JPH02240064A - ３―オキソ―プロパンニトリル縮合誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３−オキソーブロバンニトリル縮合誘導体、
その製造方法及び該誘導体を含む医薬組成物に関する。 本発用の化合物は次の一般式（Ｉ）を有し、薬剤上許容
されるその塩を含む。 式中、Ｘは酸素原子、若しくはーＣＨ２一又は一Ｓ　（
０）　ｎ−Ｗ　（ｎは０，１又は２）を表わし；Ｒ　は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ビリジル又はフェニルを表わし、
該フエニルは非置換か又はハ「１ゲン、トリフルオ口メ
チル、Ｃ　−Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロ、アミン、ホルミルアミノ及びＣ　−Ｃ８アルカノ
イルアミノから独立に選んだ１〜２の置換基により雷換
されている。 Ｒ２は ａ》水素、ハロゲン又はＣ　−Ｃ６アルキル：ｂ）ヒド
ロキシ、Ｃ　−Ｃｏアルコキシ又はＣ３もしくはＣ４ア
ルケニルオキシ； Ｃ》ニトロ、アミン、ホルミルアミノ又はＣ２〜Ｃ８ア
ノレカノイルアミノ； ｄ》ジ（０１〜Ｃ６アルキル）アミン又はそれぞれ独立
にＣ　〜Ｃ６アルキルであるか又はＲ′及びＲ“が結合
する窒素原子と共に、トビ口リジニル、トビベラジニル
、ヘキサヒドロアゼビン−１−イル、チオモルホリノ、
モルホリノ及びビベリジノから選択される複素環であっ
て、非置換又はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換ざれている環
を形成する）； ｅ）−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨＯ．　−ＣＯＯＨ又はＣ２〜
Ｃ７アルコキシ力ルボニル： Ｒｃ 又はＣ　　−Ｃ６アルキルであってＲｃは水素、フエニ
ル又はα−アミノ酸の側鎖である）：と同じ）； 一ＮＨＣＯ　（ＣＨ，，）。ＣＯＯＲ基（ｎは前記定義
と同じでＲは水素又はＣ　　−Ｃ６アルキルである》； ｋ）−ＣＨ−Ｎ−ＯＲ’　　Ｍ　（Ｒ’　　ｉ．ｔ水素
１−ＣＨ，２　ＣＯＯＨ基》　； ＋　）　−ＣＨ−Ｎ−ＮＨ−Ｒ’　　基（Ｒ’　　は水
素、一ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１Ｃ２もしくはＣ３アルコキシ
力ルボニル又はー（Ｃｌ−１２＞，　−Ｒ’　３基でｐ
が１もしくは２であってＲ′３は−ＣＯＯＨ又はＣ２〜
Ｃ７アルコキシ力ルボニルである》； びＲ　ｔｒは前記定義と同じ）：又は 記定義と同じ）を表わす。 Ｒ３は釘記ａ），　ｂ）及びＣ）の項の定義のＲ２と同
じであり； Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ，アルキルを表わす。 Ｑは水素、カルボキシ、０２〜Ｃ７アルコキシカＲ，は
水素又はＣ１〜Ｃ２０アルキルを表わし、Ｒ　はＣ　〜
Ｃ２ｏアルキル、 ｂ１ −（Ａ＞　　−Ｒ５基中、ｍは零又は１ｔ’ＡはＣ１ｍ 〜Ｃ６アルキレン鎖であって、Ｒ５は ａ’）０５〜Ｃ８シクロアルキル： ｂ’）非置換か又はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び
Ｃ　〜Ｃ６アルコキシから独立に選んだ１〜２の置換基
により置換されたピリジル；ｃ’）非置換か又はハロゲ
ン．ＣＦ，Ｃ　　〜Ｃアルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ
、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ　　−Ｃ８アル
カノイルアミノ、ジ（０１〜Ｃ６アルキル）アミン、ヒ
ドロキシ、ホルミルオキシ及びＣ２〜Ｃ８アルカノイル
オキシから独立に選んだ１〜２の置換基により置換され
たフェニル； ｄ’）−０８２０｝｛１−Ｃｏｏ｝−１，０２〜Ｃ７ア
ルじ）、若しくはー（Ａ），−Ｒ５基である。 （Ｒ’及びＲ　ｌ＋は前記定義と同じ》により置換され
、かつハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８
アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ及び
０２〜Ｃ８アルカノイルオキシから選んだもう一つの置
換基により任息に置換されているフェニル：ｅ゛）２−
ヂエニル、２−フリル又は１−（Ｃ　　〜Ｃ６アルキル
）一ビロール−２−イル；又は ｆ゛）２−ビリミジル、２−チアゾリル及び３−イソオ
キサゾリルから選択され、かつ非置換か又はＣ１〜Ｃ６
アルキルにより置換ざれた複素環である。 本発明は一般式（Ｉ）の化合物のすべての可能な異性体
、立体異性体及び光学異性体とその混合物、並びに代謝
産物及び代謝前駆物質又は生物前駆物質を発明の範囲内
に包含する。 一般式（Ｔ）の化合物は互変異性構造、即ち一般式（Ｉ
ａ）のエノール構造によっても表わされることに注意せ
ねばならない。 式中、Ｘ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＱの定義は前記
と同じでおる。 しかしながら、一般式（Ｉａ）の化合物もやはり本発明
の範囲内に含まれ、一般式（Ｉ）の化合物として本明Ｉ
ｔ書中に記載されている。 ハロゲン原子は好ましくは塩素又は弗素である。 アルキル、アルキレン、アルカノイルオキシ、アルコキ
シ及びアルカノイルアミノ基は分校でも直鎖の基でもよ
い。 Ｃ−Ｃ２ｏアルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル
基である。 Ｃ　　−Ｃ６アルキル基はたとえばメチル、エチル、，
プロビル、イソプロビル、ブチル又はｔｅｒｔ　−ブチ
ル、更に好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチ
ルで、特にメチル又はエチルが好ましい。 Ｃ　　−Ｃ４アルケニルオキシ基はアリルオキシが好ま
しい。 Ｃ　〜Ｃ６アルコキシ基はたとえば、メトキシ、エトキ
シ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ又はｔｅｒ
ｔ−ブ１−キシであって、メトキシ、エトキシ又はプロ
ボキシであることが好ましい。 Ｃ　　−Ｃ８シクロアルキル基は好ましくはシクロベン
チル又はシクロヘキシルである。 Ｃ　　−Ｃ８アルカノイルアミノ基は好ましくはアセチ
ルアミノ又はプロビオニルアミノである。 Ｃ　〜Ｃ８アルカノイルオキシ基は好ましくはアセトキ
シ又はプロビオニルオキシである。 Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ力ルボニル基は好ましくはＣ　−
Ｃ５アルコキシ力ルボニル基であり、特にＣ　又はＣ３
アルコキシ力ルボニル基が好ましい。 Ｃ　〜Ｃ　アルキレン鎖は好ましくはＣ１〜Ｃ　アルキ
レン鎖、たとえば　一〇Ｈ２−ＣＨ３ 又はーＣＨ一鎖である。 Ｃ２Ｃ５ ジ（Ｃ　　−０６アルキル）アミノ好ましくはジ（Ｃ　
〜Ｃ４アルキル）アミノ基、特にジ（Ｃ１又はＣ２アル
キル）アミノ基である。Ｒの定義が前記と同じでＲ。の
定義が水素を除き前記と同じ−ＣＯＯＲが結合する不斉
炭素原子はＲ又はＳのいずれの立体配置を有してもよい
。 α−アミノ酸の側鎖は詳しくはアミノ及びカルボキシ基
をそれらが結合するα一炭素原子と共に除去することに
よりα−アミノ酸から得られる残基である。 前記定義のα−アミノ酸の側鎖は好ましくは天然に生ず
るアミノ酸から誘導される側鎖である。 このアミノ酸の例はアラニン、パリン、ロイシン、イソ
ロイシン、フエニルアラニン、ブロリン、ヒドロキシブ
ロリン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、
メチオニン、トリブトファン、チロシン、アスパラギン
、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン
、アルギニン、ヒスチジン及びフエニルセリンである。 前記アミノ酸の側鎖の好ましい例はーＣＨ３（アラニン
から誘導する）　、−ＣＨ２ＣＭ　（ＣＨ３）　２《ロ
イシンから誘導する）及び　一Ｃ８２　　Ｃ６１１５（
フエニルアラニンから誘導する）である。 薬剤上許容される塩の例はナトリウム、カリウム、カル
シウム及びアルミニウムの水酸化物のような無機塩基又
はリジン、アルギニン、Ｎ−メチルーグルタミン、トリ
エチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミ
ン、メチルペンジルアミン、ジー（２−エヂルーヘキシ
ル）一アミン、ピベリジン、Ｎ一エチルビペリジン、８
Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、トエチルモルホリン
、β−フエネチルアミン、トベンジル〜β−フエネチル
アミン、Ｎ−ベンジルーＮ，Ｎ−ジメチルアミン及びそ
の他の許容される有機アミンのような有機塩基との塩の
いずれか、並びに無機酸たとえば、塩酸、硝酸、臭化水
素酸及び硫酸との塩及び有機酸たとえばくえん酸、酒石
酸、マレイン酸、りんご酸、フマル酸、メタンスルホン
酸及びエタンスルホン酸との塩である。一般式（Ｉ）の
化合物の好ましい塩はそのナトリウム塩及びカリウム塩
である。 前記のように、本発明は一般式（Ｉ）の化合物の調剤上
許容される生物前駆物質（ｂ　ｉ０１）ｒｅｃｔＪｒｓ
Ｏｒ）（別称プロドラッグ（　ｐｒｏ−ｄｒｕｇ））、
即ち前記一般式（Ｉ）と異なる式を有するけれども人類
への投薬時には直接又は間接に生体内で一般式（Ｉ＞の
化合物に変換される化合物もその範囲内に含む。 本発明の好ましい化合物は一般式（Ｉ）でＸが−Ｃｌ｛
２−　　−０一又は−８（０），一基（ｎは前記定義と
同じ）であり： Ｒ１は非置換のビリジル：又は非ａ換若しくはハロゲン
、トリフルオ口メチル、Ｃ　〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ、ニト０，アミノ及び０２〜Ｃ６アルカノ
イルアミノから独立に選んだ１〜２の置換基により置換
されたフェニルを表わし； Ｒ２は ａ“）水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、アミノ又は ゜Ｖ （式中、Ｒ”及びＲ　はそれぞれ独立に０１〜Ｃ４アル
キルであるか若しくはＲ″及びＲ′ゞがそれらの結合し
ている窒素原子と共に、Ｎ−ビロリジニル、Ｎ−ビペラ
ジニル、モルホリノ及びビベリジノから選択きれかつ非
置換か又はメチルで置換された複素環を形成する）： ｂ“）−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２〜Ｃ
