JPH0224265B2 - - Google Patents
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- JPH0224265B2 JPH0224265B2 JP3000087A JP3000087A JPH0224265B2 JP H0224265 B2 JPH0224265 B2 JP H0224265B2 JP 3000087 A JP3000087 A JP 3000087A JP 3000087 A JP3000087 A JP 3000087A JP H0224265 B2 JPH0224265 B2 JP H0224265B2
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Description
本発明は医薬として有用な新規二環式化合物の
製造法に関する。 従来、アンジオテンシン変換酵素阻害作用に基
づく降圧効果を有する化合物としては、種々のア
ミノ酸誘導体（例、特開昭52−116457号、特開昭
52−136117号、特開昭54−12372号、特開昭55−
38382号、特開昭55−81845号）が知られている
が、本発明化合物はこれらいずれの公知化合物と
も骨格を異にし、しかも優れたアンジオテンシン
変換酵素阻害作用と降圧作用を有するものであ
る。 すなわち本発明は式 ［式中、R1，R2は同一または相異なつて水素、
水酸基または低級アルコキシ基を、R3は低級ア
ルキル基を、R4は水素、低級アルキル基、アミ
ノ低級アルキル基またはアシルアミノ低級アルキ
ル基を示し、ｍ，ｎは１または２を意味する］で
表わされる化合物と式 ［式中、R5は水素、低級アルキル基、または
ハロゲン、低級アルキル基もしくは水酸基で置換
されていてもよいフエニル低級アルキル基を、
R6は水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基また
は低級アルキルアミノ基を示す］で表わされる化
合物をモレキユラーシーブの存在下に接触還元反
応もしくは金属水素化合物による還元反応で縮合
させ、得られる式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わ
される化合物を加水分解反応に付すことを特徴と
する式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わ
される二環式化合物またはその塩の製造法に関す
る。 上記式に関し、R1およびR2で示される低級ア
ルコキシ基としてはたとえばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキ
シ基などの炭素数１〜４程度の低級アルコキシ基
があげられ、隣接するR1とR2でたとえばメチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基のような低級
（C1-4）アルキレンジオキシ基を形成していても
よい。 R3で示される低級アルキル基としてはたとえ
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、
tert―ブチル基などの炭素数１〜４程度のアルキ
ル基があげられる。 R4で示される低級アルキル基としてはR3で示
されると同様の低級アルキル基が、アミノ低級ア
ルキル基としてはたとえばアミノメチル基、１―
アミノエチル基、２―アミノエチル基、３―アミ
ノプロピル基、４―アミノブチル基、３―アミノ
―２―メチルプロピル基など炭素数１〜４程度の
直鎖あるいは分枝状のアミノ低級アルキル基が、
アシルアミノ低級アルキル基としては上記のアミ
ノ低級アルキル基におけるアミノ基がたとえば
C2-4アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニ
ル）、ベンゾイル基、C2-4アルコキシカルボニル
基（例、エトキシカルボニル）、ベンジルオキシ
カルボニル基などのカルボン酸もしくは炭酸エス
テル由来のアシル基によつてアシル化された基が
あげられる。 R5で示される低級アルキル基としてはR3で示
されると同様の低級アルキル基が、フエニル低級
アルキル基としてはたとえばベンジル基、フエネ
チル基、３―フエニルプロピル基、α―メチルベ
ンジル基、α―エチルベンジル基、α―メチルフ
エネチル基、β―メチルフエネチル基、β―エチ
ルフエネチル基などの炭素数７〜10程度のフエニ
ル低級（C1-4）アルキル基があげられ、該フエニ
ル低級アルキル基におけるフエニル基はハロゲン
（例、弗素、塩素、臭素、沃素）、低級（C1-4）ア
ルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基など）、あるいは水酸基によつて置
換されていてもよい。かかる置換フエニル低級ア
ルキル基の例としては、たとえば２―（４―クロ
ロフエニル）エチル基、２―（４―ヒドロキシフ
エニル）エチル基、２―（ｐ―トリル）エチル
基、４―エチルベンジル基、４―クロロベンジル
基などがあげられる。 R6で示される低級アルコキシ基としてはたと
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
sec―ブトキシ基、tert―ブトキシ基などの炭素
数１〜４程度の低級アルコキシ基が、低級アルキ
ルアミノ基としてはたとえばメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの
モノ―またはジ―低級（C1-4）アルキルアミノ基
があげられる。 これら化合物（）の中でもR1およびR2とし
て水素、R4として低級（C1-4）アルキル基また
はアミノ低級（C1-4）アルキル基、R5としてフ
エネチル基、R6として低級（C1-4）アルコキシ
基または水酸基、ｍおよびｎとしては１の化合物
が望ましい。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などがあげられる。 化合物（）および（）を縮合させる際の接
触還元反応としてはたとえば白金、パラジウム、
ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれらと
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元反
応、金属水素化合物による環元反応としてはたと
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素化合物による還元反応をあげる
ことができる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなど）の存在下に、モ
レキユラーシーブの存在下で行われ、反応温度は
還元手段によつて異なるが一般には−20℃〜＋
100℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的
を達成することができるが、都合によつて加圧あ
るいは減圧下に反応を行なつてもよい。 上記還元的条件下の縮合反応により得られる化
合物（′）を加水分解することにより、化合物
（）を製造することができる。 化合物（）においてR6が水酸基である場合
は、対応するエステル化合物の加水分解あるいは
ベンジルエステルの接触還元によつても化合物
（）を製造することができる。 化合物（）および（′）は反応混物から通
常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和、
ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層
クロマトグラフイーなどの手段を用いることによ
つて単離することができる。 化合物（）はR4およびR5で表わされる置換
基の有無などによつて２ないし８個の立体異性体
が存在し得る。これら個々の異性体およびこれら
混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含される
ものであり、所望によりこれらの異性体を個別に
製造することもできる。たとえば原料化合物
（）の単一の異性体を用いて上記の反応を行な
うことにより、化合物（）の単一の光学異性体
を得ることができるし、また生成物が二種類以上
の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンフアースルホ
ン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸など）、光学
活性塩基（例、シンコニン、シンコニジン、キニ
ーネ、キニジン、α―メチルベンジルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフイー、分別再結
晶などの分離手段によつて、それぞれの異性体に
分離することもできる。式（）においてR4お
よびR5が水素以外の基を示す場合、一般にそれ
ぞれのＳ配位の異性体が、対応するＲ配位の化合
物に比較してより好ましい生理活性を示す。 本発明化合物すなわち式（）で示される二環
式化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳動物
（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツト、
ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素抑制
作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）抑制
作用、エンケフアリナーゼ抑制作用などを示し、
たとえば高血圧症の診断、予防または治療剤、あ
