JPS6034957A

JPS6034957A - ２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPS6034957A
Application number: JP58142558A
Authority: JP
Inventors: Kenji Sakagami; 坂上　健司; Kunio Atsumi; 國夫渥美; Yasushi Murai; 村井　安; Takeshi Nishihata; 西端　健; Shunzo Fukatsu; 深津　俊三
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1983-08-05
Filing date: 1983-08-05
Publication date: 1985-02-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】木５ｔ＝　ＩＪＪは、新規な２−置換メチレン−２−（
２−アミノチアン−ルー４−イル）酢酸誘導体及びその
製造フコ法に関し、更に詳しくは、抗生物質、晶にペニ
シリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質の修飾
剤として有用な新規な２−置換メチレン−２−（２−ア
ミ／チアン−ルー４−イル）耐Ｖ誘導体及びその製造方
法に関する。

ペニシリン系やセファロスポリン系抗生物質は、グラム
陽性菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌活性を示し、種
々の半合成ペニシリン系抗生物質及びセファロスポリン
系抗生物質か市販されている。現在においても、抗菌ス
ペクトル及びｉｆｆ性の改善等のため広く研究が成され
ている。

本発明者らは広範囲の抗菌スペクトルを有し、しかも、
耐性菌に対しても有効に作用するβ−ラクタム系抗生物
質の探索を意図し、種々のｊａ置換基ついて検討中、新
規な２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢ｍ　１ｉｉｌｉ導体の合成に成功し、この
化合物を、ペニシリン、セファロスポリン、モノバクタ
ム等のβ−ラクタム系抗生物質の修飾剤として使用した
ところ、得られる新規ペニシリン、セファロスポリン等
のβ−ラクタム系抗生物質が広範囲の抗菌スペクトルを
有し、グラム陽性菌のみならず、グラム陰性菌、特に臨
床上問題とされている病原菌、更に向性グラム陰性菌に
対しても強力な抗菌力を示すことを見い出し、本発明を
完成するに至った。

即ち、本発明は、次式（Ｉ）　・Ｒ２Ｒ３［式中、Ｒ１は、水素原子又はアミン基の保護）、（を
表わし；Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子、シアン基、次式ニーＣ００Ｒ５（式中、Ｒ５は、水素原子又はカルボキシル基の保護基
を表わす。）で小される置換基又は６／次式ニーＣＯＮ＼７（式中、ＲＧ及びＲ′は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わす。ンで示される１η換ｉ！、（を表わし、Ｒ４は、水素原子
又はカルボキシル基の保護基を表わす。］で示されるこ
とを特徴とする２−置換メチレンー２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法に関
するものである。

前記式（１）において、アミ７基の保護基の代表的なも
のとしては、トリフェニルメチル基（トリチル基）、ク
ロロアセチル基、ホルミル基、ｔｅｒｔ−フトキシ力ル
ボニル基等が挙げられる。カルボキシル基の保護基の代
表的なものとしては、低級アルキル基、アリル基、アリ
ール基例えばｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基；ヘンスヒドリル基、トリアルキルシリル！Ａ　
’Ｊか挙げられる。また、本発明において、低級アルキ
ルノ＾とは、炭素原子数１〜４の直鎖状、分枝状又は環
状のアルキル基のことであり、例えば、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基等が挙げられる。

本発明の化合物である前記式（１）で示される化合物と
しては、例えば、以下のものか挙げられる。

＠２−（２−アミノチアツール−４−イル）−３−カル
ボキシル− Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ０ＯＨ、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−３−シアノ−（Ｚ）−
アクリル酸（Ｒ１＝Ｈ。

Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ　、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−力ルパ
モイル−（Ｚ）−アクリル酸（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ
３＝Ｃ０ＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−アミ／チアゾー
ル−４−イル）−３−カルボキシル−（Ｅ）−アクリル
酸（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ０ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ）
２−（２−アミノチアン−ルー４−イル）−３−シアノ
−（Ｅ）−アクリル酸（ＲＩ＝Ｈ。

Ｒ’　＝ＣＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−カルバ
モイル−（Ｅ）−アクリルＭ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ２＝　Ｃ０
ＮＨｔ　、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ’　＝Ｈ）２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−３，３−ジカルボキシルアクリ
ル酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｃ０ＯＨ、Ｒ’　＝Ｈ）
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３．３−ジ
シアノアクリル酸（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＣＨ、Ｒ４
＝Ｈ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，３−ジ
カルボキシルアクリル酸（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｃ０
ＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−）リチルアミノチアソー
ルー４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｚ）−アクリル酸（Ｒ’＝）リチル、Ｒ２＝Ｈ。

