMSO）：1.50（ｓ、9H）、5.76（bs、
2H）、7.23（ｓ、1H）、7.56（ｓ、1H）． 参考例 ３ ２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミオチアゾール−４−イル）酢酸
〔(E)−異性体〕（0.70ｇ、2.29ｍmol）を塩化メチ
レン（10ml）に懸濁し、これに氷冷下、五塩化リ
ン（0.48ｇ、2.29ｍmol）を加えた。30分撹拌し
た後、さらに室温で30分撹拌した。反応液を減圧
下で濃縮すると２−クロロメチレン−２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）酢酸クロリドを得た。一方７−
アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（0.75ｇ、2.29ｍmol）酢酸エチル（10ml）
に懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（0.88ｇ、4.35ｍmol）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液は氷冷した後、上記で得た２−
クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸クロリド
〔(E)−異性体〕の塩化メチレン（10ml）溶液を滴
下した。氷冷下２時間撹拌した後、氷水（10ml）
を反応液に加えた。反応液は酢酸エチル（40ml×
２）で抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去すると７−〔２−クロロ
メチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸〔(E)
−異性体〕（1.25ｇ、89％）を得た。 NMR（δ d6−DMSO）1.50（ｓ、9H）、3.70
（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、3.92（ｓ、3H）、4.31
（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、5.10（ｄ、Ｊ＝３Hz、
1H）、5.73（dd、Ｊ＝３Hz、Ｊ＝９Hz、1H）、
7.23（ｓ、1H）、7.40（ｓ、1H）、9.26（ｄ、Ｊ＝
９Hz、1H）． 参考例 ４ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸〔(E)−異性体〕（1.45ｇ、2.35ｍ
mol）をアニソール（７ml）に溶解し、０〜５℃
に冷却した後、トリフルオロ酢酸（20ml）を加
え、24時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残
渣に水（20ml）を加え炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH7.5とした。エーテル（30ml）抽出後、酢酸
エチル−エーテル（40ml、１：１）混合溶媒で抽
出した。水層は分取した後、氷冷し、10％塩酸で
PH2.2とした。析出した結晶を濾過し、水洗後、
五酸化リン上で減圧下乾燥し、７−〔２−クロロ
メチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸〔(E)−異性体〕（0.624ｇ）を
得た。 NMRδ（d6−DMSO）3.66（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
3.89（ｓ、3H）、4.26（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
4.73（bs、3H）、5.03（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、1H）、
5.73（dd、Ｊ＝4.5Hz、Ｊ＝９Hz）、6.89（ｓ、
1H）、7.30（ｓ、1H）、9.79（ｄ、Ｊ＝９Hz、
1H）． 参考例 ５ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸〔(E)−異性
体〕（0.624ｇ）を酢酸エチル：メタノールに溶解
し、2Nの２−エチルヘキサン酸ナトリウムのｎ
−ブタノール溶液を加えた。反応液から結晶が析
出し、濾過した。少量の酢酸エチル及びエーテル
で洗浄し、五酸化リン上で減圧にて乾燥し、７−
〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム〔(E)−
異性体〕（0.361ｇ）を得た。抗菌活性の結果を第
１表に示す。 融点：171〜175℃（分解）． NMRδ（d6−DMSO）3.59（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
3.92（ｓ、3H）、4.43（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
5.00（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）、5.69（dd、Ｊ＝３
Hz、９Hz、1H）、6.89（ｓ、1H）、7.30（ｓ、
1H）、9.73（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）． 元素分析値 C16H14ClN8O4S3Na・H2Oとして 計算値：Ｃ、34.63；Ｈ、2.91；Ｎ、20.19. 分析値：Ｃ、35.23；Ｈ、3.00；Ｎ、19.24. 参考例 ６ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸エチル（1.0ｇ、4.1ｍ