るいはまた鎮痛剤、鎮痛作用増強剤として有用で
ある。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収
がよく、安定性にもすぐれているので、上記の医
薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤など
の医薬組成物として経口的または非経口的に安全
に投与することができる。投与量は対象疾患の状
態、投与ルートによつても異なるが、たとえば高
血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量約0.02〜20mg／Kgとりわ
け約0.2〜２mg／Kg程度が、静注投与では１回量
約0.002〜0.2mg／Kgとりわけ約0.02〜0.2mg／Kg程
度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて１
日約２〜５回程度投与するのが望ましい。 本発明の原料化合物（）はたとえば次の反応
式で示される方法によつて容易に製造することが
できる。 ［式中、R1，R2，R3，R4，ｍ，ｎは前記と同
意義、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示
す］ 上記反応式で示される（）の製造法につい
て、さらに詳しく説明すると、まず（）→
（）の反応は（）と（）を適当な溶媒中で
反応させることにより、シツフ塩基を生成させ、
ついで還元反応に付すことによつて行われる。溶
媒としては、たとえばメタノール、エタノール、
ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエンなどの有機溶媒が用いられ、通常
−10℃〜＋150℃程度の温度範囲で反応が行われ
る。この際、反応を有利に進行させる目的で、た
とえば硫酸、ｐ―トルエンスルホン酸などの触媒
や、たとえば無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグ
ネシウム、塩化カルシウムなどの脱水剤などを反
応液中に添加することもできる。また水分離器を
付して反応を行なうことによつて反応を有利に進
行させることも可能である。得られたシツフ塩基
は反応液のまま、あるいは通常の方法によつて単
離した後、再び溶媒中に加えて還元反応に付せら
れる。還元方法としてはたとえば白金、パラジウ
ム―炭素などを触媒とする接触還元、あるいはた
とえば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムなどの還元剤による方法などがあ
げられる。また（）と（）の反応液にはじめ
からこれらの還元剤を共存させ、シツフ塩基生成
と還元を同時に進行させることもできる。（）
→（）の反応は（）に（）もしくはそのカ
ルボキシル基における反応性誘導体を反応させる
ことによつて行われる。化合物（）のカルボキ
シル基における反応性誘導体としてはたとえば酸
クロリド、酸ブロミドなどの酸ハライド、（）
の２分子から水１分子を脱水することによつて得
られる酸無水物、（）のカルボキシル基の水素
がたとえばエトキシカルボニル基、イソブチルオ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
などで置き換えられた混合無水物、たとえば１―
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ―ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドな
どから誘導される（）の活性エステルなどの誘
導体があげられる。反応は一般に適当な溶媒中で
行われ、溶媒としては反応を阻害しない限りあら
ゆる溶媒が使用できる。（）を反応性誘導体と
せずにそのまま用いる場合は、たとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾ
ールのような脱水剤の存在下に反応を行なうのが
有利である。また反応性誘導体として酸ハライド
を用いる場合、たとえばピリジン、ピコリン、ト
リエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下
に反応させることもできる。反応温度は通常約−
20℃〜＋150℃程度の範囲で行われ、ほとんどの
場合常温でも充分反応が進行する。 （）→（）の反応は接触還元によるＮ―保
護基脱離反応である。本接触還元反応は水または
たとえばメタノール、エタノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸などの有機溶媒あるい
はそれらの混合溶媒中、たとえば白金、パラジウ
ム―炭素、ラネーニツケルなどの適当な触媒の存
在下に行われる。本反応は常圧または150Kg／cm2
程度までの圧力下常温ないし150℃の温度で行わ
れるが一般に常温で充分反応は進行する。 以下に本発明を参考例、実施例、実験例および
調剤例によつてさらに詳細に説明するが、本発明
の範囲がこれに限定されるものではない。 参考例 １ ２―インダノン40ｇをメタノール300mlに溶解
し、グリシンtert―ブチルエステル亜リン酸塩78
ｇと水150mlを加えた後、水冷下かきまぜながら
シアノ水素化ホウ素ナトリウム23ｇを15分間で加
え、さらに室温で４時間かきまぜる。反応液に20
％リン酸400mlを少しずつ１時間で加え、ついで
水200mlを加えて30分間かきまぜ、エチルエーテ
ル800mlで抽出した後、水層を20％水酸化ナトリ
ウムでPH10とし、クロロホルム（合計500ml）で
４回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去し、得られた油状物にエタノール
50ml、ついで水150mlを加えて冷却する。析出し
た結晶をろ取し、含水エタノールから２回再結晶
すると、（インダン―２―イル）グリシンtert―
ブチルエステル47ｇを融点54―55℃の無色プリズ
ム晶として得ることができる。 参考例 ２ Ｎ―カルボベンゾキシ―Ｌ―アラニン21.8ｇと
トリエチルアミン12.3mlをテトラヒドロフラン
200mlに溶解し、−15℃でかきまぜながらクロル炭
酸エチル8.5ｇを滴下する。滴下後15分かきまぜ
た後、（インダン―２―イル）グリシンtert―ブ
チルエステル22ｇをクロロホルム100mlに溶解し
て−10℃以下で滴下する。室温で１時間かきまぜ
た後、反応液を水500mlにあけ、クロロホルム層
を分離し、留去する。残留物を酢酸エチル300ml
に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液50mlずつ
で２回、水50mlで１回、ついで20％リン酸水溶液
50mlずつで２回、さらに水50mlで１回それぞれ洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して留去する
とＮ―カルボベンゾキシ―Ｌ―アラニル―Ｎ―
（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチルエ
ステル35ｇが油状物として得られる。これをメタ
ノール300mlに溶解し、しゆう酸７ｇと10％パラ
ジウム炭素（含水50％）3.5ｇを加えて、常温常
圧で接触還元を行なう。反応後触媒をろ去し、ろ
液を減圧留去し、残留物にエチルエーテル500ml
を加えて冷却する。析出した結晶をろ取し、乾燥
するとＬ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシンtert―ブチルエステル・しゆう酸塩
21.8ｇを得る。融点138―141℃。 ［α］22 D＋20.4゜（ｃ＝１、メタノール）。 参考例 ３ Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブ
チルエステル７ｇとＮ―（カルボベンゾキシ）―
Ｌ―ロイシン8.5ｇを参考例２と同様に反応、処
理することによつて、Ｌ―ロイシル―Ｎ―（イン
ダン―２―イル）グリシンtert―ブチルエステル
しゆう酸塩3.5ｇが無色無晶形粉末として得られ
る。 参考例 ４ Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブ
チルエステル8.2ｇとN〓―tert―ブトキシカルボ
ニル―N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシン13ｇ
を参考例２と同様にして反応させると、〓―tert―
ブトキシカルボニル―N〓―カルボベンゾキシ―
Ｌ―リシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシ
ンtert―ブチルエステルが無色油状物として14ｇ
得られる。 NMR（CDCl3）δ：1.40，1.45（18H），5.05（2H），
7.0―7.3（9H）。 IRスペクトルνneat naxcm-1：1700，1640。 ［α］24 D−14.3゜（ｃ＝0.9、メタノール）。 参考例 ５ 参考例４で得られるN〓―tert―ブトキシカルボ
ニル―N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―Ｎ
―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチル
エステル５ｇをIN塩化水素―酢酸エチル溶液100
mlに溶解し、室温で６時間放置する。反応液に石
油エーテル500mlを加えて、析出した油状物を分
離する。溶液層は減圧濃縮して、再び同様な塩化
水素処理を行なう。得られた油状物を合わせて酢
酸エチル100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水