Ｒ３＝Ｃ０ＯＣ（ＣＨ３）３　、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−
クロロアセチルアミノチアソール−４−イル）−３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｚ）−アクリル酸（Ｒ
’＝クロロアセチル。

Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｃ０ＯＣ（ＣＨ３）３　、Ｒ’＝Ｈ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル）−（Ｚ）−アクリル酸（Ｒ
’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ０Ｎ　（ＣＨ３）２　、
Ｒ４＝Ｈ）２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｅ）−アクリル酸
（Ｒ１＝トリチル、Ｒ２＝Ｃ０ＯＣ（ＣＨ３）３　、Ｒ
”　＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−クロロアセチルアミノ
チアゾール−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−（Ｅ）−アクリル酸（Ｒ１＝クロロアセチル。

Ｒ２＝Ｃ０ＯＣ（ＣＨ３）３　、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル）−（Ｅ）−アクリル酸（Ｒ
１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ０Ｎ　（ＣＨ３）　３．Ｒ３＝Ｈ、Ｒ
４＝Ｈ）２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−３，３−ジーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
クリルＣＯＯＣ　（ＣＨ　Ａ　）　３　、Ｒ　４　＝Ｈ）及び
これら化合物か前述のカルボキシル基の保護基で保護さ
れたエステル誘導体が挙げられる。

前記式（、Ｉ　）で示される本発明の化合物は、下記に
示すように互変異性化（トートメリゼーション）し、二
種の互変異性体構造をとり得る。

（式中、Ｒ１．Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であ
る。）本発明の化合物は、例えば次の方法、即ち、Ａ法〜Ｃ法
に従って製造することができる。

［Ａ法］（　ＩＩ　）　（　ｍ　）（Ｉ）（式中、Ｒ’．）１２　、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義
である。）化合物（　ｎ　）を、適当な溶媒中、ホスホラン化合物
（ｍ）で処理することにより目的化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。

好ましい溶媒としてはへキサン、トルエン、ベンゼンの
如き炭化水素系溶媒；エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラジメチルスルホキシドの如き非プロトン性極性溶媒
；メタノール、エタノールの如きアルコール系溶媒及び
水が挙げられる。反応温度は、一般には、０°Ｃないし
溶媒の沸点の範囲であり、特に　０〜５０℃であること
が好ましい。

反応時間は、用いる溶媒、反応温度により異なるが、一
般には、３０分〜１０時間であり、特に１〜４時間であ
ることが好ましい。

（＋、Ｉられる化合物が、（Ｅ）一体と（Ｚ）一体との
混合物である場合には、必要に応じて、常法により分離
・精製することにより、目的化合物を単離することがで
きる。

尚、出発原料である化合物（ＩＩ　）及び（Ｉ［［）は
、公知化合物である。

［Ｂ法］（ＩＶ）　（Ｖ）（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であ
る。）化合物（ＩＶ）を、必要に応じて適当な溶媒中、化合物
（Ｖ）で処理することにより目的化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。

溶媒としては、［Ａ法コと同様のものが用いられる。反
応温度は、一般には、０°Ｃないし溶媒の沸点の範囲で
あり、特に０〜５０°Ｃであることが好ましい。反応時
間は、用いる溶媒、反応温度により異なるが、一般には
、３０分〜ｌＯ時間であり、特に１−４４間であること
が好ましい。

得られる化合物が、（Ｅ）一体と（Ｚ）一体との混合物
である場合には、必要に応じて、常法により分離・精製
することにより、目的化合物を単離することかできる。

〔Ｃ法コ（Ｖｌ　）　（Ｖ　）（Ｖｌ’）（式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であ
る。）化合物（ＩＩ　）を、必要に応じて適当な溶媒中、塩ノ
１（の存在下において、化合物（Ｖ）で処理し１次いで
１１（ａ水反応を行なうことにより目的化合物（１）を
イ１ｊることかできる。

本Ｖ、においては１反応中間体である化合物（■゛）か
イ！Ｉられるが、単離することなく適当な手段により脱
水反応を行なうことによって、目的化合物（Ｉ）を得る
ことができる。