mol）をDMF（５ml）に溶解し、オキシ塩化リン
（0.78ｇ、5.14ｍmol）を添加した後、100℃で１
時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えPH７と
した。酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、DMFを含存する２−クロ
ロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレン
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔（Ｚ）
−：(E)−異性体＝１：2.7〕を油状物（1.4ｇ）と
して得た。 NMRδ（CDCl3） （Ｚ）−異性体：1.40（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、3.06
（ｄ、Ｊ＝２Hz、6H）、4.40（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、6.76（ｓ、1H）、7.33（ｓ、1H）、8.16（ｓ、
1H）． (E)−異性体：1.30（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、3.10（ｓ、
6H）、4.26（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.00（ｓ、
1H）、7.50（ｓ、1H）、8.30（ｓ、1H）． 参考例 ７ ２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミ
ノメチレンアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル〔1.4ｇ、（Ｚ）−：(E)−異性体＝１：2.7〕の
混合物にギ酸−酢酸無水物（2.8ml）を加え、室
温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、減圧
下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え抽
出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する
と２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔1.2ｇ、
（Ｚ）−及び(E)−異性体〕が得られた。カラムクロ
マトグラフイーで精製し(E)異性体（0.65ｇ）及び
（Ｚ）−異性体（0.19ｇ）を得た。 (E)−異性体 融点：103〜４℃． IR（KBr）：1710、1695、1565、1290、1260cm-1. NMRδ（CDCl3）1.26（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、4.20
（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.14（ｓ、1H）、7.60
（ｓ、1H）、8.48（ｓ、1H）、12.22（bs、1H）． Mass ｍ／ｅ（％）：260（M+、16）、234（21）、232
（58）、186（24）、151（100）． 元素分析値：C9H9ClN2O3Sとして 計算値：Ｃ、41.46；Ｈ、3.48；Ｎ、10.75. 分析値：Ｃ、41.55；Ｈ、3.42；Ｎ、10.80. （Ｚ）−異性体 融点：140〜142℃． IR（KBr）：1740、1660、1460、1370、1345、
1285、1200、1035cm-1. NMRδ（CDCl3）：1.36（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、4.34
（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、6.96（ｓ、1H）、7.20
（ｓ、1H）、8.50（ｓ、1H）、9.96（bs、1H）． Mass ｍ／ｅ（％）：262（９）、260（M+、25）、234
（21）、232（56）、186（22）、151（100）． 元素分析値 C9H9ClN2O3Sとして 計算値：Ｃ、41.46；Ｈ、3.48；Ｎ、10.75. 分析値：Ｃ、42.13；Ｈ、3.63；Ｎ、10.35. 参考例 ８ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔5.16ｇ、
0.0198mol）〔（Ｚ）−異性体〕を11mlのテトラヒ
ドロフラン懸濁液とし、水酸化カリウム（3.32
ｇ、0.0594mol）を水（55ml）に溶かし氷冷下、
滴下した。滴下後、室温で３時間撹拌した。反応
液は酢酸エチル−エーテル（40ml×２、１：１）
の混合溶媒で抽出後、水層を分取し０℃に冷却し
た。2Nの塩酸でPH2.0に調製した。析出結晶を濾
過し、水洗し風乾後、五酸化リン上で減圧下、乾
燥した。薄黄色粉末物を（4.87ｇ）得た。このも
のはスペクトル分析の結果上記カルボン酸の脱ホ
ルミル化体を含有することが判つた。上記粉末化
合物に酢酸−ギ酸無水物（10ml）を加えた後、室
温で4.5時間撹拌した。減圧下濃縮し残渣をｎ−
ヘキサンで洗浄した後、水酸化カリウム上、減圧
下に乾燥し、２−クロロメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸〔（Ｚ）
−異性体〕を白色粉末として（4.46ｇ、97％）得
た。 融点：145〜147℃（分解）． NMRδ（d6−DMSO）：7.13（ｓ、1H）、7.23（ｓ、
1H）、8.50（ｓ、1H）． IR（KBr）：3575、3200、3050、2950、2450、
1680、1565cm-1. 参考例 ９ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸〔（Ｚ）−異性体〕