５アルコキシ力ルボニル　又はＲｏ （式中、Ｒ　は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルでｇ ありｓＲｃは水素、フェニル又はα−アミノ酸の側鎮で
ある）： （式中、ＲＣは前記定義と同じ）； −ＣＯＮＲ’　，Ｒ’　ｂ基を表わす化合物及び薬剤上
許容されるその塩である。式中、Ｒ′，は水素又はＣ１
〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ′ｂはＣ１又は−ＮＨＣＯ
（ＣＨ　　）　　−ＣＯＯＲ，基２ｎ （式中、ｎは前記定義と同じであり、Ｒ，は水素又はＣ
１〜Ｃ４アルキルである）；又は（式中、Ｒ″及びＲ′
ゞは前記定義と同じ）を表わし； Ｒ　は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜
Ｃ４アルコキシを表わし； Ｒ　は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表わし；Ｑは水素
、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシ力ルボニル又はＲ　は水素又は
Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｑ ＲＣは前記定義と同じである）　又は −（Ａ　）−Ｒ’　５基である。−（Ａ　’）Ｉｌｌ−
　Ｒ’　５基ｍ においてｍは零又は１、Ａ′はＣ　−０３アルキレン鎖
であって、Ｒ′５は ａ”）非置換のビリジル、又は非置換か若しくはハロゲ
ン、ＣＦ，Ｃ　　〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、ニトロ、ＣＩ＋２０Ｈ，　ＣＯＯＨ，ジ−（Ｃ　　
〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキシ
、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキＲＶは前記定義と同じ）
から選択される置換基により置換したフエニル： ｂ′＃）２−チェニル又は２−フリル；又はｃ”）２−
チアゾリル又は３−イソオキサゾリルから選択されかつ
非置換又はメチルで置換された複素環である。 更に好ましい本発明の化合物は、一般式（Ｉ）でＸが酸
素、硫黄又は−ＣＨ２−であり；Ｒ１は非置換か又はニ
トロ、ハロゲン、ＯＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１
〜Ｃ４アルコキシにより置換されたフエニルを表わし： Ｒ２は ゛Ｖ ａ　）水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ　−Ｃ
４アルコキシ、アミン又は （式中、Ｒ″及びＲＶは前記定義と同じ）；ν ｂ　　）−ＣＨ，，ＯＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＯＨ，Ｃ　
〜Ｃ５アルコキシ力ルボニル又は （式中、 ＲＣ Ｒｏ及びＲ， は前記定義と同じ》； （式中、Ｒｏは前記定義と同じ）； ゛■ ｄ　　　　　）　　　−ＣＩ−１　　２　　０ＣＯ　　
　（Ｃ　　Ｈ　２　　）　　ｌ１　　ＣＯＯＲ，　　　
又は−ＮＨＣＯ　（ＣＨ２）　ｎＣＯＯＲ，！ｌ　（式
中、ｎ及びＲ『は前記定義と同じ）；又は （式中、Ｒ″′及びＲ’Ｖは前記定義と同じ）を表わし
； Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は０１〜
Ｃ４アルコキシを表わし； Ｒ４は水素を表わし： Ｑは水素、Ｃ２もしくはＣ３アルコキシカルボニル又は
−ＣＯＮＲ”８Ｒ“，基（式中、Ｒ“，は水素又はＣ１
〜Ｃ４アルキルでありＲ“ｂはｃ１Ｒ， Ｒｇ及びＲ。は前記定義と同じ）、又は−　（ＣＨ２）
ｐ−Ｒ“５基（式中、ｐは０，１又は２で、Ｒ″５は： ａｖ）非置換のビリジル、又は非冒換か若しくはニトロ
、ハロゲン、ＣＦ　１Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、ＣＨ２ｏＨ１ＣＯｏＨ１ジ（Ｃ１又はＣ２
アルキル）アミン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、Ｃ２
〜Ｃ６アル（式中、Ｒ　及びＲ′ゞは前記定義と同じ）
から選んだ置換基によりｒ換されたフエニル；ｂｖ）２
−チェニル又は２−フリル：若しくはｃｖ）２−チアゾ
リル又は３−イソオキサゾリルから選択され、かつ非置
換か又はメチル基で置換された複素環 である）である）を表わす）化合物及び薬剤上許容され
るその塩類である。 特に好まれる本発明化合物の例は ２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［１〕−ベンズ（ａｌインダゾール−３−イル）−３−
オキソートフ工二ループ口バンアミド； ２−シアノーＮ−（４−フルオロ〜フェニル）−３−（
４．５−ジヒドロ−１−フエニルー［１］一ベンズ［９
１インダゾール−３−イル）一３−オキソープロパンア
ミド；２−シアノート（４−フルオローフエニル）　−
　３−（１−（４−フルオローフェニル）−４．５−ジ
ヒドロー［１］一ベンズ［ａ］インダゾール−３−イル
］一３−オキンーブＯバンアミド： ２−シアノー３−（１，．５−ジヒドロ−１−フェニル
ー［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−ｃ］ビラゾール
ー３−イル）−３−オキソートフエニループロバンアミ
ド：Ｎ−ベンジル−２−シアノー３−（１．５−ジヒド
ロ−１−フエ二ルー［２］一ベンゾチオビラノ［４．　
３−ｃ　］ビラゾールー３−イル）−３−オキソープロ
パンアミド：２−シアノーＮ−（４−フルオロ＝フエニ
ル）−３−（Ｌ５−ジヒドロ−１−フエニルー［２］一
ペンゾチオビラノ［４，３−Ｃ］ビラゾールー３−イル
）一３−オキソープロパンアミド； ２−シアノーＨ一（４−フルオａ−フエニルト３−［１
−（４−フルオロ−フエニル）−１．５−ジヒドロ−［
２］一ベンゾチオビラノ［４．３−Ｃ　］ビラゾ〜ルー
３−イルｌ−３−オキソープ口バンアミド； ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−８−メチル−１
−フェニルー［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−ｃ　
］ビラゾール−３−イル）−３−オキソープロパンアミ
ド：３−（８−クロロ−１．５−ジヒドロ−１−７ェニ
ルー［２１ーペンゾチオビラノ［４．３−ｃ　］ビラゾ
ールー３−イル）−２−シアノー３−オキンーＮ−フエ
ニループロパンアミド； ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２〕−ベンゾビラノ［４，３−ｃ　］ビラゾールー３
−イル）−３−オキソートフエニルーブＯパンアミド： ２−シアノーＮ−（４−フルオロ−フェニル）＝３−　
（　１．５−ジヒドロ−１−フエニルー１２］一ペンゾ
ビラノ［４，３−Ｃコビラゾール−３−イル）−３−オ
キソープロパンアミド：２−シアノーＮ−（４−フルオ
ローフエニル）−３−［１−（４−フルオローフエニル
）−１．５−ジヒドロー［２１−ペンゾビラノ［４．３
−ｃ］ごラゾール−３−イル］一３−オキソープロバン
アミド： 及び薬剤上許容されるその塩、特にナトリウム塩及びカ
リウム塩である。 ｂ）一般式（ｒＶ） 一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は Ｑ》一般式（ＩＩ） （式中、Ｘ．．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と
同じでＹはカルボキシ又はカルボキシ基の反応性誘導体
である〉の化合物を、一般式（Ｉｌｆｆ）（式中、Ｑ′
の定義はカルボキシを除いて前記Ｑと同じである）の化
合物と反応することにより一般式（工）　《式中Ｑの定
義はカルボキシを除き前記と同じである）の化合物を得
ること、又は（式中、ｘ１Ｒ　１Ｒ　，Ｒ３及びＲ４は
竹記定義と同じ）の化合物を、一般式（Ｖ） Ｒ，　−Ｎ＝Ｃ−０　　　　　　　　　　｛Ｖ）（式中
、Ｒ，は前記定義と同じ）の化合物と反応することによ
り、一般式（工）（式中Ｑは−ＣＯＮＨＲｂ基で、その
Ｒｂは前記定義と同じである）の化合物を得ること：又
は Ｃ）一般式（Ｖｌ） （式中、Ｘ，Ｒ　　，Ｒ２、Ｒ　　及びＲ４は前記定義
と同じで、Ｚはカルボキシ基の反応性誘導体である）の
化合物を、一般式（■） （式中、Ｒ　及びＲ，は前記定義と同じ）の化合ａ 物と反応することにより一般式（工）（式中Ｑは義と同
じ）の化合物を得ること；又は ｄ）一般式（工）〈式中ＱはＣ　　−Ｃ７アルコキＲｏ そのＲ，及びＲｂは前記定義と同じでＲはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルである）の化合物を加水分解して、一般式（■）
（式中Ｑは遊離のカルボキシ基又はＲｏ ＲＣは前記定義と同じ）の対応する化合物を得ること、
そして所望により、一般式（１）の化合物を一般式（Ｉ
）の別の化合物に変換すること、及び／又は所望により
一般式（１）の化合物を薬剤上許容される塩に変換する
こと、及び／又は所望により、塩を遊離化合物に変換す
ること、及び／又は所望により一般式（．［）の化合物
の異性体の混合物を分離して単一異性体にすること、よ
り成る方法によって製造することができる。 Ｙがカルボキシ基の反応性誘導体である場合、それはた
とえば八口カルボニル基、好ましくはクロロ力ルボニル
基、又はＣ２〜Ｃｌアルコキシ力ルボニル基、好ましく
は０２〜Ｃ３アルコキシカルボニル基である。 Ｙがカルボキシである一般式（Ｉｆ）の化合物と一般式
（ＩＩＩ）の化合物の間の反応はたとえばジエチルシア
ノホスホナートのような縮合剤を存在させ、トリエチル
アミンのような塩基の存在下にジメチルホルムアミドの
ような不活性溶媒中で、約Ｏ℃と約５０℃の間に変動す
る温度で実施できる。 Ｙがカルボキシ基の反応性誘導体である一般式（ＩＩ）
の化合物と一般式（１［［）の化合物の間の反応は、た
とえば水素化ナトリウム、カリウムで−プトキシド、第
一タリウムエトキシドのような強塩基の存在で、１．２
−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ドのような不活性溶媒中で、約０℃と約１００℃の問で
変動する温度で実施できる。 一般式（ＴＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物の間の
反応は、たとえば水素化ナトリウム又はトリエチルアミ