溶媒としては、［Ａ法］と同様のものが用いられる。塩
基としては、ナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属
；水素化ナトリウム、水素化カリウムの如きアルカリ金
属水素化物；ナトリウ１、メトキシド、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド；ｎ−
ブチルリチウム、フェニルリチウムの如き有機アルカリ
金属類を用いることができる。塩基の使用量は、等モル
ないし３倍モル量であれば充分であり、特に等モルない
し２倍モル量であることが好ましい。

反応温度は、−７０〜０°Ｃであることか好ましい。反
応時間は、用いる溶媒、反応温度により異なるが、一般
には、１〜１０時間であり、特に１〜２時間であること
が好ましい。

脱水反応は、アルコール体（■′）を、塩基で処理する
か、加熱処理することにより行なうことかできる。この
場合、アルコール体（■゛）の水酸基を、トシル基、メ
シル基、アセチル基等の脱離しやすい置換基に変換させ
た後、前記処理を施すとより容易に脱水反応を行なうこ
とができる。

イ！Ｉられる化合物が、（Ｅ）一体と（Ｚ）一体２のｌ
ｊ１合物である場合には、必要に応じて、常法番コより
分離・精製することにより、目的化合物を註魔１するこ
とができる。

（Ｚ）一体及び（Ｅ）一体の分離・精製法としては、通
常のカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフ
ィーが適宜利用することができる。

また、本発明において、目的化合物が遊離の７ミ７ノ、
（又はカルボキシル基を有するもである場そには、必要
に応じて、適当な保護基で保護して、反応させた後、保
護基を除去することにより、１う的化合物をイ１１るこ
とかできる。

次に、本発明の化合物の二重結合の配置につむで説明す
る。

次式（Ｉ　ａ）又は（Ｉ　ｂ）　：（Ｉａ）（Ｚ配置）　（Ｉｂ）’（Ｅ配置）（式中、Ｒ
１及びＲ４は、前記と同義であり、Ｒ゛は、前述のＲ２
又はＲ３を表わす。）で示される二置換オレフィンには
（Ｚ）−配置及び（Ｅ）−配置の幾何異性体が存在する
。本発明の化合物における二重結合の配置の決定は、核
磁気共鳴スペクトル法（Ｎ　Ｍ　Ｒ，）等によって行な
うことができる。

本発明の前記式（Ｉ）で示される化合物は、前記の如く
ペニシリンの６位又はセファロスポリンの７位等の側鎖
として有用であり、本発明の化合物を用いる各種抗生物
質の合成は、６−アミノペニシラン酸、７−アミノセフ
ァロスポラン酸及びそれらの誘導体と、前記式（Ｉ）で
示される化合物とのペプチド形成反応により行なわれ、
この反応には公知技術を利用することができる。

本発明の化合物を用いることによりｆＩＩられるβ−ラ
クタム系抗生物質は、広範囲の抗菌スペクトルヲ有し、
ダラム陽性菌のみならず、グラム陰性菌及び１ｍｌｍｌ
ラグラム陰性菌しても強力な抗菌作用を示す。

以下、実施例及び参考例により、本発明を更に詳細に説
明するが、これらの実施例及び参考例は、本発明の範囲
を何ら制限するものではない。

２−才キソー２−（２−）ジチルアミノチアン−ルー４
−イル）酢酸アリルエステル４００ｍｇを、り、・素雰
囲気下、乾燥ジメチルポルムアミド１０ｍ１に溶解した
後、トリフェニルカルボｔｅｒｔ−ブトキシメチレンホ
スポランＨＯｍｇを加え、室温で２４　ｌｌ１１間撹拌
した。減圧下、反応液を濃縮し、酢酸エチル５０ｍ１に
溶解し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、濃縮乾固した。得られた生成物を和光ゲルＣ−２０
０２１ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（系：トル
エンー酢酸エチル）により精製し、目的物の各異性体を
得た。

（Ｚ）−異性体　３６１ωｇＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ　、δ値（１）Ｉｌｍ）
、　ＣＤＣＭ　３　］１．４Ｅｉ（９Ｈ，ｓ）　、　４
．７７（２Ｈ，ｂ、ｄ、）、５．１５〜５．４５（２）
１．ｍ）。

５．７５〜６．１５（ＩＨ，ｍ）　、　８．４０（ＩＨ
，ｓ）　、　８．５０（ＩＨ，ｓ）　。

６．８４（ＬＨ，ｂ、ｓ、）、　７．２８（１５Ｈ，ｂ
、ｓ、）ＩＲスペクトル（ヌジョール）３３５０　、１７３０　、１７００　、１８１０ｃ「’
（Ｅ）−異性体　５１ｍｇＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ、δ値（ｐｐｍ）、　ｃ
ｏｃ９．３　］１．４ｆｆ（９Ｈ，ｓ）　、　４．７０
（２Ｈ，ｂ、ｓ、）、５．１５−５．４０（２Ｈ，ｍ）
。