溶液100mlおよび水で洗浄する。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、しゆう酸１ｇを加えて
減圧留去する。エーテルと石油エーテルの混液を
加えるとN〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチ
ルエステルしゆう酸塩が無色粉末として2.4ｇ得
られる。 元素分析値：C29H39N3O5・C2H2O4・H2Oとして 計算値：Ｃ 60.28 Ｈ 7.02 Ｎ 6.80 実測値：Ｃ 59.83 Ｈ 7.01 Ｎ 6.41 ［α］23.5 D＝＋17.5゜（ｃ＝１、メタノール）。 参考例 ６ ５，６―ジメトキシ―１―インダナミン塩酸塩
11ｇをメチルエチルケトン200mlに懸濁させ、炭
酸カリウム6.9ｇ、ヨウ化カリウム2.0ｇおよびク
ロル酢酸tert―ブチルエステル8.2ｇを加えて８時
間還流する。反応液を水500mlに加え、酢酸エチ
ル200mlで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下で酢酸
エチルを留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ヘキサン―アセトン
（７：３）で溶出するとＮ―（５，６―ジメトキ
シインダン―１―イル）グリシンtert―ブチルエ
ステル6.0ｇが油状物質として得られる。これを
エチルエーテル50mlに溶解し、しゆう酸2.0ｇを
加えて室温に放置すると、Ｎ―（５，６―ジメト
キシインダン―１―イル）グリシンtert―ブチル
エステルしゆう酸塩7.3ｇが無色針状晶として得
られる。融点158―160℃。 参考例 ７ Ｎ―（５，６―ジメトキシインダン―１―イ
ル）グリシンtert―ブチルエステルしゆう酸塩７
ｇとＮ―カルボベンゾキシ―Ｌ―アラニン4.8ｇ
を参考例２と同様に反応、処理することによつ
て、Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシイ
ンダン―１―イル）グリシンtert―ブチルエステ
ルしゆう酸塩４ｇが無色無晶形粉末として得られ
る。 参考例 ８ ３―フエニルプロピオン酸エチルエステル143
ｇ、しゆう酸エチル234ｇ、28％ナトリウムエト
キシドエタノール溶液154mlの混合物を、減圧下
にエタノールを留去しながら、浴温60―70℃の水
浴上に1.5時間加熱する。得られた赤色シロツプ
状物質に15V／Ｖ％硫酸1.3を加え、15時間か
きまぜながら煮沸還流した後、析出する油分を分
離し、10％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出する。水層を希硫酸で酸性とし、析出す
る油分を酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後、減圧
留去すると130ｇの２―オキソ―４―フエニル酪
酸を油状物質として得る。 参考例 ９ ２―オキソ―４―フエニル酪酸130ｇをエタノ
ール650mlと濃硫酸13mlの混合物に加え、５時間
煮沸還流する。反応液を約半量に濃縮した後、水
500mlでうすめ、分離した油分を集め、水層は酢
酸エチルで抽出する。抽出液と油分を合せて、乾
燥後、減圧留去し、残留物を減圧蒸留する。沸点
135―141℃／３mmHgの無色油状物質としてエチ
ル２―オキソ―４―フエニルブチレート113ｇが
得られる。 参考例 10〜16 参考例８および９と同様の操作によつて、それ
ぞれ対応する原料化合物から、表１に示す化合物
が得られる。
製造法に関する。 従来、アンジオテンシン変換酵素阻害作用に基
づく降圧効果を有する化合物としては、種々のア
ミノ酸誘導体（例、特開昭52−116457号、特開昭
52−136117号、特開昭54−12372号、特開昭55−
38382号、特開昭55−81845号）が知られている
が、本発明化合物はこれらいずれの公知化合物と
も骨格を異にし、しかも優れたアンジオテンシン
変換酵素阻害作用と降圧作用を有するものであ
る。 すなわち本発明は式 ［式中、R1，R2は同一または相異なつて水素、
水酸基または低級アルコキシ基を、R3は低級ア
ルキル基を、R4は水素、低級アルキル基、アミ
ノ低級アルキル基またはアシルアミノ低級アルキ
ル基を示し、ｍ，ｎは１または２を意味する］で
表わされる化合物と式 ［式中、R5は水素、低級アルキル基、または
ハロゲン、低級アルキル基もしくは水酸基で置換
されていてもよいフエニル低級アルキル基を、
R6は水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基また
は低級アルキルアミノ基を示す］で表わされる化
合物をモレキユラーシーブの存在下に接触還元反
応もしくは金属水素化合物による還元反応で縮合
させ、得られる式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わ
される化合物を加水分解反応に付すことを特徴と
する式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わ
される二環式化合物またはその塩の製造法に関す
る。 上記式に関し、R1およびR2で示される低級ア
ルコキシ基としてはたとえばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキ
シ基などの炭素数１〜４程度の低級アルコキシ基
があげられ、隣接するR1とR2でたとえばメチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基のような低級
（C1-4）アルキレンジオキシ基を形成していても
よい。 R3で示される低級アルキル基としてはたとえ
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、sec―ブチル基、
tert―ブチル基などの炭素数１〜４程度のアルキ
ル基があげられる。 R4で示される低級アルキル基としてはR3で示
されると同様の低級アルキル基が、アミノ低級ア
ルキル基としてはたとえばアミノメチル基、１―
アミノエチル基、２―アミノエチル基、３―アミ
ノプロピル基、４―アミノブチル基、３―アミノ
―２―メチルプロピル基など炭素数１〜４程度の
直鎖あるいは分枝状のアミノ低級アルキル基が、
アシルアミノ低級アルキル基としては上記のアミ
ノ低級アルキル基におけるアミノ基がたとえば
C2-4アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニ
ル）、ベンゾイル基、C2-4アルコキシカルボニル
基（例、エトキシカルボニル）、ベンジルオキシ
カルボニル基などのカルボン酸もしくは炭酸エス
テル由来のアシル基によつてアシル化された基が
あげられる。 R5で示される低級アルキル基としてはR3で示
されると同様の低級アルキル基が、フエニル低級
アルキル基としてはたとえばベンジル基、フエネ
チル基、３―フエニルプロピル基、α―メチルベ
ンジル基、α―エチルベンジル基、α―メチルフ
エネチル基、β―メチルフエネチル基、β―エチ
ルフエネチル基などの炭素数７〜10程度のフエニ
ル低級（C1-4）アルキル基があげられ、該フエニ
ル低級アルキル基におけるフエニル基はハロゲン
（例、弗素、塩素、臭素、沃素）、低級（C1-4）ア
ルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基など）、あるいは水酸基によつて置
換されていてもよい。かかる置換フエニル低級ア
ルキル基の例としては、たとえば２―（４―クロ
ロフエニル）エチル基、２―（４―ヒドロキシフ
エニル）エチル基、２―（ｐ―トリル）エチル
基、４―エチルベンジル基、４―クロロベンジル
基などがあげられる。 R6で示される低級アルコキシ基としてはたと
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
sec―ブトキシ基、tert―ブトキシ基などの炭素
数１〜４程度の低級アルコキシ基が、低級アルキ
ルアミノ基としてはたとえばメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの
モノ―またはジ―低級（C1-4）アルキルアミノ基
があげられる。 これら化合物（）の中でもR1およびR2とし
て水素、R4として低級（C1-4）アルキル基また
はアミノ低級（C1-4）アルキル基、R5としてフ
エネチル基、R6として低級（C1-4）アルコキシ
基または水酸基、ｍおよびｎとしては１の化合物
が望ましい。 化合物（）の塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無
機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえばトリ
エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩な
どの塩基との塩などがあげられる。 化合物（）および（）を縮合させる際の接
触還元反応としてはたとえば白金、パラジウム、
ラネーニツケル、ロジウムなどの金属やそれらと
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元反
応、金属水素化合物による環元反応としてはたと
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素化合物による還元反応をあげる
ことができる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、
ジオキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなど）の存在下に、モ