（2.0ｇ、0.0086mol）と７−アミノ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（4.25ｇ、0.0086mol）テトラヒドロフラ
ン−塩化メチレン（300ml、１：２）の混合溶媒
に溶かした。この溶液にＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（1.77ｇ、0.0086mol）を加
え、室温にて４時間撹拌した。この反応液にＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.177ｇ、
0.00086mol）を加え、室温でさらに１時間撹拌
した。減圧下濃縮し残渣に塩化メチレン（80ml）
を加え、濾過した。濾液は減圧下、濃縮し油状物
を得た。このものをカラムクロマトグラフイーで
精製し薄黄色粉末状物として７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル〔（Ｚ）−異性体〕（4.92ｇ、81％）を得た。 NMRδ（CDCl3）：3.66（ｍ、2H）、3.72（ｓ、3H）、
4.26（ｍ、2H）、5.07（ｄ、Ｊ＝６Hz、1H）、
5.92（dd、Ｊ＝4.5Hz、６Hz、1H）、6.76（ｓ、
1H）、6.89（ｓ、1H）、6.96（ｓ、1H）、7.33（ｍ、
10H）、8.13（ｄ、1H）、8.36（ｓ、1H）． 参考例 10 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル〔（Ｚ）−異性体〕（4.92
ｇ、0.0069mol）を塩化メチレン（60ml）に溶か
し０−５℃に冷却した。アニソール（５ml）を加
え、次いでトリフルオロ酢酸（25ml）を加え、
1.5時間撹拌した。減圧下、濃縮し残留物に酢酸
エチル（60ml）と水（25ml）を加え氷冷した。飽
和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えPH8.30とし
た。抽出後、水層を分取し酢酸エチル（40ml×
３）で再び抽出した。水層を分取後、氷冷し2N
−塩酸でPH2.0とした。析出結晶を濾過し、風乾
後、水酸化カリウム上で減圧下乾燥し７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（Ｚ）−異性
体〕（3.40ｇ、94％）を白色粉末物として得た。 NMRδ（d6−DMSO）：3.63（ｍ、2H）、3.89（ｓ、
3H）、4.26（ｍ、2H）、5.13（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
1H）、5.76（ｄ、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、９Hz、1H）、
7.00（ｓ、1H）、7.03（ｓ、1H）、8.46（ｓ、1H）、
9.60（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）． 参考例 11 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
〔（Ｚ）−異性体〕（3.40ｇ、0.00645mol）をメタノ
ール−テトラヒドロフラン（100ml、１：１）の
混合溶媒に溶かし氷冷した。オキシ塩化リン
（1.98ｇ、0.0129mol）を加え、２時間撹拌した。
反応液に水（30ml）を加え、次いで飽和炭酸水素
ナトリウムを加えPH５とした。室温にてこの混合
物を減圧下濃縮した。残留物を氷冷し、飽和炭酸
水素ナトリウムを加えPH7.5とした。この混合物
は酢酸エチル（40ml×２）で抽出し、水層を分取
し氷冷後2N−塩酸を加えPH2.0とした。析出結晶
を濾過し、風乾後、五酸化リン上で減圧下乾燥し
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（Ｚ）−異性
体〕（2.3ｇ、69％）を白色粉末として得た。 NMRδ（d6−DMSO）：3.69（ｍ、2H）、3.96（ｓ、
3H）、4.30（ｍ、2H）、5.16（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
1H）、5.76（dd、Ｊ＝4.5Hz、7.5Hz、1H）、6.40
（ｓ、1H）、6.86（ｓ、1H）、7.13（bs、2H）、
9.56（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、1H）． 参考例 12 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（Ｚ）−異
性体〕（2.3ｇ）に水（15ml）を加え、撹拌しなが
ら飽和炭酸水素ナトリウムを加えPH7.1とした。
この溶液をXAD−２カラムに通して精製し、７
−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
〔（Ｚ）−異性体〕を白色粉末として0.5ｇ得た。抗
菌活性の結果を第１表に示す。 NMRδ（d6−DMSO）：3.48（qAB、Ｊ＝18Hz、
2H）、3.94（ｓ、3H）、4.34（qAB、Ｊ＝12Hz、
2H）、5.02（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、5.62（d.d、Ｊ
＝５Hz、８Hz、1H）、6.42（ｓ、1H）、6.84（ｓ、
1H）、7.14（bs、2H）、9.48（ｄ、Ｊ＝８Hz、
1H）． 元素分析値 C16H14ClN8O4S3Na・2H2Oとして 計算値：Ｃ、33.54；Ｈ、3.17；Ｎ、19.56. 分析値：Ｃ、33.02；Ｈ、3.12；Ｎ、18.94.