５．８５−ｆ（，１５（ＩＨ，ｍ）　、　６．５０（Ｉ
Ｈ，ｂ、ｓ、）、　８．７５（ＩＨ，ｓ）。

８．８５（ＩＨ，ｓ）、　７．３０（１５Ｈ，ｂ、ｓ、
）ＩＲスペクトル（ヌジョール）３３５０　、１７２０　、１７００　、１８１０ｃ「１
４−イル　−３−　ｔｅｒｔ−プ］・キシカルボニルア
クリル　エチルエステルの４２−オキソ−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチルエステル２．４ｇを、窒素雰
囲気下、乾燥ジメチルホルムアミｔ”５０ｍ１に溶解し
た後、トリフェニルカルボｔｅｒｔ−ブトキシメチレン
ホスホラン３．７ｇを加え、室温で２４　Ｈ＋ｌＩ間攪
拌した。減圧下、反応液を濃縮し、酢酸エチル１５０ｍ
１　に溶解し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下、濃縮乾固した。得られた生成物を和光ゲルＣ
−２００２１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（
系：トルエンー酢酸エチル）により精製し、目的物の各
異性体を得た。

（Ｚ）−異性体　１．１４ｇＮＭＲスペク１、）ｌｙ　［８０ＭＨｚ、δ値（Ｐｐｍ
）、　ＣＤＣｆＬ　、　］Ｉ１３ｆｉ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）’、　１．４８（９Ｈ，ｓ）　、　４．２
５（２Ｈ，ｓ）　。

４．３７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　ｆ（、Ｅ
ｉＯ（ＩＨ，ｓ）　、　？、０５（１）１．ｓ）　。

９．８０（ＩＩＩ、ｂ、ｓ、）（Ｅ）−異性体　１．０ＬｇＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ、δ値（ｐｐｍ）、　ｌ
：Ｄｃ：文３］１．３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
　、　１．４６（９Ｈ，ｓ）　、　４．２５（２Ｈ，ｓ
）　。

４．２８（２Ｈ，［Ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ２）、６．９０（
ＩＨ，ｓ）、７．８５（ＩＨ，ｓ）。

９．７５（ＩＨ，ｂ、ｓ、）２−オキソ−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸ナトリウムｆｌＨ５５０ｍｇを乾燥
テトラヒドロフラン１０ｍ１に懸濁させ、モレキュラー
シープ４Ａ０．５ｇを加えた。水冷下、トリメチルシリ
ルクロリド０．３７５ｍ１　を加え、同温度で３０分間
攪拌した。トリフェニルカルボｔｅｒｔ−ブトキシメチ
レンホスホラン９１７ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン５
ｍｌ　に溶解した溶液を加え、室温で１７時間攪拌した
。不溶物を除去し、炉液を減圧濃縮した。酢酸エチル５
０ｍ１−水１０口１の混合溶液中に加え、水冷下、炭酸
水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ７，２に調整した。酢
酸エチルで洗浄し、水冷下、５％塩酸を用いてｐＨ２，
５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固した。２−（
２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアクリル耐がＺ配置異
性体、Ｅ配置異性体（７：　３）の混合物として４００
［１ｇ得られた。このものを分離することなしにテトラ
ヒドロフランｌ０ｍ１に溶解し、ジフェニルジアゾメタ
ンのｎ−へキサン溶液を加え、室温で１７時間攪拌した
。減圧下、反応液を濃縮した後、和光ケルＣ−２００１
００ｇを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し
、目的物の各異性体を（１１た。

（Ｚ）−異性体　２１０ｍｇＮＭＲスペク）　／ｌ／　［８０ＭＨ２，δ値（ｐｐｍ
）、　ＣＤＣｌ　３１１．４２（９Ｈ，ｓ）　、　４．
２５（２Ｈ，ｓ）　、　６．５０（ＩＨ，ｓ）　。