ンのような塩基の存在で、トルエン、ジオキサン、テト
ラヒド口フラン、ジメチルホルムアミドのような不活性
溶媒中、約θ℃と約１００℃の間で変動する温度で実施
できる。 一般式（Ｖｌ）の化合物では、２はたとえばハロカルボ
ニル基、好ましくはクロロ力ルボニル基、又はＣ２〜Ｃ
７アルコキシ力ルボニル基、好ましくはＣ２又はＣ３ア
ルコキシ力ルボニル基である。 ７がハロカルボニル基である一般式（Ｖｌ）の化合物と
一般式（ＶＩ）化合物の間の反応は、たとえばジクロエ
タン、ジオキサン、ジメチルホルムアミトのような不活
性溶媒中、脱酸剤としてビリジン又はトリエチルアミン
の存在下に、約０’Ｃと約１００℃の間で変動する温度
で実施できる。 ニ般式（ＶＩ）でｚＩｆｉＣ１〜ｃ６アルキル．エステ
ルである化合物と、一般式（Ｖｌ）の化合物の間の反応
は、たとえばトルエン又はキシレンのような芳香族炭化
水素中で還流温度に加熱し、好ましくは反応中に発生す
る遊離のＣ　　−０６アルキルアルコールを希釈剤と共
に徐々に貿去しながら実施するとよい。 一般式（Ｉ）でＱがＣ２〜Ｃ７アルコキシカルＲｏ （Ｒ　及びＲ　は前記定義と同じでＲはｃ１〜ａＣ Ｃ　アルキルである》の化合物の加水分解は前記変形方
法ｄ）に従い、たとえば水酸化ナトリウム又はカリウム
水溶液を用いジオキサン、エタノール又はジメチルホル
ムアミドのような溶媒中で約ｏ℃と約８０℃の間で変動
する温度で、選択的塩基性加水分解により実施すること
ができる。 一般式（Ｉ）の化合物は館記のように、公知方法により
一般式（Ｉ）の別の化合物に変換することができ、たと
えば一般式＜Ｉ）の化合物のニトロ基はたとえば濃塩酸
中で塩化第一錫により、必要により酢酸、ジオキサン、
テトラヒド口フランのような有機性共存溶媒を用いて室
温から約１００℃の間に変動する温度で処理することに
ょりアミノ基に変換できる。更に、たとえばアミノ基は
、たとえば無溶媒か又はジオキサン、ジメチルボルムア
ミド、テトラヒド口フランのような有機溶媒中通例ビリ
ジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在五に、０
℃と約１００℃の間に変動する温度で、ギ酸又は適当な
０２〜ｃ８アルカン酸無水物と反応することにより、ホ
ルミルアミノ又はＣ　−Ｃ　アルカノイル／ミノ基に変
換できる。 その上、たとえば、−ＮＨ２又４；Ｅ−ＣＨ−Ｎ−ＮＨ
２Ｉ％はジオキサン、テトラヒド口フラン、クロロホル
ム、ジクロ口メタン、１．２−ジクロ口エタン、ベンゼ
ン又は１・ルエンのような不活性有機溶媒中、トリエチ
ルアミンのような第三級アミンの存在で、約−２０℃と
室温の間に変動する温度で、一般式《■ａ》 （式中Ｒ′及びＲ“は前記定義と同じ）の第四級窒素化
合物との反応により、それぞれ （式中Ｒ′及びＲ“は前記定義と同じ）に変換すること
ができ、これは英国特許第１２９３５９０号明細書及び
米国特許第４，４４７，４３２号に記載の実験操作によ
る。更に又、たとえばアミノ基は、縮合剤としてジシク
ロへキシル力ルポジイミドの存在下に、ジオキサン、テ
トラヒド口フラン又はアセトニトリルのような不活性有
機溶媒中で、約Ｏ℃と室温の間に変動する温度で、一般
式 Ｒ， 同じで、Ｗはペンジルオキシ力ルボニル又はｔｅｒｔ一
ブトキシ力ルボニル基のような保ｆ！基である）の適当
に保護されたアミノ酸との反応により保護Ｒｃ は前記定義と同じ）を得、今度はこれを有機化学でよく
知られた方法を用いて脱保護してＲｃ 同じ）に変換することができる。更に、たとえばカルボ
キシ基は縮合剤としてのジシクロへキシル力ルポジイミ
ドの存在下で、ジオキサン、テトラヒド口フラン又はア
セ１一二トリルのような不活性有機溶媒中、約Ｏ℃と室
温の間で変動する温度で、一般式｝｛２Ｎ−ＣＨ−ＣＯ
ＯＲ　（式中ＲはＣ１〜Ｒ， Ｃ６アルキルでＲ，は前記定義と同じ）のエステル化し
たα−アミノ酸との反応によりエステル化ＲＣ 前記定義と同じ）を得、それを今度はたとえば前記変形
方法ｄ）に記載した当業者によく知られた方法に従って
加水分解して−ＣＯＮＨＣＩＩ−　ＣＯＯＨ塁Ｒｃ （式中Ｒｃは前記定義と同じ）を生ずることにより　−
ＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ　基に変換できる。 Ｒｃ 更に、たとえばアルコキシ力ルボニル基、《式中ｎは前
記定義と同じでＲはＣ　−Ｃ６アルキルである）はジオ
キサン、メタノール，エタノール又はジメチルホルムア
ミドのような溶媒中水酸化ナトリウム又はカリウム水溶
液により約０℃から約８０℃の間で変動する温度で処理
することに及び−ＮＨＣＯ　（ＣＨ２），ＣＯＯＨ基（
式中ｎは前記定義と同じ）にそれぞれ変換できる。 前記の変形方法ｂ）及びＣ）はやはり一般式（Ｉ）の化
合物の一般式（Ｉ）の別の化合物への変換の例と考えて
よい。一般式（Ｉ）の化合物の光学的造塩並びに遊離化
合物への塩の変換及び異性体の混合物の単一異性体への
分離も慣用の方法により行なうことができる。たとえば
、光学異性体の分離は光学活性の塩基又は酸との造塩と
後続のジアステレオマー塩の分別晶出に次いで光学活性
異性体の酸又は塩基のそれぞれを回収することにより行
われる。 一１式（ＩＩ）で、Ｙが０２〜Ｃ７アノレコキシカルボ
ニル基でありＸの定義が前と同じ化合物は、たとえば一
般式（■）： （式中、Ｘ，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ定義でＲ
６は０１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１又はＣ２アル
キルである）の化合物を一般式（ｒＸ）Ｒ　　−ＮＨＮ
Ｈ２　　　　　　　　（ＩＸ）（式中Ｒ１は前記と同じ
定義）の化合物と反応することにより製造できる。 一般式（■）の化合物と一般式（ＩＸ）の化合物の間の
反応は、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキルアルコール、ジオ
キサン、テトラヒド口フラン、ジメチルホルムアミド、
酢酸のような溶媒中で約Ｏ℃〜約１５０℃で変化する温
度で行なうことができる。 一般式（ＩＩ）でＹがカルボキシである化合物は、例え
ば、式（ｎ）でＹが０２〜Ｃ７アルコキシ力ルボニルで
ある対応の化合物を当業者によく知られた標準的方法に
従って加水分解することにより、たとえば水、Ｃ　−．
−Ｃ６アルキルアルコール、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中約Ｏ℃〜約
８０℃の間で変化する温度で水酸化ナトリウム又はカリ
ウムを用いる処理による塩基加水分解で行なうことがで
きる。 一般式（Ｉ［）でＹが八ロカルボニル、好ましくはクロ
ロカルボニルである化合物は、たとえば、Ｙがカルボキ
シである一般式（ＩＩ）の対応する化合物を、エーテル
、ベンゼン、ジクロ口エタン、ジオキサンのような不活
性溶媒中又は溶媒を用いず、適当な酸ハロゲン化物、た
とえばオキザリルクロリド、塩化チオニル、ＰＣｊ　　
，ＰＢｒ３と、約０℃〜約１００℃の間で変化する温度
で反応させて製造することができる。 一般式（Ｉ）の化合物は、若干の場合には、市販品であ
り、でなければ当業者によく知られた方法により製造す
ることできる。たとえば、一般式びＲｂは前記と同じ定
ｍ＞である化合物は、ジシクロへキシル力ルポジイミド
、１，１−カルポニルジイミダゾール等のような縮合剤
の存在下、ベンゼン、ジオキサン、アセトニトリルのよ
うな不活性有機溶媒中、約０℃〜約５０℃で変化する温
度で、シアノ酢酸を一般式（Ｖｌ）の化合物と反応させ
て製造することもできる。 式（　ＩＶ　）の化合物は、一般式（Ｉ）でＱが水素で
ある化合物であって、前配方法ａ）により、たとえば式
（ＩＦ）でＹがＣ２〜Ｃ７アルコキシ力ルボニルである
化合物を、強塩基たとえば水素化ナトリウム、カリウム
ｔｅｒｔ−プトキシドの存在下、ベンゼン、ジオキサン
、テトラヒド口フランのような不活性有機溶媒中で、約
０℃〜約１００℃の間で変化する温度でアセトニリトル
と反応することによっても得られる。 式（Ｖｌ）で２が０２〜Ｃ７アルコキシ力ルボニルであ
る化合物は、一般式（Ｉ）でＱＩｆｉＣ２〜Ｃ７アルコ
キシ力ルボニルである化合物であって、前記方法ａ）に
より、たとえば、式（ｎ）の化合物を式（Ｘ》： 式（■）の化合物は、たとえば式（ＸＩ）《式中、Ｒ　
は０１〜Ｃ６アルキルである）の化合物と、式（Ｉｆ）
の化合物と式（ＩＩ！）の化合物の間の反応に関する前
記と同じ実験条件を用いて反応させることにより得られ
る。 式（Ｖｌ）でＺがハロカルボニルである化合物の製造は
、たとえば、式（’ｆｆ＞でＹｆｆｉＣ２〜Ｃ７アルコ
キシ力ルボニルである化合物の加水分解のための前記と
同じ実験条件を用い、たとえば式（ＶＩ）で２がＣ　〜
Ｃ７アルコキシ力ルボニルである化合物を塩基性加水分
解し、これにより相当するカルポキシ化合物を得、該化
合物を次に、たとえば式（ＩＦ）でＹが八口カルポニル
である化合物の製造についての前記と同じ実験条件を用
い、式（ＶＷ＞で２が八口カルボニル、好ましくはクロ
ロカルボニルである化合物に変換して製造される。 ○ （式中、Ｘ１Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ定義）の
化合物を式（　ＸＩ　） ＣＯＯＲ’　８ （式中、Ｒ　及びＲ′８は同一か又は異なり、それぞれ
Ｃ　〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチル又はエチルであ
る）の化合物と反応することにより製造できる。 式（ＸＩ）の化合物と（ＸＩ）の間の化合物の間の反応
は、たとえば、Ｊ．Ｃ．Ｓ．，ユ即，　１７３１　（１
９１２）及びＡｎｎ．，　　４０５，　３９１　（１９
１４）に記載の方法に従って行なうことができる。 式（ＸＩ）の化合物は当業者によく知られた合成方法に
より、たとえば、Ｊ．　Ａ．　Ｃ．　Ｓ．，ひ，　１８
９１（１９５３），　Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．，１３５１　（１９γ１）及びＡｄｖａｎｃｅｓ　
　ｉｎ　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ＋ｉｃ　　ｃｈｅ＋ｅ＋
ｓｔｒｙ，　　１８．　　８４（１９７５）中に記載の
方法に従って製造できる。 式（Ｖ）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化
合物は公知生成物であって、慣用の方法により製造され
、いくつかの場合それらは市販品である。 本発明の化合物及びその中間生成物において、−ＣＨＯ
，−ＣＯＯＨ，−ＮＨ２及び／又は一叶のような、前記
説明の反応を施す前に保護を要する基が存在する場合、