り、R1はアルキル基である。）で表わされる２−
ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸誘導体及びその製造方法に関するもので
ある。 本発明の化合物は新規化合物であり、ペニシリ
ン又はセフアロスポリンの修飾剤の原料として有
用である。従来、ペニシリン及びセフアロスポリ
ン系化合物はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し
て広い抗菌活性を示し、いくつかの半合成ペニシ
リン又はセフアロスポリンが市販され、各種感染
性疾病の治療剤として臨床的に用いられている。
しかし、臨床上重篤な感染症の原因となる緑濃菌
や変形菌等に対して抗菌活性を示す治療剤は数少
ない。又、これらの市販の薬剤は耐性菌により産
生されるβ−ラクタマーゼに対し不安定であり、
現在臨床上問題とされる薬剤耐性菌に対し抗菌活
性が低い等の欠点がある。（W.E.Wick
「Cephalosporins and Penicillins、Chemistry
and Biology」、E.H.Flynn編、Academic
Press、New York.、N.Y.、1972；第11章）。従
つて、このような病原菌に対し有効な抗菌性を有
するβ−ラクタム系化合物の探索が現在も続行さ
れている。 本発明者らは、前記一般式〔１〕で示される新
規２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸誘導体の合成に成功し、本化合物
から製造される２−ハロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸誘導体をペニシ
リン又はセフアロスポリン系化合物の修飾剤とし
て使用した場合、製造される新規ペニシリン又は
セフアロスポリン誘導体が、広範囲な抗菌スペク
トルをなし、グラム陽性菌のみならず、グラム陰
性菌、特に前述した臨床上問題とされている緑濃
菌、変形菌、大腸菌に対して強い抗菌力を示し、
さらに耐性グラム陰性菌に対しても極めて強い抗
菌活性を示すことを見出し、本発明を完成するに
至つたものである（下記参考例参照）。 一般式〔〕で表わされる化合物としては、２
−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミ
ル−２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２−クロロア
セチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、２−
ホルミル−２−（２−トリフルオロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、２−ホルミル−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、
２−ホルミル−２−（２−トリアルキルシリルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸の如き２−ホル
ミル−２−（２−未置換及び置換アミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸のメチル、エチル、ｔ−ブチ
ル、ベンジル、トリクロロエチル、ジフエニルメ
チルエステルの如き２−ホルミル−２−（２−未
置換及び置換アミノチアゾール−４−イル）酢酸
エステルを挙げることができる。 なお、本発明の化合物の構造は、一般式〔〕 の構造で表示したが、一般式〔〕は本発明化合
物のケト型構造であり、化学平衡として、エノー
ル構造一般式〔′〕でも表示できるものである。 前記一般式〔〕で表わされる２−ホルミル−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸誘
導体の製造方法を反応式で表わすと次の様であ
る。 （式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基であ
り、R1はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
である。〕。 以下、各製造方法の実施態様について述べる。 〔Ａ法〕 本法は塩基の存在下、一般式〔〕で表わされ
る２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
誘導体と蟻酸エステルとを反応させることにより
一般式〔〕の化合物を製造するものである。一
般式〔〕で表わされる２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸誘導体の合成については、
例えば、Heterocyclic Compounds：Thiazole
and lts Derivatives Vol.34、part2；Edit.by J.
V.Metzer、Wiley＆Sons、p.173に文献の記載が
ある。 本法は塩基の存在を必須要件とするものであ
る。塩基としては、ナトリウム、カリウムの如き
アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムの如きアルカリ金属水素化物、ナトリウムメト
キシド、ｔ−ブトキシカリウムの如きアルカリ金
属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、フエニル
リチウムの如き有機アルカリ金属類を広範に用い
ることができる。塩基の使用量は、等モル量又は
数倍モル量で充分である。 反応の実施にあたつては溶媒の使用が好まし
く、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ンの如き炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフランの如きエー
テル系系溶媒、メタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノール等の如きアルコール系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホトリアミドの如き非プロトン性極性溶媒
などを挙げることができる。 反応は０℃ないし、溶媒の沸点の範囲で実施で
きるが、特別な冷却または加熱手段を用いること
なく室温で円滑に進行する。 〔Ｂ法〕 本法は一般式〔〕で表わされるγ−ハロ−α
−ホルミルアセト酢酸エステルと一般式〔〕で
表わされるチオ尿素類とを反応させることにより
一般式〔〕で表わされる化合物を製造するもの
である。一般式〔〕の化合物は、公知の方法
〔E.Benary and F.Ebert、Ber.、56B、1897
（1923）〕によつて合成でき、γ−クロロ−α−ホ
ルミルアセト酢酸メチル、γ−クロロ−α−ホル
ミルアセト酢酸エチル、γ−クロロ−α−ホルミ
ルアセト酢酸ｔ−ブチル、γ−クロロ−α−ホル
ミルアセト酢酸ベンジル、γ−クロロ−α−ホル
ミルアセト酢酸トリクロロエチル、γ−クロロ−
α−ホルミルアセト酢酸ジフエニルメチルの如き
γ−クロロ−α−ホルミルアセト酢酸エステル及