レキユラーシーブの存在下で行われ、反応温度は
還元手段によつて異なるが一般には−20℃〜＋
100℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的
を達成することができるが、都合によつて加圧あ
るいは減圧下に反応を行なつてもよい。 上記還元的条件下の縮合反応により得られる化
合物（′）を加水分解することにより、化合物
（）を製造することができる。 化合物（）においてR6が水酸基である場合
は、対応するエステル化合物の加水分解あるいは
ベンジルエステルの接触還元によつても化合物
（）を製造することができる。 化合物（）および（′）は反応混物から通
常の分離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和、
ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層
クロマトグラフイーなどの手段を用いることによ
つて単離することができる。 化合物（）はR4およびR5で表わされる置換
基の有無などによつて２ないし８個の立体異性体
が存在し得る。これら個々の異性体およびこれら
混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含される
ものであり、所望によりこれらの異性体を個別に
製造することもできる。たとえば原料化合物
（）の単一の異性体を用いて上記の反応を行な
うことにより、化合物（）の単一の光学異性体
を得ることができるし、また生成物が二種類以上
の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方
法、たとえば光学活性酸（例、カンフアースルホ
ン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸など）、光学
活性塩基（例、シンコニン、シンコニジン、キニ
ーネ、キニジン、α―メチルベンジルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミンなど）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフイー、分別再結
晶などの分離手段によつて、それぞれの異性体に
分離することもできる。式（）においてR4お
よびR5が水素以外の基を示す場合、一般にそれ
ぞれのＳ配位の異性体が、対応するＲ配位の化合
物に比較してより好ましい生理活性を示す。 本発明化合物すなわち式（）で示される二環
式化合物およびその塩は、動物とりわけ哺乳動物
（例、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモツト、
ラツト）に対してアンジオテンシン変換酵素抑制
作用、ブラジキニン分解酵素（キニナーゼ）抑制
作用、エンケフアリナーゼ抑制作用などを示し、
たとえば高血圧症の診断、予防または治療剤、あ
るいはまた鎮痛剤、鎮痛作用増強剤として有用で
ある。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収
がよく、安定性にもすぐれているので、上記の医
薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤など
の医薬組成物として経口的または非経口的に安全
に投与することができる。投与量は対象疾患の状
態、投与ルートによつても異なるが、たとえば高
血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量約0.02〜20mg／Kgとりわ
け約0.2〜２mg／Kg程度が、静注投与では１回量
約0.002〜0.2mg／Kgとりわけ約0.02〜0.2mg／Kg程
度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて１
日約２〜５回程度投与するのが望ましい。 本発明の原料化合物（）はたとえば次の反応
式で示される方法によつて容易に製造することが
できる。 ［式中、R1，R2，R3，R4，ｍ，ｎは前記と同
意義、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示
す］ 上記反応式で示される（）の製造法につい
て、さらに詳しく説明すると、まず（）→
（）の反応は（）と（）を適当な溶媒中で
反応させることにより、シツフ塩基を生成させ、
ついで還元反応に付すことによつて行われる。溶
媒としては、たとえばメタノール、エタノール、
ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエンなどの有機溶媒が用いられ、通常
−10℃〜＋150℃程度の温度範囲で反応が行われ
る。この際、反応を有利に進行させる目的で、た
とえば硫酸、ｐ―トルエンスルホン酸などの触媒
や、たとえば無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグ
ネシウム、塩化カルシウムなどの脱水剤などを反
応液中に添加することもできる。また水分離器を
付して反応を行なうことによつて反応を有利に進
行させることも可能である。得られたシツフ塩基
は反応液のまま、あるいは通常の方法によつて単
離した後、再び溶媒中に加えて還元反応に付せら
れる。還元方法としてはたとえば白金、パラジウ
ム―炭素などを触媒とする接触還元、あるいはた
とえば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムなどの還元剤による方法などがあ
げられる。また（）と（）の反応液にはじめ
からこれらの還元剤を共存させ、シツフ塩基生成
と還元を同時に進行させることもできる。（）
→（）の反応は（）に（）もしくはそのカ
ルボキシル基における反応性誘導体を反応させる
ことによつて行われる。化合物（）のカルボキ
シル基における反応性誘導体としてはたとえば酸
クロリド、酸ブロミドなどの酸ハライド、（）
の２分子から水１分子を脱水することによつて得
られる酸無水物、（）のカルボキシル基の水素
がたとえばエトキシカルボニル基、イソブチルオ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
などで置き換えられた混合無水物、たとえば１―
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ―ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミドな
どから誘導される（）の活性エステルなどの誘
導体があげられる。反応は一般に適当な溶媒中で
行われ、溶媒としては反応を阻害しない限りあら
ゆる溶媒が使用できる。（）を反応性誘導体と
せずにそのまま用いる場合は、たとえばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾ
ールのような脱水剤の存在下に反応を行なうのが
有利である。また反応性誘導体として酸ハライド
を用いる場合、たとえばピリジン、ピコリン、ト
リエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下
に反応させることもできる。反応温度は通常約−
20℃〜＋150℃程度の範囲で行われ、ほとんどの
場合常温でも充分反応が進行する。 （）→（）の反応は接触還元によるＮ―保
護基脱離反応である。本接触還元反応は水または
たとえばメタノール、エタノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、酢酸などの有機溶媒あるい
はそれらの混合溶媒中、たとえば白金、パラジウ
ム―炭素、ラネーニツケルなどの適当な触媒の存
在下に行われる。本反応は常圧または150Kg／cm2
程度までの圧力下常温ないし150℃の温度で行わ
れるが一般に常温で充分反応は進行する。 以下に本発明を参考例、実施例、実験例および
調剤例によつてさらに詳細に説明するが、本発明
の範囲がこれに限定されるものではない。 参考例 １ ２―インダノン40ｇをメタノール300mlに溶解
し、グリシンtert―ブチルエステル亜リン酸塩78
ｇと水150mlを加えた後、水冷下かきまぜながら
シアノ水素化ホウ素ナトリウム23ｇを15分間で加
え、さらに室温で４時間かきまぜる。反応液に20
％リン酸400mlを少しずつ１時間で加え、ついで
水200mlを加えて30分間かきまぜ、エチルエーテ
ル800mlで抽出した後、水層を20％水酸化ナトリ
ウムでPH10とし、クロロホルム（合計500ml）で
４回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去し、得られた油状物にエタノール
50ml、ついで水150mlを加えて冷却する。析出し
た結晶をろ取し、含水エタノールから２回再結晶
すると、（インダン―２―イル）グリシンtert―
ブチルエステル47ｇを融点54―55℃の無色プリズ
ム晶として得ることができる。 参考例 ２ Ｎ―カルボベンゾキシ―Ｌ―アラニン21.8ｇと
トリエチルアミン12.3mlをテトラヒドロフラン
200mlに溶解し、−15℃でかきまぜながらクロル炭
酸エチル8.5ｇを滴下する。滴下後15分かきまぜ
た後、（インダン―２―イル）グリシンtert―ブ
チルエステル22ｇをクロロホルム100mlに溶解し
て−10℃以下で滴下する。室温で１時間かきまぜ
た後、反応液を水500mlにあけ、クロロホルム層
を分離し、留去する。残留物を酢酸エチル300ml
に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液50mlずつ