それらを反応が起る前に有機化学でよく知られた方法に
従って保護し、然る後脱保護することかできる。 式＜Ｉ）の化合物は免疫調節作用を有し、たとえば細菌
起源及びウイルス起源両方の急性及び慢性の感染の治療
には、単独で又は抗生物質薬と併用し、そして腫瘍性疾
患の治療には、単独で又は抗腫瘍剤と併用して、待に啼
乳類の免疫促進薬として使用することができる。 本発明の化合物はその毒性が無視できるため医薬上安全
に使用することができる。 いろいろの臨床症候群に対する治療計画は、通例のよう
に投薬の経路、投与される化合物の形態、並びに関係被
験患者の年齢、体重及び病状をも考慮して病理の型に適
合させねばならない。 経口経路はこの秒の化合物を必要とするあらゆる状況に
対して、一般的に採用される。急性感染の治療に対して
は静脈内注射又は輸液が選ばれる。 維持療法には経口又は非経口の、たとえば筋肉内又は皮
下の経路が好まれる。 これらの目的のため本発明の化合物は、成人で毎日体重
当りたとえば約０．５〜約１（ＭＩＩＩＦ／ｌ（９の範
囲の用量で経口投与することができる。たとえば体重に
ついて約０，２〜約５ｑ／Ｋ９の範囲の有効化合物の用
量を成人の非経口投与に使用することができる。勿論、
これらの投与計画は最適の治療反応を与えるように調節
するのがよい。 薬剤上許容される賦形剤又は希釈剤と配合して本発明の
化合物を含有する医薬組成物の性質は所望の投薬経路に
左右されるのが当然であろう。 組成物は通常の成分と共に慣用の方法で製剤化してよい
。たとえば、本発明の化合物は水性又は油性の溶液又は
懸濁剤、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤
、ドロップ又は坐剤の剤形で投薬される。 たとえば、経口投与には、本発明の化合物を含有する医
薬組成物で好ましいものは、有効物質と共に乳糖、ブド
ウ糖、白糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース
のような希釈剤；潤滑剤たとえばシリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、
及び／又はポリエチレングリコールを含む錠剤、丸剤又
はゼラチンカプセル剤であるが、あるいはまたそれら組
成物が含んでよいものは澱粉、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルポキシメチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガカントゴム、ポリビニルビロリドンのような結合剤
：澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、澱粉グリコール酸
ナトリウムのような凝集防止剤；起泡剤；染料；甘味剤
；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；並びに
一般的に医薬調剤に使用される無毒性で薬理的に不活性
な物質である。 前記医薬製剤は公知の方法により、たとえば混合、顆粒
化、打錠、糖衣、又はフィルムコーティング工程によっ
て製造される。 経口投薬用の分散液としてはたとえばシロップ剤、乳剤
、及び懸濁剤があり得る。 シロップ剤はキャリャーとして、たとえば蔗糖若しくは
蔗糖と併用するグリセリン及び／又はマンニトール及び
又はソルビトールを含んでよい。 懸濁剤及び乳剤は、キャリャーとしてたとえば天然ゴム
、寒天、アルギン酸ナトリウム、ベクチン、メチノレセ
ルロース、カルボキシメチノレセルロース又はポリビニ
ルアルコールを含んでよい。筋肉内注射用の懸濁剤又は
溶液には、有効化合物と一緒に薬剤上許容されるキ、ヤ
リャー、たとえば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチ
ル、グリコール類たとえばプロピレングリコール、並び
に所望により適量の塩酸リドカインを含んでよい。静脈
内注射及び輸液用の溶液は、キャリャーとしてたとえば
滅菌水を含んでよいが、あるいは滅菌生理食塩水の形態
であることが好ましい。 坐剤は有効化合物と共に薬剤上許容されるキャリャー、
たとえばココア脂、ポリエチレングリコ一ル、ポリエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン
を含んでよい。 以下実施例により本発明を説明するが、これは本発明を
限定するものではない。 実施例１ ２−エトキサリルーα−テトラロン（７．８９）をフェ
ニルヒドラジン（３．７６９）と酢酸（　７８ａｄ　）
中で室温で４時間反応する。反応混合物を氷水で希釈し
た後３０％ＮＨ４０Ｈで中和する。沈澱をＰ過して水洗
する。 イソブロビルアルコールから２回晶出して純粋な４．５
−ジヒドロ−１−フエニルー［月一ベンズ［ｇ］インダ
ゾール−３−カルボン酸エヂルエステル、ｌ．　９．１
５７〜１５８℃（６．３９＞を得、これをアセトニトリ
ル（　６３ｔｄ　）とジオキサン（３８ｍ）中、５０％
水素化ナトリウム（１．９Ｆ）の存在下に６５℃で３０
分間攪拌して反応する。冷却後反応混合物を氷水で希釈
しクエン酸でｐＨ　４に酸性にする。沈澱をＰ過、水洗
してＳｔＯ２カラム上でクロロホルムを溶離剤として精
製する。イソブＯビルエーテルを用い還流温度で洗浄し
純粋な３−（４．５−ジヒドロ−１−フェニルー［月一
ベンズ［ｏｌインダゾール−３−イル）−３−オキソー
プロバンニトリル、ｌ．ｐ．　１５０〜１５１℃（４．
８９）を得、これをジメチルホルムアミド（２５ｄ）中
でトリエチルアミン（１．７！？）の存在下にフエニル
イソシアナート（１．９９　＞と２５〜３０℃で３０分
間反応する。反応混合物を氷水で希釈し２ＮＨＣＱでｐ
Ｈ　３に酸性とする。沈澱を一過水洗する。クロロホル
ム／エタノールから晶出し５．２ｇの２−シアノ−３−
（４．５−ジヒドロ−１−フェニル−■月一ペンズ［ｇ
１インダゾール−３−イル）一３−オキソーＮ−フエニ
ループロパンアミド、ｍ．ｐ．　２１０〜２１２℃、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δｏｐ屠：　１．８９　（　ｌ）
　（　４Ｎ，−Ｃ｝ｌ，，−ＣＨ２−）、６．６０〜７
．　６０　（　１）　（９｝１，フェニル陽子＞　、７
．８４（Ｓ）（ＩＨ，−ＣＯＭＭ−）　、１６．２０　
（ｓ）｛１｝１，一叶）を得る。 同様に処理することにより下記化合物を製造することが
できる： ２−シアノー３−［１−（４−フルオローフェニル）−
４．　５−ジヒドロ−［１１−ペンス［９１インダゾー
ル−３−イル］−３−オキソートフエニループロバンア
ミド、２−シアノーＮ一（４−フルオローフェニル）−
３−　（４．５−ジヒドロ−１−フエニルー［１］一ベ
ンズ［ｇ］インダゾール−３−イル）−３−オキソープ
ロバンアミド、ト（３−クロロフェニル）−２−シアノ
ー３−（４．５−ジヒドロ−１−７エニルー［１１−ベ
ンズ［（ｌ］インダゾール−３−イル）一３−オキソー
プロバンアミド、２−シアノート（４−フルオローフェ
ニル）−３−［１−（４−フルオローフエニル）−４．
５−ジヒドロ−［月一ベンズ［ｇ］インダゾール−３−
イル】−３−オキソープロパンアミド、 Ｎ−ベンジル−２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−
１−フ工二ル−［月一ベンズ［ａｌインダゾール−３−
イル）−３一オキソープロパンアミド、 ２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−１−フェニルー
［１１−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル）−Ｎ−
（３−ニトロ−フエニル）−３−オキソープロパンアミ
ド、及び２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−１−フ
エニルー［月一ベンズ［ｇｌインダゾール−３−イル）
−３−オキソーＨ−（３−トリフルオロメチルーフェニ
ル）一ブロバンアミド。 １皇ｊユ 適当な２−エトキサリルーα−テトラロンから出発して
、実施例１に従って処理することにより下記化合物を製
造することができる： ２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−５−メチル−１
−７エニルー［月一ベンズ［ｇｌインダゾール−３−イ
ル）−３−オキソー一−フエニループロパンアミド、３
−《８−ニトロ−４．５−ジヒドロ−１−フエニル−［
月一ベンズ［ｇｌインダゾール−３−イル）−２−シア
ノー３一オキソーＮ−フエニルーブロバンアミド、３−
（８−クロロ−４．５−ジヒドロ−１−フェニル−［月
一ベンズ［ａｌインダゾール−３−イル）−２−シアノ
ー３−オキソートフエニループロバンアミド、及び２−
シアノー３−（４．５−ジヒドロ−８−メチル−１−７
エニルー［１］一ベンズ［ｇｌインダゾール−３−イル
）−３−オキンーＮ−フエニルーブロバンアミド。 実施例３ 適当な３−エトキサリル−［２］一ベンゾビラン−４−
オン及び３−エトキサリル−［２］一ペンゾチオビラン
＝４−オンから出発し、実施例１及び２に従って処理す
ることにより、下記化合物を製造することができる。 ３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニルー［２］一ベン
ゾチオビラノ（４．３−ｃｌビラゾールー３−イル）−
３−オキソ〜ブロバンニトリル、ｎ．ｐ．　１４９〜１
５０℃、３−　（　１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２］−ベンゾビラノ［４．３−Ｃｌビラゾール−３−
イル）一３−オキソープロパンニトリル、 ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７エニルー
［２１−ペンゾチオビラノ［４，３−ｃｌビラゾールー
３−イル》−３−オキソートフエニループロパンアミド
、１．１１．　２３９〜２４０　　℃、 Ｎ−ベンジル−２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−
１−フエニルー［２１−ペンゾチオビラノ［４．３−Ｃ
ｌビラゾールー３−イル）一３−オキソープロパンアミ
ド、２−シアノーＮ−（４−フルオローフエニル）−３
−　（　１．５−ジヒドロ−１−フエニルー［２］一ベ
ンゾチオビラノ［４，３−ｃｌビラゾールー３−イル）
−３−オキソーブロバンアミド、 ２−シアノーＮ一（４−フルオローフエニル）−３−［
１−（４−フルオローフエニル）−１．５−ジヒドロー
［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−ｃｌビラゾールー