び相当するγ−ブロモ−α−ホルミルアセト酢酸
エステルなどを挙げることができる。 一方、一般式〔〕で表わされるチオ尿素類は
チオ尿素又はチオ尿素誘導体であるが、チオ尿素
誘導体としては、Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシドカルボニル）チオ尿素の如きＮ−置換
チオ尿素を挙げることができる。 反応の実施にあたつては溶媒の使用が好まし
く、溶媒としては水、エタノール、メタノールの
如き、アルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル系溶媒を挙げることが
できる。本反応は、室温ないし加温のもとに行な
われる。 以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明する。なお参考例中の抗菌活性は最小発
育阻止濃度（MIC）（単位μｇ／ml）で表わし、
測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法
改訂委員会〔Chemotherapy、Vol.29、No.1、76
〜79頁（1981）〕に準じて行つた。 実施例 １ 50％水素化ナトリウム（0.33ｇ、6.99ｍmol）
をｎ−ヘキサンで洗浄した後新たに乾燥THF（10
ml）を加え、氷冷した。この反応液に２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸エチル（1.0ｇ、3.4ｍmol）とギ酸エ
チル（0.30ｇ、4.1ｍmol）の乾燥THF（15ml）溶
液を撹拌しながら滴下した。滴下後、室温で8.5
時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒で留去する
と、２−ホルミル−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（1.0ｇ、93％）を得た。 NMRδ（CDCl3）：1.23（ｔ、3H）、2.07（ｓ、9H）、
4.20（ｑ、2H）、7.40、7.50（ｓ、1H）、7.96、
8.13（ｓ、1H）． 実施例 ２ 50％油性水素化ナトリウム（69.6ｇ、1.45mol）
をｎ−ヘキサン（200ml×２）で洗浄した後、乾
燥THF（435ml）に懸濁した。この懸濁液に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（135ｇ、0.725mol）とギ酸エチル（107.3ｇ、
1.45mol）を乾燥THF（1450ml）に溶解し、室温
で撹拌しながら滴下した。滴下後14時間撹拌した
後、50％酢酸水溶液を加え反応液をPH７に調製し
た。酢酸エチルで抽出した後、水層をさらに
THF−酢酸エチル（１：１、250ml×２）混合溶
媒を抽出した。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下にて溶媒を留去し、２−ホルミル−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル（117.5ｇ、67％）を白色結晶として
得た。 融点：179〜180℃． IR（KBr）：3290、1710、1690、1620cm-1. NMRδ（CDCl3−d6−DMSO）：1.33（ｔ、Ｊ＝７
Hz、3H）、4.16（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.50（ｓ、
1H）、8.00（ｓ、1H）、8.53（ｓ、1H）． Mass ｍ／ｅ（％）：242（M+、32）、196（95）、168
（100）、140（71）． 元素分析値 C9H10N2OS4として 計算値：
Ｃ、44.62；Ｈ、4.16；Ｎ、11.56；Ｓ、13.24. 分析値：
Ｃ、44.65；Ｈ、4.13；Ｎ、11.62；Ｓ、13.34. 実施例 ３ γ−クロロ−α−ホルミルアセト酢酸エチル
（0.613ｇ、3.18ｍmol）とチオ尿素（0.48ｇ、6.36
ｍmol）を50％水性エタノール（20ml）中にて、
16時間室温で撹拌した。減圧下、濃縮し、残留物
を炭酸水素ナトリウム溶液でPH７にした。析出結
晶を濾過した後、減圧下、五酸化リン上で乾燥
し、２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチルを（0.45ｇ、66％）得
た。 NMRδ（d6−DMSO）：1.26（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、
4.17（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、6.83（ｓ、1H）、
7.50（bs、1H）、8.00（ｓ、1H）． 参考例 １ ジメチルホルムアミド（1.58ｇ、21.6ｍmol）
を氷冷した後、オキシ塩化リン（2.64ｇ、17.3ｍ
mol）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応
液に２−ホルミル−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（4.52ｇ、14.4ｍmol）の脱水酢酸エチル（20ml）
溶液を滴下した。室温で24時間撹拌した後炭酸水
素ナトリウムを加えPH8.0とした。反応液は酢酸
エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去すると油状物が
得られた。溶媒を留去すると２−クロロメチレン
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸(E)−異性体（1.36ｇ、57
％）を得た。 NMRδ（CDCl3）：1.16（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、1.53
（ｓ、3H）、4.17（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.20
（ｓ、1H）、7.56（ｓ、1H）． 参考例 ２ ２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル〔(E)−異性体〕（2.61ｇ、7.84ｍmol）のエタ
ノール（40ml）溶液に1N水酸化ナトリウム（13
ml）を加え室温で２日間撹拌した。反応液を減圧
で濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。水層を分液した後、10％塩酸でPH1.0と
し酢酸エチルで抽出した。抽出液は食塩水で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
すると２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸〔(E)−異性体〕（1.36ｇ、57％）を得た。 NMRδ（d6−DMSO）：1.50（ｓ、9H）、5.76（bs、