で２回、水50mlで１回、ついで20％リン酸水溶液
50mlずつで２回、さらに水50mlで１回それぞれ洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して留去する
とＮ―カルボベンゾキシ―Ｌ―アラニル―Ｎ―
（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチルエ
ステル35ｇが油状物として得られる。これをメタ
ノール300mlに溶解し、しゆう酸７ｇと10％パラ
ジウム炭素（含水50％）3.5ｇを加えて、常温常
圧で接触還元を行なう。反応後触媒をろ去し、ろ
液を減圧留去し、残留物にエチルエーテル500ml
を加えて冷却する。析出した結晶をろ取し、乾燥
するとＬ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシンtert―ブチルエステル・しゆう酸塩
21.8ｇを得る。融点138―141℃。 ［α］22 D＋20.4゜（ｃ＝１、メタノール）。 参考例 ３ Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブ
チルエステル７ｇとＮ―（カルボベンゾキシ）―
Ｌ―ロイシン8.5ｇを参考例２と同様に反応、処
理することによつて、Ｌ―ロイシル―Ｎ―（イン
ダン―２―イル）グリシンtert―ブチルエステル
しゆう酸塩3.5ｇが無色無晶形粉末として得られ
る。 参考例 ４ Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブ
チルエステル8.2ｇとN〓―tert―ブトキシカルボ
ニル―N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシン13ｇ
を参考例２と同様にして反応させると、〓―tert―
ブトキシカルボニル―N〓―カルボベンゾキシ―
Ｌ―リシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシ
ンtert―ブチルエステルが無色油状物として14ｇ
得られる。 NMR（CDCl3）δ：1.40，1.45（18H），5.05（2H），
7.0―7.3（9H）。 IRスペクトルνneat naxcm-1：1700，1640。 ［α］24 D−14.3゜（ｃ＝0.9、メタノール）。 参考例 ５ 参考例４で得られるN〓―tert―ブトキシカルボ
ニル―N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―Ｎ
―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチル
エステル５ｇをIN塩化水素―酢酸エチル溶液100
mlに溶解し、室温で６時間放置する。反応液に石
油エーテル500mlを加えて、析出した油状物を分
離する。溶液層は減圧濃縮して、再び同様な塩化
水素処理を行なう。得られた油状物を合わせて酢
酸エチル100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水
溶液100mlおよび水で洗浄する。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、しゆう酸１ｇを加えて
減圧留去する。エーテルと石油エーテルの混液を
加えるとN〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチ
ルエステルしゆう酸塩が無色粉末として2.4ｇ得
られる。 元素分析値：C29H39N3O5・C2H2O4・H2Oとして 計算値：Ｃ 60.28 Ｈ 7.02 Ｎ 6.80 実測値：Ｃ 59.83 Ｈ 7.01 Ｎ 6.41 ［α］23.5 D＝＋17.5゜（ｃ＝１、メタノール）。 参考例 ６ ５，６―ジメトキシ―１―インダナミン塩酸塩
11ｇをメチルエチルケトン200mlに懸濁させ、炭
酸カリウム6.9ｇ、ヨウ化カリウム2.0ｇおよびク
ロル酢酸tert―ブチルエステル8.2ｇを加えて８時
間還流する。反応液を水500mlに加え、酢酸エチ
ル200mlで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下で酢酸
エチルを留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、ヘキサン―アセトン
（７：３）で溶出するとＮ―（５，６―ジメトキ
シインダン―１―イル）グリシンtert―ブチルエ
ステル6.0ｇが油状物質として得られる。これを
エチルエーテル50mlに溶解し、しゆう酸2.0ｇを
加えて室温に放置すると、Ｎ―（５，６―ジメト
キシインダン―１―イル）グリシンtert―ブチル
エステルしゆう酸塩7.3ｇが無色針状晶として得
られる。融点158―160℃。 参考例 ７ Ｎ―（５，６―ジメトキシインダン―１―イ
ル）グリシンtert―ブチルエステルしゆう酸塩７
ｇとＮ―カルボベンゾキシ―Ｌ―アラニン4.8ｇ
を参考例２と同様に反応、処理することによつ
て、Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシイ
ンダン―１―イル）グリシンtert―ブチルエステ
ルしゆう酸塩４ｇが無色無晶形粉末として得られ
る。 参考例 ８ ３―フエニルプロピオン酸エチルエステル143
ｇ、しゆう酸エチル234ｇ、28％ナトリウムエト
キシドエタノール溶液154mlの混合物を、減圧下
にエタノールを留去しながら、浴温60―70℃の水
浴上に1.5時間加熱する。得られた赤色シロツプ
状物質に15V／Ｖ％硫酸1.3を加え、15時間か
きまぜながら煮沸還流した後、析出する油分を分
離し、10％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出する。水層を希硫酸で酸性とし、析出す
る油分を酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後、減圧
留去すると130ｇの２―オキソ―４―フエニル酪
酸を油状物質として得る。 参考例 ９ ２―オキソ―４―フエニル酪酸130ｇをエタノ
ール650mlと濃硫酸13mlの混合物に加え、５時間
煮沸還流する。反応液を約半量に濃縮した後、水
500mlでうすめ、分離した油分を集め、水層は酢
酸エチルで抽出する。抽出液と油分を合せて、乾
燥後、減圧留去し、残留物を減圧蒸留する。沸点
135―141℃／３mmHgの無色油状物質としてエチ
ル２―オキソ―４―フエニルブチレート113ｇが
得られる。 参考例 10〜16 参考例８および９と同様の操作によつて、それ
ぞれ対応する原料化合物から、表１に示す化合物
が得られる。
【表】
参考例 17
ベラトルムアルデヒド99.6ｇ、マロン酸124.8
ｇ、ピリジン240mlの溶液に、ピペリジン7.5mlを
加え、80〜85℃で１時間加温した後、さらに110
〜115℃で３時間加温する。冷後、反応液を大量
の水にあけて析出する結晶をろ取する。本結晶を
希水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、ついで塩酸
酸性とすると、３，４―ジメトキシケイ皮酸の針
状結晶70ｇを得る。融点182〜３℃。本結晶35ｇ
をエタノール500mlに溶かし塩化水素ガスを飽和
し一夜室温で放置する。エタノールを留去して得
られる結晶を、酢酸エチルに溶かし、希炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗う。乾燥後、酢酸エチ
ルを留去して得られる結晶をエタノールから再結
晶すると、３，４―ジメトキシケイ皮酸エチルの
鱗片状結晶65ｇを得る。融点53〜55℃。本結晶34
ｇをエタノール300mlに溶かし、本溶液に５％パ
ラジウム炭素10ｇを加え、室温で水素気流中ふり
まぜる。３時間後、触媒をろ去し、ろ液を濃縮す
ると、油状物として、３，４―ジメトキシフエニ
ルプロピオン酸エチル34ｇを得る。本油状物34.1
ｇ、蓚酸ジエチル43ｇの溶液を、金属ナトリウム
3.8ｇ、エタノール150mlから調製したナトリウム
エトキシド溶液に、60℃でかきまぜながら加え
る。加え終つた後、70〜75℃でさらに３時間かき
まぜる。減圧下、エタノールを留去し、残留物に
水200mlを加え、酢酸エチルで抽出される部分を
除く。水層部を塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、濃縮す
ると、油状物として、２―オキソ―３―エトキシ
カルボニル―４―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）酪酸エチル27ｇを得る。本油状物26ｇを、ジ
メチルスルホキシド80ml、水８mlに溶かし、食塩
6.3ｇを加えて120℃で２時間かきまぜる。冷後、
大量の水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、
乾燥後、濃縮して得られる結晶を、エーテルから
再結晶すると、エチル２―オキソ―４―（３，４
―ジメトキシフエニル）ブチレートの柱状結晶15
ｇを得る。 融点85〜87℃。 参考例 18 参考例17と同様にして、対応する原料化合物か
ら、エチル４―（ｐ―ベンジルオキシフエニル）
―２―オキソブチレートが黄色油状物質として得
られる。 核磁気共鳴（NMR）スペクトル（CDCl3）δ：
1.3（ｔ，3H），2.7―3.3（ｍ，4H），4.3（ｑ，
2H），5.0（ｓ，2H），6.7―7.4（ｍ，9H）。 但し、ｓは一重線、ｄは２重線、ｔは三重線、
ｑは四重線、ｍは多重線、phはフエニル基を意
味する（以下の参考例、実施例においても同様で
ある）。 参考例 19 ２―オキソ―４―フエニル酪酸９ｇをベンゼン