３−イル１−３−オキソープロバンアミド、 ３−（８−クロＯ　−　１．５−ジヒドロ−１−フエニ
ルー［２］一ペンゾチオビラノ（４．３−ｃｌビラゾー
ルー３−イル）−２−シアノー３−オキソートフエニル
ープロパンアミド、 ト（３−クロローフエニル）−２−シアノー３−（１．
５−ジヒドロ−１−フエニルー［２１−ペンゾチオビラ
ノ（４．３−Ｃｌピラゾールー３−イル）−３−オキソ
ープロパンアミド、２−シアノー３−（１．５−ジヒド
ロ−８−ニトロ−１−７エニルー［２］一ペンゾチオビ
ラノ［４．３−ｃ］ビラゾールー３−イル）−３−オキ
ソーＮ−フエニループロパンアミド、２−シアノー３−
（ｔ，５−ジヒドロ−１−フエニルー［２］一ベンゾチ
オビラノ（４．３−Ｃｌビラゾールー３−イル）一Ｎ−
（３−ニトロ−フエニル）−３−オキソープロパンアミ
ド、 ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７エニルー
［２］一べンゾチオピラノ（４．３−ｃｌ　ピラゾール
−３−イル）−１（３−トリフルオ口メチルーフエニル
）−３−オキソーブロバンアミド、 ？−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７エニルー
［２］一ベンゾビラノ（４．３−Ｃｌビラゾールー３−
イル）−３−オキソートフエニループロパンアミド、 ２−シアノート（４−フルオローフエニル）−３−　（
　１．５−ジヒドロ−１−フエニルー［２］一ベンゾラ
ノ（４．３−Ｃｌピラゾールー３−イル）−３−オキソ
ープロパンアミド、２−シアノート（４−フルオローフ
エニル）−３−［１−（４−フルオローフエニル）−１
．５−ジヒドロ−［２］一ベンゾビラノ［４．３−ｃｌ
ビラゾールー３−イル］−３−オキソープロバンアミド
、 ト（３−クロローフエニル）−２−シアノー３−（１．
５−ジヒドロ−１−フエニルー［２】−ペンゾビラノ［
４，３−Ｃｌビラゾールー３−イル）−３−オキソープ
ロパンアミド、及び ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−８−メチル−１
−フエニルー［２１−ペンゾチオビラノ［４．３−Ｃｌ
ビラゾールー３−イル）−３−オキソープロパンアミド
。 実施例４ ３−エトキサリル−［２１−ペンゾビラン−４−オンか
ら出発し、実施例１に従って製造した１．５−ジヒド０
−１−７ェニルー［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−
ｃ］ビラゾールー３−カルボン酸エチルエステル、ｌ．
　９．１２７〜１２９℃（３．３ｇ）を、エタノール中
の１％ＫＯＨ溶液（１００ｄ　）を用い還流温度で２０
分間処理することにより加水分解する。反応混合物を氷
水で希釈し３７％ＨＣｊでｐＨ　３に酸性にする。 沈澱をＰ過、水洗して中性にし、真空乾燥して１．５−
ジヒドロ−１−フエニルー［２］一ベンゾチオビラノ［
４，３一旦］ビラゾール−３−カルボン酸、曙．ｐ．２
４８〜２５０℃（２．７５ｇ）を得、これを塩化チオニ
ル（１．２−）とジオキサン（　８０ｍ　）中で還流温
度で２時闇反応する。冷却後反応混合物を真空中で蒸発
乾固すれば１，５−ジヒドロ−１−フエニル−　［２］
−ヘンゾチオビラノ［４，３−Ｃｌビラゾールー３−カ
ルポニルクロリドを結晶性残留物として得る。粗生成物
を無水ジオキサン＜　５０ｍ　＞に溶解し、無水ジオキ
サン（１２０ａｄ　）中で５０％水素化ナトリウム（０
．５９）により２−シアノアセトアニリド（１．６９　
）を室温で処理して得られるカルボアニオンと、室温で
撹拌下に１時間反応する。次いで反応混合物を氷水で希
釈して２ＮＨＣＲによりｐＨ　２に酸性にする。沈澱を
Ｐ過、水洗して中性にする。ジクロ口メタン／メタノー
ルから晶出して　１，４９の２−シアノー３−（１，５
−ジヒドロ−１−フエニルー［２１−ペンゾチオビラノ
（４．３−ｃｌビラゾールー３−イル）−３−オキソー
トフェニループロパンアミド、ｔｐ．　２３９〜２４０
℃を得る。 同様に処理することにより下記化合物を製造することが
できる。 ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２１−べンゾビラノ［４．３−ｃコビラゾール−３−
イル）一３−オキソーＮ−フエニルーブロバンアミド、
トベンジル−２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１
−フエニルー

【２１−ペンゾチオピラノ［４．３−ｃ］
ビラゾールー３−イル）−３−オキソープロパンアミド
、２−シアノー３−（１，５−ジヒドロ−１−フエニル
ー［２１一ペンゾチオビラノ［４．３−Ｃ　Ｉビラゾー
ルー３−イル）一Ｎ−（４−ジメチルアミノーフエニル
）−３−オキソープロバンアミド、 ３−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル−１，５−ジ
ヒド〇一１−フエニルー［２］一ベンゾチオビラノ［４
．３−Ｃ］ビラゾールー３−イル）−２−シアノー３−
オキソートフエニループロパンアミド、 ３−（８−ｔｅｒｔ−プトキシカノレボニノレ−１，５
−ジヒドＯ−−１−フエニルー［２］一ベンゾビラノ［
４．３−Ｃ　］ビラゾールー３−イル１−２−シアノー
３−オキソートフエニループロバンアミド、 ３−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル−４，５−ジ
ヒドロー１−フエニルー［１】−ベンズ向】インダゾー
ル−３−イル）一２−シアノー３−オキソーＮ−フエニ
ルーカルボキサミド、及び ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−Ｃｌビラゾールー
３−イル）−３−オキソーＮ−（３−ビリジル）一ブロ
バンアミド。 １１亘１ ３−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルボニル−１，５−ジ
ヒドロ＝１−フエニルー［２］一ベンゾチオビラノ［４
．３−Ｃｌビラゾールー３−イル）一２−シアノー３−
オキソートフエニルーブロバンアミド（１．８９　＞を
トリフルオロ酢酸（　Ｓｏｄ　）により！ｉ！瀧で３時
間処理する。反応混合物を真空蒸発して体積を小さくし
氷水で希釈する。沈澱をＰ遇して水洗し中性にする。ジ
クロ口メタン／メタノールから晶出して１、３ｇの３−
（８−カルボキシ−１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２］一ベンゾチオビラノ（４．３−ＣＩビラゾール−
３−イル）−２−シアノー３−オキソートフエニルーブ
ロバンアミドを得る。 同様に処理することにより下記の化合物をｌ！ｌ造する
ことができる。 ３−（８−カルボキシ−１．５−ジヒドロ−１−フエニ
ルー［２１−ペンゾビラノ［４．３−Ｃｌビラゾールー
３−イル）一２−シアノー３−オキソートフエニループ
ロバンアミド、及び ３−（８−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−１−フエニ
ルー［月一ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル）−２
−シアノー３−オキソートフエニノレ〜力ルポキサミド
。 実施例６ シアン酢酸エチル（１．４ｇ）を５０％水素化ナトリウ
ム（０．５８９）を用いジメチルホルムアミド（１０！
Ｉｌ）中で撹拌下に室温で処理し泡立ちがおさまるまで
行なう。実施例４により調製した１．５−ジヒドロー１
−フエニルー［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−ｃ］
ビラゾールー３−カルポニルクロリド（３．２６９）を
無水ジオキサン（１２０ｍ！　）に溶解して、前記の溶
液に室温で撹拌下に加える。反応混合物を２０時間反応
させてから、氷水で希釈し３１％ＨＣｊでｐＨ　３の酸
性にする。沈澱を酢酸エチルにより抽出し、有機液層を
水洗して真空で蒸発乾固する。残留物をＳｉｎ，，カラ
ム上でヘキサン／酢酸エチル８０：２０を溶離剤として
用いて精製し、２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−
１−フエニルー［２１−ペンゾチオビラノ（４．３−ｃ
ｌビラゾールー３−イル）−３−オキソープロパン酸エ
チルエステル（２．４９　）を得、これをキシレン（１
０（ｌａｄ！　）中アニリン（１．７ＳＦ　）と還流温
度で４８時間反応する。冷却後沈澱を一過しキシレンで
洗って、ジクロ口メタン／メタノールから晶出すると１
．５ｇの２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フ
エニルー［２］一ベンゾチオビラノ［４．３−ｃｌピラ
ゾールー３一イル）−３−オキソーＮ−フエニルーブロ
バンアミド、１．Ｄ．　２３９〜２４０℃を得る。 衷［７ １．５−ジヒドロ−１−フェニルー［２］一ペンゾチオ
ビラノ［４．３−ｃ］ビラゾールー３−カルポニノレク
ロリド（２．６ＳＦ　）を無水ジオキサン＜　５０ｔｅ
　）に溶解した溶液を、無水ジメチルホルムアミド／ジ
オキサン１：１（３０ｍ）中で５０％水素化ナトリウム
（０、５４ｇ）によりトシアノアセチルグリジンメチル
エステル（１．４４９＞を室温で処即して得られるカル
ボアニオンと、撹拌下に空温で１時間反応する。次いで
、反応混合物を氷水で希釈しＮ　　ＨＣｊでｐＨ　２に
酸性にする。 沈澱をＰ過し酢酸エチルに溶解した後、有機性溶液をＮ
　　ＨＣｊで洗い、ついで中性になるまで水洗する。蒸
発乾固により生ずる残留物をフラッシュ力ラム上で溶離
剤としてクロロホルム／メタノール／３０％Ｎ　Ｈ　４
　０　Ｈ　８０：２０：０．５を用いて精製する。精製
画分をアセトンにより最後に処理し１．９５９のト［２
−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７工二ルー［
２］一ベンゾチオピラノ（４．３−ｃｌビラゾールー３
−イル）−３−オキソープ口バノイル）】−グリシンメ
チルエステルを得る。 同様に処理することによって下記化合物を製造すること
ができる。 ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒド０−１−フエニ
ルー［２］一ペンゾチオビラノ［４．３−ｃ］ビラゾー
ルー３−イル）−３−オキソープ口バノイル］一〇Ｌ−
ロイシン　メチルエステル、 ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニ
ルー［２１−ペンゾチオビラノ［４，３−ｃｌビラゾー
ルー３−イル）−３−オキソープ口バノイル］　−ＯＬ