2H）、7.23（ｓ、1H）、7.56（ｓ、1H）． 参考例 ３ ２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミオチアゾール−４−イル）酢酸
〔(E)−異性体〕（0.70ｇ、2.29ｍmol）を塩化メチ
レン（10ml）に懸濁し、これに氷冷下、五塩化リ
ン（0.48ｇ、2.29ｍmol）を加えた。30分撹拌し
た後、さらに室温で30分撹拌した。反応液を減圧
下で濃縮すると２−クロロメチレン−２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）酢酸クロリドを得た。一方７−
アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（0.75ｇ、2.29ｍmol）酢酸エチル（10ml）
に懸濁し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（0.88ｇ、4.35ｍmol）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応液は氷冷した後、上記で得た２−
クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸クロリド
〔(E)−異性体〕の塩化メチレン（10ml）溶液を滴
下した。氷冷下２時間撹拌した後、氷水（10ml）
を反応液に加えた。反応液は酢酸エチル（40ml×
２）で抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去すると７−〔２−クロロ
メチレン−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸〔(E)
−異性体〕（1.25ｇ、89％）を得た。 NMR（δ d6−DMSO）1.50（ｓ、9H）、3.70
（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、3.92（ｓ、3H）、4.31
（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、5.10（ｄ、Ｊ＝３Hz、
1H）、5.73（dd、Ｊ＝３Hz、Ｊ＝９Hz、1H）、
7.23（ｓ、1H）、7.40（ｓ、1H）、9.26（ｄ、Ｊ＝
９Hz、1H）． 参考例 ４ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸〔(E)−異性体〕（1.45ｇ、2.35ｍ
mol）をアニソール（７ml）に溶解し、０〜５℃
に冷却した後、トリフルオロ酢酸（20ml）を加
え、24時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残
渣に水（20ml）を加え炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH7.5とした。エーテル（30ml）抽出後、酢酸
エチル−エーテル（40ml、１：１）混合溶媒で抽
出した。水層は分取した後、氷冷し、10％塩酸で
PH2.2とした。析出した結晶を濾過し、水洗後、
五酸化リン上で減圧下乾燥し、７−〔２−クロロ
メチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸〔(E)−異性体〕（0.624ｇ）を
得た。 NMRδ（d6−DMSO）3.66（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
3.89（ｓ、3H）、4.26（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
4.73（bs、3H）、5.03（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、1H）、
5.73（dd、Ｊ＝4.5Hz、Ｊ＝９Hz）、6.89（ｓ、
1H）、7.30（ｓ、1H）、9.79（ｄ、Ｊ＝９Hz、
1H）． 参考例 ５ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸〔(E)−異性
体〕（0.624ｇ）を酢酸エチル：メタノールに溶解
し、2Nの２−エチルヘキサン酸ナトリウムのｎ
−ブタノール溶液を加えた。反応液から結晶が析
出し、濾過した。少量の酢酸エチル及びエーテル
で洗浄し、五酸化リン上で減圧にて乾燥し、７−
〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム〔(E)−
異性体〕（0.361ｇ）を得た。抗菌活性の結果を第
１表に示す。 融点：171〜175℃（分解）． NMRδ（d6−DMSO）3.59（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
3.92（ｓ、3H）、4.43（qAB、Ｊ＝15Hz、2H）、
5.00（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）、5.69（dd、Ｊ＝３
Hz、９Hz、1H）、6.89（ｓ、1H）、7.30（ｓ、
1H）、9.73（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）． 元素分析値 C16H14ClN8O4S3Na・H2Oとして 計算値：Ｃ、34.63；Ｈ、2.91；Ｎ、20.19. 分析値：Ｃ、35.23；Ｈ、3.00；Ｎ、19.24. 参考例 ６ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸エチル（1.0ｇ、4.1ｍ
mol）をDMF（５ml）に溶解し、オキシ塩化リン
（0.78ｇ、5.14ｍmol）を添加した後、100℃で１
時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した
後、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えPH７と
した。酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、DMFを含存する２−クロ
ロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレン
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔（Ｚ）
−：(E)−異性体＝１：2.7〕を油状物（1.4ｇ）と
して得た。 NMRδ（CDCl3） （Ｚ）−異性体：1.40（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、3.06
（ｄ、Ｊ＝２Hz、6H）、4.40（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、6.76（ｓ、1H）、7.33（ｓ、1H）、8.16（ｓ、
1H）． (E)−異性体：1.30（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、3.10（ｓ、