100mlに溶解し、氷冷下で五塩化リン10ｇを少量
ずつ加える。室温で１時間かきまぜた後、ブチル
アミン10ｇをテトラヒドロフラン20mlに溶解した
溶液を先のベンゼン溶液に滴下する。滴下後室温
で30分間かきまぜ、反応液を氷水100mlに加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧下で酢酸エチルを留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン
―アセトン（７：３）で溶出すると淡黄色油状物
のＮ―ブチル―２―オキソ―４―フエニルブチル
アミド6.0ｇが得られる。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.90（3H，ｍ，
CH3），1.20―1.50（4H，ｍ），2.70―3.40（5H，
ｍ），7.20（5H，ｓ，Ph）。 実施例 １ Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステルしゆう酸塩21ｇをエ
タノール200mlに溶解し、酢酸ナトリウム4.1ｇ、
酢酸10ml、エチル２―オキソ―４―フエニルブチ
レート25ｇおよびモレキユラーシーブ3A25ｇを
順次加えた後、これにエタノール100mlに懸濁さ
せたラネーニツケル30ｇをエタノールとともに加
え常温常圧で接触還元する。水素吸収が停止した
後、上澄液を傾斜してとり、沈澱物をエタノール
で２〜３回洗浄して洗液と合せ、減圧下に濃縮す
る。残留物を酢酸エチル500mlに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硅藻土30ｇととも
にろ過する。ろ液から酢酸エチル層を分離し、水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
ると、Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシンtert―ブチルエステル24ｇ
が淡黄色飴状物質として得られる。 IRスペクトルνNeat Maxcm-1＝1730（エステル）、1640
（アミド） NMRスペクトル（CDCl3）δ＝1.27（3H，ｔ，
CH3），1.40（9H，ｓ，CH3×３），1.8―2.2
（3H，ｍ，CH3），2.6―4.5（10H，ｍ），3.8―
3.9（2H，ｍ，CH2），4.2（2H，ｑ，CH2），4.9
（1H，ｔ，CH），7.1―7.4（9H，ｍ，Ph）。 実施例 ２ 実施例１で得られたＮ―（１―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチ
ルエステルをシリカゲル700ｇのカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン、ベンゼン―アセト
ン（10：１〜４：１）、ついでメタノール―ベン
ゼン（１：９）で流出させて二分画に分け、それ
ぞれの分画をさらにシリカゲル400ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付して同上の操作により精製
すると初めの分画からＮ―［１―（Ｒ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステル２ｇが無色飴状物質として
得られる。 ［α］22 D−16.4゜（ｃ＝１、メタノール）。 一方、後の分画からＮ―［１―（Ｓ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステル16.5ｇが無色飴状物質とし
て得られる。 ［α］22 D−12.6゜（ｃ＝１、メタノール）。 両者の1RおよびNMRスペクトルは実施例１の
化合物のそれらと同じである。 実施例 ３ 実施例２で得られたＮ―［１―（Ｓ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステル５ｇを酢酸５mlに溶解し、
この溶液に25％臭化水素酸酢酸溶液20mlを加えて
10分間振盪した後、エチルエーテル300mlを加え
て析出した結晶をろ取すると、Ｎ―［１―（Ｓ）
―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル］
―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシン臭化水素酸塩５ｇが無色粉末状結晶として
得られる。融点180―183℃。 ［α］20 D＋15.6゜（ｃ＝1.4、メタノール）。 実施例 ４ 実施例２で得られたＮ―［１―（Ｒ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステルを実施例３と同様に反応処
理することによつて、Ｎ―［１―（Ｒ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン臭
化水素酸塩を無色粉末状結晶として得ることがで
きる。融点150―155℃。 ［α］20 D−20.2゜（ｃ＝１、メタノール）。 実施例 ５ 実施例３の方法に従つて製造したＮ―［１―
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン臭化水素酸塩16.2ｇを酢酸エチル
500ml、炭酸水素ナトリウム33ｇ、水500mlの混液
に加えて撹拌し溶解させる。1N塩酸を加えてPH
４とした後、酢酸エチル層を分離し、水洗、乾燥
し、7Nエタノール性塩酸20mlを加えて減圧濃縮
し、残留物にエチルエーテル250mlを石油エーテ
ル250mlを加えて析出した結晶をろ取すると、Ｎ
―［１―（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン塩酸塩11ｇが無色粉末状結
晶として得られる。 本品をアセトンと1N塩酸の混液から再結晶す
ると無色板状結晶として得られる。融点166―170
℃（分解）。 ［α］22 D＋18.5゜（ｃ＝１、メタノール）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1：1740（COOC2H5），1705
（COOH），1640（CO―Ｎ） 実施例 ６ Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステルしゆう酸塩4.1ｇをエ
タノール40mlに溶解し、酢酸ナトリウム0.85ｇ、
酢酸２ml、プロピル ２―オキソ―４―フエニル
ブチレート５ｇ、モレキユラーシーブ3A5ｇを加
えた後、ラネーニツケル６ｇをエタノール20mlに
懸濁して加え、常温常圧で接触還元を行なう。水
素吸収が停止した後、上澄液を傾斜して採取し、
沈澱物をエタノールで２〜３回洗浄して洗液と合
せ、減圧留去する。残留物を酢酸エチル100mlと
炭酸水素ナトリウム水溶液とともに振盪し、硅藻
土10ｇとともにろ過し、ろ液の酢酸エチル層を分
離、水洗、乾燥後、留去すると、Ｎ―（１―プロ
ポキシカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ
―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシ
ンtert―ブチルエステルが淡黄色飴状物質として
得られる。これに酢酸３mlと25％酢酸性臭化水素
酸12mlを加え、時々ふりまぜながら15分間反応さ
せた後、エチルエーテル150mlを加えて析出する
結晶をろ取すると、Ｎ―（１―プロポキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン臭化水素酸
塩3.4ｇが無色粉末状晶として得られる。これを
水70ml、酢酸エチル70mlの混液に加えてかきま
ぜ、炭化水素ナトリウムで中和した後、10％塩酸
でPH３〜４とし、酢酸エチル層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、エタノール性塩酸を加
えて酸性にする。溶媒を留去し、残留物にエチル
エーテル150mlを加えて10分間放置し、析出した
結晶をろ取すると、Ｎ―（１―プロポキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン塩酸塩1.7
ｇが得られる。融点147―150℃（分解）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740（エステル）、1710
（COOH）、1640（CO―Ｎ）。 実施例 ７ 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにブチル ２―オキソ
―４―フエニルブチレートを用いて実施例６と同
様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―（１―ブ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ
―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシ
ン塩酸塩を得ることができる。融点154―156℃
（分解）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740（エステル）、1700
（COOH）、1640（CON）。 実施例 ８ 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにイソプロピル ２―
オキソ―４―フエニルブチレートを用いて実施例
６と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―