−フエニルアラニン　メチルエステル、 ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７エニ
ルー［２］一ベンゾチオビラノ［４，３−ｃｌビラゾー
ルー３−イル）−３−オキソーブ口パノイル］　−ＯＬ
−フエニルグリシン　メチルエステル、及び Ｎ−［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエ
ニルー［２１一ペンゾチオピラノ［４．３−ｃｌビラゾ
ールー３−イル）一３−オキソープロバノイル］　−Ｄ
Ｌ−イソロイシンメチルエステル。 前記列挙化合物の純粋なＤ及びし光学異性体が同様にし
て得られる。 実施例８ Ｎ−［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７ェ
ニルー［２］一ベンゾチオビラノ（４．３−ｃｌビラゾ
ールー３−イル）−３−オキソーブ口バノイル］一グリ
シンメチルエステル（１．９ｇ）を９５％エタノール中
１％ＫＯＨ溶液（Ｂｉｍ＞に懸濁し、撹拌下に還流温度
で３０分加熱する。冷却後沈澱を戸過し、エタノールで
洗った後、水に溶解する。塩基性水溶液を酢酸エチルで
抽出して２ＮＨＣＲでｐＨ　２に酸性化する。沈澱物を
酢酸エチルで抽出し、有機溶液をＮＨＣＩで洗い、次い
で水洗により中性にする。真空中蒸発乾固して得られる
残留物をエタノールと共に粉砕し１．０５ｇのＮ−［２
−．シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−７エニルー
［２］−ベンゾチオビラノ（４．３−ｃｌビラゾールー
３−イル）−３−オキソーブ口バノイル］一グリシンを
得る。 同様に処理することにより下記化合物を製造することが
できる。 ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニ
ルー〔２〕一ベンゾチオビラノ（ａ，３−ａｌビラゾー
ルー３−イル）−３−オキソープ口バノイル］　−ＣＬ
一ロイシン、ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ
−１−７エニルー［２１−ペンゾチオビラノ［４．３−
ｃ］ビラゾールー３−イル）一３−オキソーブ口バノイ
ル］　−ＤＬ−フエニルアラニン、 ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニ
ルー［２１−ペンゾチオビラノ［４．３−ｃ］ビラゾー
ルー３−イル）−３−オキソープ口バノイル］一ＯＬ−
フェニルグリシン、及び ト［２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フェニ
ルー

【２１一ペンゾチオビラノ［４．３−ｃｌ　ビラゾ
ールー３−イル】−３−オキソーブ口バノイル］　−Ｏ
Ｌ−イソロイシン。 同様に（ノて前記列挙化合物の純粋なＤ及びＬ光学異性
体を得ることができる。 友ｉ璽旦 ２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−１−フェニルー
［１］一ベンズ［ａｌインダゾール−３−イル）−Ｎ−
（３−ニトロ−フエニル）−３−オキソープロパンアミ
ド（４．５ｇ＞をＳｎＣ１　　−　２８２０　（２２．
５９　）を用イ３７％ＨＣｊ　　（１１４！）及び酢酸
（１４４ｙｒｌ　）の中で撹拌下に５０℃で５時間処即
する。冷却侵沈澱を戸過し酢酸で洗った後、ジメチルホ
ルムアミド／２８　ＮａＯＨ１：１に溶解する。過剰の
クエン酸水溶液で希釈すると沈澱を生じ、これをＰ過水
洗してジメチルホルムアミドから晶出し、２、５９のＮ
−〈３−アミノーフェニル）−２−シアノー３−（４．
５−ジヒドロ−１−フェニルー［月一ベンズ［ｇ１イン
ダゾール−３−イル）−３−オキソープロパンアミドを
得る。 同様に処理することにより下記化合物を製造することが
できる。 ト（３−アミノーフエニル）−２−シアノー３−（１　
５−ジヒドロ−１−フエニルー［２］一ベンゾチオビラ
ノ［４．３−ｃ］ビラゾールー３−イル）−３−オキソ
ーブロバンアミド、３−（８−アミノー１，５−ジヒド
ロ−１−フエニルー［２】−ペンゾチオビラノ［４、３
−Ｃ］ビラゾール−３−イル］一２−シアノー３−オキ
ソートフエニループロバンアミド、及び ３−（８−アミノー４．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［１１−ベンズ［ｇｌインダゾール−３−イル）−２−
シアノー３−オキソーＮ−フエニルーブロバンアミド。 実施例１０ ２−シアノー３−（４．５−ジヒドロ−１−フエニルー
ベンズ［＋］インダゾール−３−イル）−３−オキソ〜
Ｎ〜フエニループロパンアミドをエタノール中化学ｍ論
壇のナトリウムエキシドで処理して溶解する。溶液を真
空で蒸発乾固し、生成物をアセトンを用い粉状にする。 一過しアセトンで洗浄して２−シアン、・３−（４．５
−ジヒドロ−１−フエニルーベンズ［９１インダゾール
−３−イル）−３−オキソーＮ−フエニループロパンア
ミドの純粋なナトリウム塩、ｎ＋．ｐ．　＞２６０℃を
得る。 同様に処理することにより下記化合物を製造することが
できる。 ２−シアノー３−（１，５−ジヒドロ−１−７エニルー
１２１−ペンゾチオピラノ［４，３−ｃｌビラゾールー
３−イル）−３ーオキソーＮ−フエニループロパンアミ
ド　ナトリウム塩。 ｆｆｉ 各々重量１５０ｑで有効物質５０Ｉ１ｇを含有する錠剤
を下記のようにして製造することができる。 組成（１０，０００錠について） ２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２１−ペンゾチオビラノ［４．３−ＣＩピラゾールー
３−イル）−３−オキソーＮ−フエニルーブロバンアミ
ド　　　・　　　　　　　　　ｓｏｏ　ｇ乳　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７１０９１・ウモロコシデンプン　　　　　　　　　　
２３８ｇタルク粉末　　　　　　　　　　　　　　　３
６９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１６９
２−シアノー３−（１．５−ジヒドロ−１−フエニルー
［２］一ペンゾチオビラノ［４，３−Ｃｌビラゾールー
３−イル）一３〜オキソートフエニループロパンアミド
、乳糖及び半量のトウモロコシデンブンを混合した後、
混合物をｏ．　５ｌＩＲ目の篩を通す。トウモロコシデ
ンプン（１８９）を温水（１８０ｍ　）中に懸濁する。 得られるペーストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を
乾燥し、篩寸法１．４ｍの篩で細粉にした後、デンブン
の残量、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、
慎重に混合して８雌径のパンチを使用して錠剤に加工す
る。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素原子、若しくは−ＣＨ＿２−又は−Ｓ
   （Ｏ）＿ｎ−基（ｎは零、１又は２）を表わし；Ｒ＿１
   はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ピリジル又はフェニル（フ
   ェニルは非置換か若しくはハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
   シ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ及びＣ＿２〜Ｃ＿
   ８アルカノイルアミノの中から独立に選んだ１〜２の置
   換基により置換されている）を表わし； Ｒ＿２は ａ）水素、ハロゲン又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル；ｂ）
   ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ又はＣ＿３もし
   くはＣ＿４アルケニルオキシ； ｃ）ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ又はＣ＿２〜Ｃ＿
   ８アルカノイルアミノ； ｄ）ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）アミノ又は▲数式、
   化学式、表等があります▼基（Ｒ′及びＲ″はそれぞ れ独立にＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであるか、若しくはＲ
   ′及びＲ″が結合した窒素原子と共にＮ−ピロリジニル
   、Ｎ−ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル
   、チオモルホリノ、モルホリノ及びピペリジノから選択
   され、かつ非置換か又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルにより
   置換された複素環を形成する）； ｅ）−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ又はＣ＿２
   〜Ｃ＿７アルコキシカルボニル； ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿ｄは水
   素 又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであってＲ＿ｃは水素、フ
   ェニル又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｇ）▲数式、
   化学式、表等があります▼基（Ｒ＿ｃは上記定義 と同様）； ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２Ｏ
   ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ＿
   ２）＿ｎＣＯＯＲ基（ｎは前記定義と同様でＲは水素又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）； ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ′＿１基（Ｒ′＿１は水素又は−
   ＣＨ＿２ＣＯＯＨ基）； ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ′＿２基（Ｒ′＿２は水素、
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ、Ｃ＿２もしくはＣ＿３アルコ