6H）、4.26（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.00（ｓ、
1H）、7.50（ｓ、1H）、8.30（ｓ、1H）． 参考例 ７ ２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミ
ノメチレンアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル〔1.4ｇ、（Ｚ）−：(E)−異性体＝１：2.7〕の
混合物にギ酸−酢酸無水物（2.8ml）を加え、室
温で２日間撹拌した。反応液に水を加え、減圧
下、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え抽
出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する
と２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔1.2ｇ、
（Ｚ）−及び(E)−異性体〕が得られた。カラムクロ
マトグラフイーで精製し(E)異性体（0.65ｇ）及び
（Ｚ）−異性体（0.19ｇ）を得た。 (E)−異性体 融点：103〜４℃． IR（KBr）：1710、1695、1565、1290、1260cm-1. NMRδ（CDCl3）1.26（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、4.20
（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、7.14（ｓ、1H）、7.60
（ｓ、1H）、8.48（ｓ、1H）、12.22（bs、1H）． Mass ｍ／ｅ（％）：260（M+、16）、234（21）、232
（58）、186（24）、151（100）． 元素分析値：C9H9ClN2O3Sとして 計算値：Ｃ、41.46；Ｈ、3.48；Ｎ、10.75. 分析値：Ｃ、41.55；Ｈ、3.42；Ｎ、10.80. （Ｚ）−異性体 融点：140〜142℃． IR（KBr）：1740、1660、1460、1370、1345、
1285、1200、1035cm-1. NMRδ（CDCl3）：1.36（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、4.34
（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、6.96（ｓ、1H）、7.20
（ｓ、1H）、8.50（ｓ、1H）、9.96（bs、1H）． Mass ｍ／ｅ（％）：262（９）、260（M+、25）、234
（21）、232（56）、186（22）、151（100）． 元素分析値 C9H9ClN2O3Sとして 計算値：Ｃ、41.46；Ｈ、3.48；Ｎ、10.75. 分析値：Ｃ、42.13；Ｈ、3.63；Ｎ、10.35. 参考例 ８ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔5.16ｇ、
0.0198mol）〔（Ｚ）−異性体〕を11mlのテトラヒ
ドロフラン懸濁液とし、水酸化カリウム（3.32
ｇ、0.0594mol）を水（55ml）に溶かし氷冷下、
滴下した。滴下後、室温で３時間撹拌した。反応
液は酢酸エチル−エーテル（40ml×２、１：１）
の混合溶媒で抽出後、水層を分取し０℃に冷却し
た。2Nの塩酸でPH2.0に調製した。析出結晶を濾
過し、水洗し風乾後、五酸化リン上で減圧下、乾
燥した。薄黄色粉末物を（4.87ｇ）得た。このも
のはスペクトル分析の結果上記カルボン酸の脱ホ
ルミル化体を含有することが判つた。上記粉末化
合物に酢酸−ギ酸無水物（10ml）を加えた後、室
温で4.5時間撹拌した。減圧下濃縮し残渣をｎ−
ヘキサンで洗浄した後、水酸化カリウム上、減圧
下に乾燥し、２−クロロメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸〔（Ｚ）
−異性体〕を白色粉末として（4.46ｇ、97％）得
た。 融点：145〜147℃（分解）． NMRδ（d6−DMSO）：7.13（ｓ、1H）、7.23（ｓ、
1H）、8.50（ｓ、1H）． IR（KBr）：3575、3200、3050、2950、2450、
1680、1565cm-1. 参考例 ９ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸〔（Ｚ）−異性体〕
（2.0ｇ、0.0086mol）と７−アミノ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（4.25ｇ、0.0086mol）テトラヒドロフラ
ン−塩化メチレン（300ml、１：２）の混合溶媒
に溶かした。この溶液にＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（1.77ｇ、0.0086mol）を加
え、室温にて４時間撹拌した。この反応液にＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.177ｇ、
0.00086mol）を加え、室温でさらに１時間撹拌
した。減圧下濃縮し残渣に塩化メチレン（80ml）
を加え、濾過した。濾液は減圧下、濃縮し油状物
を得た。このものをカラムクロマトグラフイーで
精製し薄黄色粉末状物として７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル〔（Ｚ）−異性体〕（4.92ｇ、81％）を得た。 NMRδ（CDCl3）：3.66（ｍ、2H）、3.72（ｓ、3H）、
4.26（ｍ、2H）、5.07（ｄ、Ｊ＝６Hz、1H）、
5.92（dd、Ｊ＝4.5Hz、６Hz、1H）、6.76（ｓ、
1H）、6.89（ｓ、1H）、6.96（ｓ、1H）、7.33（ｍ、
10H）、8.13（ｄ、1H）、8.36（ｓ、1H）． 参考例 10 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル〔（Ｚ）−異性体〕（4.92
ｇ、0.0069mol）を塩化メチレン（60ml）に溶か
し０−５℃に冷却した。アニソール（５ml）を加
え、次いでトリフルオロ酢酸（25ml）を加え、
1.5時間撹拌した。減圧下、濃縮し残留物に酢酸
エチル（60ml）と水（25ml）を加え氷冷した。飽
和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えPH8.30とし
た。抽出後、水層を分取し酢酸エチル（40ml×
３）で再び抽出した。水層を分取後、氷冷し2N
−塩酸でPH2.0とした。析出結晶を濾過し、風乾
後、水酸化カリウム上で減圧下乾燥し７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（Ｚ）−異性
体〕（3.40ｇ、94％）を白色粉末物として得た。 NMRδ（d6−DMSO）：3.63（ｍ、2H）、3.89（ｓ、
3H）、4.26（ｍ、2H）、5.13（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