６．５８（ＩＨ，ｓ）　、　７．１２（ＩＨ，ｓ）　、
　７．２８（ＩＯＨ，ｓ）　。

！］、Ｇ２（ＩＨ，ｂ、ｓ、）（Ｅ）−異性体　３５ｆｌＩｇＮＭＲスペクｈ　／し［８０ＭＨｚ、δイ＋Ｑ　（ｐｐ
ｍ）、　ｃｎｃｘ　、　］Ｉ１４Ｇ（９Ｈ，ｓ）　、４
．２５（２Ｈ，ｓ）　、８．９５（ＩＨ，ｓ）　。

７．０２（ＩＨ，ｓ）　、７．２８（ＩＯＨ，ｓ）　、
　７．７６（ＩＨ，ｓ）夾１自引Ａ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアクリル酸アリルエス
テル（Ｚ異性体）　３６１ａｇを酢酸エチル１０ｗ１に
溶解した。水冷下、テトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（０）　１０ｍｇ、！・リフェニルホスフィ
ン１０ｍｇを加え、更に、２−エチルへキサン酸カリウ
ム１２０１１ｇを溶解した酢酸エチル溶液５ｍｌ　を加
えた。室温で１時間攪拌後、反応液をｎ−ヘキサン５０
１中に加えた。析出した沈澱を１取し乾固した。得られ
たカリウム塩を酢酸エチル３０ｍ　ｌに懸濁させ、水冷
下、５％塩酸を用いてｐ）Ｉ２．０に調整した。水洗し
、硫酸マグネシラＪ・で乾燥した後、濃縮乾固して、標
記化合物２９１ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ　、δ４ｒｔｉ　（ｐｐ
ｍ）　、　０００文、］Ｉ１４２（９Ｈ，ｓ）　、　Ｅ
ｉ、４９（ＩＨ，ｓ）　、　１３．５７（ＩＨ，ｓ）　
。

７．２４（ＩＢＨ，ｂ、ｓ、）トリフェニルカルボｔｅｒｔ−ブト午ジメチレンホスホ
ランの代わりに、トリフェニルカルボメトキシメチレン
ホスホランを用いた以外は、実施例１と同様に処理する
ことにより、標記化合物の各異性体を得た。

（Ｚ）−異性体ＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ、δ値（ｐｐｍ）、　Ｃ
ＤＣｌ３３３、［１０（３Ｈ，ｓ）　、　４．７５（２
Ｈ，ｂ、ｄ、）　。

５．２０−５．４６（２Ｈ，ｍ）　、　５．８０（ＩＨ
，ｍ）　、　８．４５（ＩＨ，ｓ）　。

６ｉ、５２（ＩＨ，ｓ）　、　７．２６（＋５Ｈ，ｂ、
ｓ、）（Ｅ）−異性体ＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ、δ値（ＰＰｆｆｉ）、
　にＩ［文、］３、［１２（３）１．ｓ）　、　４．７
５（２Ｈ，ｂ、ｓ、）、５．２０〜５．４８（２Ｈ，ｍ
）。

５．８０（ＩＨ，ｍ）　、　８．７２（ＩＨ，ｓ）　、
　８．８４（ＩＨ，ｓ）　。

７．２５（１５Ｈ，ｂ、ｓ、）鉢」」生」乾燥ジメチルホルムアミド３０ｍ１と塩化メチレン５ｍ
ｌ　との混合溶液を一１Ｏ℃に冷却し、ホスゲンダイマ
ー３５ｍｇを加え、攪拌下、徐々に＋１０　’Ｃまで昇
温させた。３０分後−３０℃に冷却し、これに、２〜（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアクリル酸（ＺＸ性体）　１
８６ｍｇとトリエチルアミン９０ｍｇとを含む塩化メチ
レン溶液５ｍｌを加え、−３０〜−２０℃で３０分反応
させた。この溶液に、７−アミノ−３−（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１８０ｍ
ｇを含む塩化メチレン溶液３ｍｌを滴下した。−２０〜
−１０℃で１時間攪拌後、氷水を加え、ｐＨ１，５に調
整し、塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３
水溶液を用いてｐＨ７，ｏに調整し、乾燥後、濃縮乾固
した。和光ゲルＣ−２００を用いたカラムクロマトグラ
フィー（系：トルエンー酢酸エチル）により精製し、標
記化合物１２０＋ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトＪＬ／　［８０ＭＨｚ、δ値（ｐｐｍ）
、　ＣＤＣｌ　３１１．４２（９Ｈ，ｓ）　、　３．２
５（２Ｈ，、ｓ）　、　３．８０（３Ｈ，ｓ）　。