   キシカルボニル又は−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｒ′＿３基［
   ｐは１もしくは２でＲ′＿３は−ＣＯＯＨ又はＣ＿２〜
   Ｃ＿７アルコキシカルボニルである］）；ｌ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｒ′及 びＲ″の定義は前記と同じ）；又は ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′及びＲ
   ″の定 義は前記と同じ）を表わし； Ｒ＿３は前記のａ）、ｂ）及びｃ）の項に定義したＲ＿
   ２と同じであり； Ｒ＿４は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルを表わし；Ｑ
   は水素、カルボキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルコキシカルボ
   ニル又は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿ａ
   は水素又は Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０アルキルを表わし、Ｒ＿ｂはＣ＿１
   〜Ｃ＿２＿０アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼基［Ｒ及びＲ＿ｃの
   定義は前記と 同じ］、又は−（Ａ）＿ｍ−Ｒ＿５基［ｍは零又は１、
   ＡはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキレン鎖であつて、Ｒ＿５は ａ′）Ｃ＿５〜Ｃ＿８シクロアルキル； ｂ′）非置換か又はハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   及びＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシから独立に選んだ１〜２
   の置換基により置換されたピリジル； ｃ′）非置換か又はハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、アミノ、ニト
   ロ、ホルミルアミノ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルアミ
   ノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）−アミノ、ヒドロキ
   シ、ホルミルオキシ及びＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオ
   キシから独立に選んだ１〜２の置換基により置換された
   フェニル； ｄ′）−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ＿２〜Ｃ＿７ア
   ルコキシカルボニル又はＲ′及びＲ″の定義が前記と同
   じである▲数式、化学式、表等があります▼基により置 換され、そしてハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、アミノ、ニトロ、ホルミルア
   ミノ、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルアミノ、ヒドロキシ
   、ホルミルオキシ及びＣ＿２〜Ｃ＿８アルカノイルオキ
   シから選んだもう一つの置換基により任意に置換されて
   いるフェニル； ｅ′）２−チエニル、２−フリル又は１−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル）−ピロール−２−イル；又は ｆ′）２−ピリミジル、２−チアゾリル及び３−イソオ
   キサゾリルから選択され、かつ非置換か又はＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキルにより置換された複素環 である］を表わす）を表わす）の化合物及び薬剤上許容
   し得る）その塩類。
2. （２）Ｘは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−
   基（ｎは請求項１の定義と同じ）であり； Ｒ＿１は非置換のピリジル；又は非置換か若しくはハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、ニトロ、アミノ及びＣ＿２
   〜Ｃ＿６アルカノイルアミノから独立に選んだ１〜２の
   置換基により置換されたフェニルを表わし； Ｒ＿２は ａ″）水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシ、アミノ又は ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′″及びＲ′
   ＾Ｖはそれぞ れ独立にＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであるか、若しくはＲ
   ′″及びＲ′＾Ｖが結合する窒素原子と共にＮ−ピロリ
   ジニル、Ｎ−ピペラジニル、モルホリノ及びピペリジノ
   から選択され、かつ非置換か又はメチルで置換された複
   素環を形成する）； ｂ″）−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ＿２
   〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル又は ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中Ｒ＿ｇは水 素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿ｃは水素、
   フェニル又はα−アミノ酸の側鎖である）；ｃ″）▲数
   式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿ｃは前記定 義と同じ）； ｄ″）▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２
   ＯＣＯ（ＣＨ＿２＿ｎＣＯＯＲ＿ｆ又は−ＮＨＣＯ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＿ｆ基（ｎは請求項１の定義と
   同じで、Ｒ＿ｆは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
   る）；又は ｅ″）▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′″及
   びＲ′＾Ｖ は前記定義と同じである） を表わし； Ｒ＿３は水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを表わし； Ｒ＿４は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わし；Ｑ
   は水素、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル又は−Ｃ
   ＯＮＲ′＿ａＲ′＿ｂ基（Ｒ′＿ａは水素又はＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキルであって、Ｒ′＿ｂはＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキル）、▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿
   ｇは水素又 はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであってＲ＿ｃは前記定義と
   同じである）、又は−（Ａ′）＿ｍ−Ｒ′＿５基（ｍは
   零又は１、Ａ′はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレン鎖であつて
   、Ｒ′＿５は ａ′″）非置換ピリジル、又は非置換か若しくはハロゲ
   ン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、ニトロ、ＣＨ＿２ＯＨ、、ＣＯＯＨ、ジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ホ
   ルミルオキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイルオキシ及び
   ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′″及びＲ′
   ＾Ｖは前 記定義と同じ）から選んだ置換基により置換したフェニ
   ル； ｂ′″）２−チエニル又は２−フリル；又はｃ′″）２
   −チアゾリル又は３−イソオキサゾリルから選択され、
   かつ非置換か又はメチルで置換された複素環； である）を表わす 請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物、及び薬剤上
   許容されるその塩類。
3. （３）Ｘは酸素、硫黄又は−ＣＨ＿２−であり；Ｒ＿１
   は非置換か又はニトロ、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル若しくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシによ
   り置換されたフェニルを表わし； Ｒ＿２は ａ′＾Ｖ）水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、アミノ又は ▲数式、化学式、表等があります▼基 （Ｒ′″及びＲ′＾Ｖは請求項２の定義と同じ）；ｂ′
   ＾Ｖ）−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ＿２
   〜Ｃ＿５アルコキシカルボニル又は ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿ｃ及びＲ＿
   ｇ は請求項２の定義と同じ）； ｃ′＾Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿
   ｃは請求項 ２の定義と同じ）； ｄ′＾Ｖ）−ＣＨ＿２ＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ
   ＿ｆ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＿ｆ基（
   ｎ及びＲ＿ｆは請求項２の定義と同じ）；又は ｅ′＾Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′
   ″及びＲ′＾Ｖは請求項２の定義と同じ） を表わし； Ｒ＿３は水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを表わし； Ｒ＿４は水素を表わし； Ｑは水素、Ｃ＿２又はＣ＿３アルコキシカルボニル若し
   くは−ＣＯＮＲ″＿ａＲ″＿ｂ基（Ｒ″＿ａは水素又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ″＿ｂはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼基（
   Ｒ＿ｇ及び Ｒ＿ｃは請求項２の定義と同じ）、又は −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｒ″＿５基（ｐは０、１又は２で
   あり、Ｒ″＿５は： ａ＾Ｖ）非置換のピリジル、又は非置換か若しくはニト
   ロ、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ジ
   （Ｃ＿１又はＣ＿２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、ホ
   ルミルオキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルカノイルオキシ及び
   ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′″ 及びＲ′＾Ｖは請求項２の定義と同じ）； ｂ＾Ｖ）２−チエニル又は２−フリル；又はｃ＾Ｖ）２
   −チアゾリル又は３−イソオキサゾリルから選択され、
   かつ非置換か又はメチル基により置換された複素環； である）を表わす 請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物及び薬剤上許
   容されるその塩類。
4. （４）下記より成るグループから選択される化合物及び
   薬剤上許容されるその塩類： ２−シアノ−３−（４，５−ジヒドロ−１−フェニル−
   ［１］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル）−３−
   オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミド； ２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（
   ４，５−ジヒドロ−１−フェニル−［１］−ベンズ［ｇ
   ］インダゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンア
   ミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−
   ３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒ
   ドロ−［１］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−イル］
   −３−オキソ−プロパンアミド； ２−シアノ−３−（１，５−ジヒドロ−１−フェニル−
   ［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］−ピラゾール
   −３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンア
   ミド； Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１，５−ジヒドロ−
   １−フェニル−［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ
   ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンアミ
   ド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３
   −（１，５−ジヒドロ−１−フェニル−［２］−ベンゾ
   チオピラノ［４，３−￥ｃ￥］ピラゾール−３−イル）
   −３−オキソ−プロパンアミド； ２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［
   １−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−
   ［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−
   ３−イル］−３−オキソ−プロパンアミド； ２−シアノ−３−（１，５−ジヒドロ−８−メチル−１
   −フェニル−［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−￥ｃ
   ￥］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−プロパンア
   ミド；３−（８−クロロ−１，５−ジヒドロ−１−フェ
   ニル−［２］−ベンゾチオピラノ［４，３−￥ｃ￥］ピ
   ラゾール−３−イル）−２−シアノ−３−オキソ−Ｎ−
   フェニル−プロパンアミド； ２−シアノ−３−（１，５−ジヒドロ−１−フェニル−
   ［２］−ベンゾピラノ［４，３−￥ｃ￥］ピラゾール−
   ３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロパンアミ
   ド； ２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（
   １，５−ジヒドロ−１−フェニル−［２］−ベンゾピラ
   ノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−オキソ
   −プロパンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−
   フェニル）−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−
   １，５−ジヒドロ−［２］−ベンゾピラノ［４，３−￥
   ｃ￥］ピラゾール−３−イル］−３−オキソ−プロパン
   アミド。
5. （５）下記の反応、すなわち： ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は請求
   項１の定義と同じであって、Ｙはカルボキシ又はカルボ
   キシ基の反応性誘導体である） の化合物を、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｑ′はカルボキシを除き請求項１に記載のＱと
   同じ定義である）と反応することにより、Ｑの定義がカ
   ルボキシを除き請求項１と同じである一般式（ I ）の
   化合物を得ること；又は ｂ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の定義
   は請求項１と同じである） の化合物を、一般式（Ｖ）： Ｒ＿ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ） （式中、Ｒ＿ｂの定義は請求項１と同じである）の化合
   物と反応することにより、一般式（ I ）においてＱが
   −ＣＯＮＨＲ＿ｂ基（式中、Ｒ＿ｂの定義は請求項１と
   同じである）である化合物を得ること；又は ｃ）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の定義
   は請求項１と同じであって、Ｚはカルボキシ基の反応性
   誘導体である）の化合物を、一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂの定義は請求項１と同じであ
   る）の化合物と反応することにより、一般式（ I ）に
   おいてＱが▲数式、化学式、表等があります▼基（式中
   、 Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂの定義は請求項１と同じである）の化
   合物を得ること；又は ｄ）一般式（ I ）を有し、式中、ＱがＣ＿２〜Ｃ＿７
   アルコキシカルボニル又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 基（式中、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｃの定義は請求項１と同じで
   あつて、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）である化
   合物を加水分解して、一般式（ I ）のＱが遊離のカル
   ボキシ基又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（式中、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｃの定義は請求項１と同じ）
   である対応する化合物を得、所望により、一般式（ I
   ）の化合物を一般式（ I ）の別の化合物に変換するこ
   と、及び／又は所望により一般式（ I ）の化合物を薬
   剤上許容される塩に変換すること、及び／又は所望によ
   り塩を遊離化合物に変換すること、及び／又は所望によ
   り一般式（ I ）の化合物の異性体の混合物を単一の異
   性体に分離すること； より成る、請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物及
   びその塩類の製造方法。
6. （６）適当なキャリヤ及び／又は希釈剤、並びに有効成
   分として請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物又は
   薬剤上許容されるその塩を含む医薬組成物。
7. （７）免疫促進薬として使用するための請求項１に記載
   の一般式（ I ）の化合物又はその塩。
8. （８）細菌又はウィルス起源の急性又は慢性感染の治療
   に使用するための請求項１に記載の一般式（ I ）の化
   合物又はその塩。
9. （９）腫瘍疾患の治療に使用するための、請求項１に記
   載の一般式（ I ）の化合物及びその塩。