1H）、5.76（ｄ、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、９Hz、1H）、
7.00（ｓ、1H）、7.03（ｓ、1H）、8.46（ｓ、1H）、
9.60（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）． 参考例 11 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
〔（Ｚ）−異性体〕（3.40ｇ、0.00645mol）をメタノ
ール−テトラヒドロフラン（100ml、１：１）の
混合溶媒に溶かし氷冷した。オキシ塩化リン
（1.98ｇ、0.0129mol）を加え、２時間撹拌した。
反応液に水（30ml）を加え、次いで飽和炭酸水素
ナトリウムを加えPH５とした。室温にてこの混合
物を減圧下濃縮した。残留物を氷冷し、飽和炭酸
水素ナトリウムを加えPH7.5とした。この混合物
は酢酸エチル（40ml×２）で抽出し、水層を分取
し氷冷後2N−塩酸を加えPH2.0とした。析出結晶
を濾過し、風乾後、五酸化リン上で減圧下乾燥し
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（Ｚ）−異性
体〕（2.3ｇ、69％）を白色粉末として得た。 NMRδ（d6−DMSO）：3.69（ｍ、2H）、3.96（ｓ、
3H）、4.30（ｍ、2H）、5.16（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
1H）、5.76（dd、Ｊ＝4.5Hz、7.5Hz、1H）、6.40
（ｓ、1H）、6.86（ｓ、1H）、7.13（bs、2H）、
9.56（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、1H）． 参考例 12 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸〔（Ｚ）−異
性体〕（2.3ｇ）に水（15ml）を加え、撹拌しなが
ら飽和炭酸水素ナトリウムを加えPH7.1とした。
この溶液をXAD−２カラムに通して精製し、７
−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
〔（Ｚ）−異性体〕を白色粉末として0.5ｇ得た。抗
菌活性の結果を第１表に示す。 NMRδ（d6−DMSO）：3.48（qAB、Ｊ＝18Hz、
2H）、3.94（ｓ、3H）、4.34（qAB、Ｊ＝12Hz、
2H）、5.02（ｄ、Ｊ＝５Hz、1H）、5.62（d.d、Ｊ
＝５Hz、８Hz、1H）、6.42（ｓ、1H）、6.84（ｓ、
1H）、7.14（bs、2H）、9.48（ｄ、Ｊ＝８Hz、
1H）． 元素分析値 C16H14ClN8O4S3Na・2H2Oとして 計算値：Ｃ、33.54；Ｈ、3.17；Ｎ、19.56. 分析値：Ｃ、33.02；Ｈ、3.12；Ｎ、18.94.
【表】
※対照はセフオチアム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表される２−ホルミル−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸誘導体（式中、Ｒは水素
原子又はアミノ基の保護基であり、R1はアルキ
ル基である。）。 ２ 塩基の存在下、一般式 で表される２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸誘導体と蟻酸エステル（HCOOR2）と
を反応させることを特徴とする、一般式 で表される２−ホルミル−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸誘導体の製造方法。 （式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基であ
り、R1はアルキル基であり、R2はアルキル基又
はアリール基である。）。 ３ 一般式 で表されるγ−ハロ−α−ホルミルアセト酢酸エ
ステルと一般式 RNHCSNH2 で表されるチオ尿素類とを反応させることを特徴
とする、一般式 で表される２−ホルミル−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸誘導体の製造方法。 （式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基であ
り、R1はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
である。）。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56202495A JPS58105977A (ja) | 1981-12-17 | 1981-12-17 | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 |
| CA000417769A CA1201431A (en) | 1981-12-17 | 1982-12-15 | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| DE8282111732T DE3280005D1 (en) | 1981-12-17 | 1982-12-17 | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof |
| EP82111732A EP0082498B1 (en) | 1981-12-17 | 1982-12-17 | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56202495A JPS58105977A (ja) | 1981-12-17 | 1981-12-17 | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58105977A JPS58105977A (ja) | 1983-06-24 |
| JPH0128748B2 true JPH0128748B2 (ja) | 1989-06-05 |
Family
ID=16458432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56202495A Granted JPS58105977A (ja) | 1981-12-17 | 1981-12-17 | α−ホルミル−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58105977A (ja) |
-
1981
- 1981-12-17 JP JP56202495A patent/JPS58105977A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58105977A (ja) | 1983-06-24 |
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