４．３５（２Ｈ，ＡＢｑ）　、　５．０５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．８）１ｇ）５．８５（ＩＨ，ｄ、ｄ、、Ｊ＝４
．８Ｈｚ、９Ｈｚ）、　６．５０（ＩＨ，５）Ｅｉ、８
５（Ｉｔ（、ｓ）　、　ｆｌ、８５（１）１．ｓ）　、
　７．３０（１８Ｂ）７−　［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボこルメチレンアセトアミト］　−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルｔｏｏ
ｍｇをアニソール１ｍｌに溶解し、水冷下、トリフルオ
ロ酢酸２ｍｌを加え、０〜５℃で２時１ｔＪＩ　ｆｌ拌
した。減圧下、反応液を濃縮した後、イソプロピルエー
テルで粉末化して、標記化合物３２ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル［８０ＭＨｚ、δ値（Ｐｐｍ）、ＤＭ
ＳＯｄ６］３．８４（２Ｈ，ｄ）、３．８０（３Ｈ，ｓ
）、４．２２（２Ｈ，ｍ）。

５．０５（ｌ）ｌ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）　。

５．７０（ＩＨ，ｃｌ、ｄ、、Ｊ＝４．６１（ｚ、ｌｌ
ｔ、０）１ｚ）、　８．３０（ＩＨ，ｓ）。

６．５５（ＩＨ，ｓ）　、　９．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）参考例２で得た化合物について、その抗菌
活性を測定したところ、以下の表に示す結果を得た。尚
、抗菌活性は、最小発育阻止濃度（単位ニルｇ／ｍｌ）
で表わした。

手続補装置昭和５８年１０　月６　日特許庁長官　若　杉　和　夫　殿］、事件の表示昭和５８年　特　許願第　１４２５５８　５２、発明の
名称２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢酸誘導体及びその製造方法３、補正をする者事件との関係　特許出願人名　称（工え、　（６０９）明治製菓株式会社５、補正命令の
日イ・Ｊ　自　発を１三＠換オレフイン」と補正する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式：［式中、ＲＩは、水素原子又はアミン基の保護基を表わ
し、Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水
素原子、シアノ基、次式ニーＣ００Ｒ５（式中、Ｒ５は、水素原子又はカルボキシル基（の保護
基を表わす。）で示される１δ換基又は６／次式ニーＣＯＮ＼７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わす。）で示される置換基を表わし、Ｒ４は、水素原子又はカル
ボキシル基の保護基を表わす。］で示されることを特徴
とする２−置換メチレンー２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酉ＨＡ導体。
（２）次式：（式中、Ｒ１は、水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を表
わす。）で示される化合物を、２／次式：　（Ｃ６Ｒ５）３　Ｐ＝Ｃ＼３［式中、Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なって（嘱てもよ
く、水素原子、シアノ基、次式ニーＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子又はカルボキシル基の保護基
を表わす。）で示される置換基又は６／次式ニーＣＯＮ＼７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わす。）で示される置換基を表わす。コで示されるホスホラン化合物で処理することを特徴とす
る次式：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であ
る。）で示される２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酩酊誘導体の製造方法。
（３）次式：（式中、Ｒ１は、水素原子又はアミン基の保護基を表わ
し、Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を表
わす。）で示される化合物を、２＼次式：Ｃ−０／３［式中、Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子、シアン基、次式、−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子又はカルボキシル基の保護基
を表わす。）で示される置換基又は６／次式ニーＣＯＮ＼７Ｃ式中、Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わす。）で示される置換基を表わす。］で示される化合物で処理することを特徴とする次式：％式％（式中、ｐ、　Ｉ　、　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と
同義である。）で示される２−置換メチレン−２−（２−アミノチアン
−ルー４−イル）酩酊誘導体の製造方法。
（４）次式：（式中、Ｒ１は、水素原子又はアミン基の保護基を表わ
し、Ｒ４は、水素原子又はカルボキシル基の保護基を表
わす。）で示される化合物を、塩基の存在下において、２＼次式：Ｃ＝０／３［式中、Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子、シアン基、次式ニーＣ００Ｒ５（式中、Ｒ５は、水素原子又はカルボキシル基の保護基
を表わす。）で示される置換基又は６／次式ニーＣＯＮ＼７（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一でも異なっていてもよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わす。）で示される置換基を表わす。］で示される化合物で処理することを特徴とする次式。２　Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義であ
る。）で示される２−置換メチレン−２−（２−アミノチアソ
ール−４−イル）酢酸誘導体の製造方法。