（１―イソプロポキシカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２
―イル）グリシン塩酸塩を得ることができる。融
点150―153℃（分解）。 実施例 ９ 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにイソブチル ２―オ
キソ―４―フエニルブチレートを用いて実施例６
と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―（１
―イソブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン塩酸塩を得ることができる。陸融点
148―149℃（分解）。 実施例 10 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにメチル ２―オキソ
―４―フエニルブチレートを用い、反応溶媒とし
てエタノールの代りにメタノールを用いて実施例
６と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―
（１―メトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン塩酸塩を得ることができる。無色針
状晶。融点163―165℃（分解）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1750（COOCH3），1705
（COOH），1640（CO―Ｎ）。 実施例 11 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにエチル ４―（４―
クロロフエニル）―２―オキソブチレートを用い
て実施例６と同様の反応操作を行なうことによ
り、Ｎ―［１―エトキシカルボニル―３―（４―
クロロフエニル）プロピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ
―（インダン―２―イル）グリシン塩酸塩を得る
ことができる。融点163―168℃（分解）。 ［α］23 D＋28.1゜（ｃ＝１、メタノール）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740，1710，1640 実施例 12 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにエチル ２―オキソ
―４―（ｐ―トリル）ブチレートを用いて実施例
６と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―
［１―エトキシカルボニル―３―（ｐ―トリル）
プロピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２
―イル）グリシン塩酸塩が得られる。融点160―
163℃（分解）。 ［α］23 D＋22.2゜（ｃ＝１、メタノール）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740，1710，1640。 実施例 13 Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステル しゆう酸塩３ｇ、
酢酸ナトリウム0.75ｇ、酢酸1.5ｇ、モレキユラ
ーシーブ3A5ｇおよびエチル ４―（４―ベンジ
ルオキシフエニル）―２―オキソブチレート５ｇ
をエタノール100mlに加え、ラネーニツケルを触
媒として接触還元反応を行なう。水素の吸収が停
止した時点で触媒を除去し、さらにパラジウム炭
素を触媒として接触還元反応を行なう。触媒をろ
去し、減圧留去するとＮ―［１―エトキシカルボ
ニル―３―（ｐ―ヒドロキシフエニル）プロピ
ル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシンtert―ブチルエステルが油状物とし
て得られる。本品を実施例３と同様の反応操作に
よつてＮ―［１―エトキシカルボニル―３―（４
―ヒドロキシフエニル）プロピル］―Ｌ―アラニ
ル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン臭化水
素酸塩に導き、さらに実施例５と同様の操作によ
つて塩酸塩に変換すると、Ｎ―［１―エトキシカ
ルボニル―３―（４―ヒドロキシフエニル）プロ
ピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン塩酸塩0.65ｇが無色の結晶として得
られる。融点126―130℃（分解）。 ［α］24 D＋17.7゜（ｃ＝１、メタノール）。 マススペクトルｍ／ｅ：450（M+―HCl―H2O），
405，335，334，331，330，284，215，214，
169，168，133，129，120，117，116，107。 実施例 14 Ｎ―（１―（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―
フエニルプロプル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（イン
ダン―２―イル）グリシン塩酸塩1.2ｇを、メタ
ノール30mlに溶解し、2N―水酸化ナトリウム水
溶液５mlを加え、室温で一夜かきまぜる。反応液
を減圧下濃縮し、水30mlを加え、希塩酸でPH５〜
６に調整した際に遊離する油状物を、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒
を減圧下に留去する。残留物にメタノール５mlを
加えて溶解し、放置するとＮ―（１―（Ｓ）―カ
ルボキシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンの結晶
0.6ｇを得る。融点140―142℃。 ［α］22 D＋26゜（ｃ＝0.6，１％HCl）。 実施例 15 Ｌ―ロイシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステル3.5ｇをエタノール50
mlに溶解し、エチル ２―オキソ―４―フエニル
ブチレート3.5ｇ、酢酸ナトリウム1.5ｇ、酢酸3.5
ｇ、モレキユラーシーブ3A7.0ｇおよびラネーニ
ツケル5.0ｇを加え常温常圧で接触還元を行なう。
理論量の水素が吸収された後、触媒をろ去し、ろ
液を減圧下で濃縮し、残留物に水100mlを加え、
炭酸水素ナトリウム２ｇを加えて、酢酸エチル
200mlで抽出する。水洗、乾燥後、減圧下で酢酸
エチルを留去し、残留物に酢酸20mlと25％臭化水
素酸酢酸溶液５mlを加える。室温で10分間かきま
ぜた後、エチルエーテル100mlを加え、析出した
油状物を分離し、エチルエーテルで洗浄するとＮ
―（１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）―Ｌ―ロイシル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン臭化水素酸塩が得られる。本品を水
10mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えてア
ルカリ性にし、エチルエーテルで不溶物を抽出す
る。水層を10％塩酸でPH4.0とし、酢酸エチル200
mlで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、
エタノール性塩酸１mlを加えて、減圧下で酢酸エ
チルを留去する。残留物にエチルエーテル200ml
を加えて、室温に放置するとＮ―（１―エトキシ
カルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―ロイ
シル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン塩酸
塩0.8ｇが無色無晶形粉末として得られる。 NMRスペクトル（d6―DMSO）δ：0.93（6H，
ｄ，Ｊ＝３Hz，CH（CH3）2），1.30（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，CH3），2.90―3.20（4H，ｍ，CH2），
3.90（2H，ｓ，CH2），4.00―4.35（3H，ｍ），
7.20（4H，ｓ，Ph），7.30（5H，ｓ，Ph）。 マススペクトルｍ／ｅ：476，431，361，315，
171。 実施例 16 N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―Ｎ―
（インダン―２―イル）グリシン tert―ブチル
エステルしゆう酸塩3.5ｇをメタノール20mlに溶
解し、酢酸ナトリウム１ｇ、酢酸1.2ｇ、モレキ
ユラーシーブ８ｇとエチル２―オキソ―４―フエ
ニルブチレート15ｇを加える。この混液にかきま
ぜながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.3ｇ
のメタノール30ml溶液を２時間で滴下する。滴下
終了後さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム３ｇ
を加えて３時間かきまぜる。反応液に2.5％リン
酸水溶液200mlを加え、酢酸エチル200mlで２回抽
出する。抽出溶液を0.5N水酸化ナトリウム水お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを減圧留去し、得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アセト
ン：ベンゼン＝１：12〜１：５）で分離精製する
と、第１分画からN〓―［１―（Ｒ）―エトキシ
カルボニル―３―フエニルプロピル］―N〓―カ
ルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―Ｎ―（インダン―
２―イル）グリシン tert―ブチルエステルが油
状物として得られる。収量1.1ｇ 元素分析値 C41H53N3O7として 計算値 C70.36 H7.63 N6.00 実測値 C69.89 H7.64 N5.76 ［α］24 D＝−4.5゜（ｃ＝１、メタノール） 第２分画からN〓−｛１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル｝−N〓−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−リシル−Ｎ−（インダン−２−イル）
グリシン tert―ブチルエステル１ｇが油状物と
して得られる。 元素分析値 C41H53N3O7として 計算値 C70.36 H7.63 N6.00 実測値 C70.28 H7.51 N5.93 ［α］24 D＝−8.2゜（ｃ＝１、メタノール） IRスペクトルνneat naxcm-1：3300（NH），1720（Ｃ＝
０），1630（Ｃ＝０） 実施例 17 N〓―［１―（Ｒ）―エトキシカルボニル―３
―フエニルプロピル］―N〓―カルボベンゾキシ
―Ｌ―リシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリ
シンtert―ブチルエステル１ｇを酢酸２mlに溶解
し、25％臭化水素酸―酢酸溶液８mlを加えて、30
分間室温に放置する。反応液にエーテル200mlと
石油エーテル100mlを加えて、析出結晶をろ取す
る。これをメタノールとエチルエーテルの混液か
ら再結晶してN〓―［１―（Ｒ）―エトキシカル
ボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―リシル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン・２臭化水
素酸塩0.8ｇを得る。融点128―133℃（分解） ［α］24 D＝−11.6゜（ｃ＝１、メタノール） 実施例 18 実施例17と同様の操作により、N〓―［１―
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル］―N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン tert―ブ
チルエステル0.9ｇからN〓―［１―（Ｓ）―エト
キシカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―
リシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン・
２臭化水素酸塩0.6ｇが得られる。融点160―165
℃（分解） ［α］24 D＋18.0゜（ｃ＝１、メタノール） 実施例 19 Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシン tert―ブチルエステルしゆう酸塩2.0ｇと
Ｎ―ブチル―２―オキソ―４―フエニルブチルア
ミド4.0ｇを実施例１と同様に反応させることに
より、Ｎ―（ブチルアミノカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン tert―ブチルエステル0.5
ｇが無色油状物質として得られる。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.90（3H，ｍ，
CH3），1.40―1.55（16H，ｍ），2.60―3.49（8H，
ｍ，CH2），3.70―3.95（2H，ｍ），7.20（4H，
ｓ，Ph），7.30（5H，ｓ，Ph）。 実施例 20 Ｎ―（１―ブチルアミノカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン tert―ブチルエステル0.5
ｇを実施例３と同様に反応させることにより、Ｎ
―（１―ブチルアミノカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２
―イル）グリシン臭化水素酸塩の無色無晶形粉末
0.5ｇを得る。 NMRスペクトル（d6―DMSO）δ：0.8―1.0
（3H，ｍ，CH3），1.2―1.55（7H，ｍ，CH3＋
CH2×２），1.90―2.55（2H，ｍ，CH2），2.40
―2.60（2H，ｍ，CH2），2.95―3.30（6H，ｍ，
CH2），4.80―5.0（1H，ｍ，CH），7.10―7.30
（9H，ｍ，Ph）。 実施例 21 Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシイン
ダン―１―イル）グリシン tert―ブチルエステ
ル4.0ｇをエタノール80mlに溶解し、酢酸ナトリ
ウム0.77ｇ、酢酸4.0ｇ、エチル ２―オキソ―
４―フエニルブチレート4.0ｇ、モレキユラーシ
ーブ3A12ｇおよびラネーニツケル6.0ｇを加え
て、実施例１と同様に反応、処理すると、Ｎ―
（１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシ
インダン―１―イル）グリシン tert―ブチルエ
ステル2.0ｇが淡黄色油状物として得られる。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.20―1.50（15H，
ｍ，CH3×５），1.90―2.20（3H，ｍ，CH2），
2.50（2H，ｓ，CH2），2.60―2.95（4H，ｍ，
CH2），3.80（3H，ｓ，OCH3），3.90（3H，ｓ，
OCH3），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，CH2），
5.40―5.60（1H，ｍ，CH），6.80―6.90（2H，
ｍ，Ph），7.25（5H，ｓ，Ph）。 マススペクトルｍ／ｅ＝568（M+），495，361，
308，234。 実施例 22 Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメ
トキシインダン―１―イル）グリシン tert―ブ
チルエステル2.0ｇを酢酸10mlに溶解し、氷冷下
で25％臭化水素酸酢酸溶液２mlを滴下。５分間室
温で放置後、反応液にエチルエーテル50mlを加え
て、析出した無晶形粉末をろ取する。これを水10
mlに溶解し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に
し、不溶物をエチルエーテルで抽出して除去した
後、水層を10％塩酸でPH4.0に調節してクロロホ
ルム100mlで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
20％エタノール性塩酸１mlに加えて減圧下でクロ
ロホルムを留去する。残留物をエタノール２mlに
溶解後、エチルエーテル20mlを加えて、析出する
無色無晶形粉末をろ取するとＮ―（１―エトキシ
カルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラ
ニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシインダン―１―
イル）グリシン塩酸塩0.2ｇが得られる。 NMRスペクトル（d6―DMSO）δ：1.25（3H，
ｔ，Ｊ＝８Hz，CH3），1.40（3H，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，CH3），3.75（3H，ｓ，OCH3），3.80（3H，
ｓ，OCH3），6.80（1H，ｓ，Ph），6.90（1H，
ｓ，Ph），7.25（5H，ｓ，Ph）。 実験例 １ 本発明化合物のアンジオテンシン変換酵素
（ACE）抑制実験 ［実験方法］ Cushmanらの方法（Biochemical
Pharmacology，20巻，1637頁，1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシン（HHL）を基
質とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対す
る本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μ（蛋白濃度
20mg／ml，1.25mMHHL100μに0.02〜0.5％ジ
メチルスルホキシド100mMリン酸カリウム緩衝
液（PH8.3，300mMの食塩を含む）溶液に溶解し
た本発明化合物の溶液を添加した。なお、対照と
して検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを
含んだリン酸カリウム緩衝液をおいた。この溶液
を37℃で１時間加温した後、1N塩酸150μを加
えて反応を停止し、酢酸エチル１mlを加えて
3000rpmで10分遠心分離した。酢酸エチル層0.5
mlを取り、50℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留
物に５mlの1M食塩水を加えてよく混和し、これ
を228nmの波長で比色定量した。 ［実験成績］ 実施例６，７，８，14の化合物に関する実験成
績は表２に示す通りであつた。
ｇ、ピリジン240mlの溶液に、ピペリジン7.5mlを
加え、80〜85℃で１時間加温した後、さらに110
〜115℃で３時間加温する。冷後、反応液を大量
の水にあけて析出する結晶をろ取する。本結晶を
希水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、ついで塩酸
酸性とすると、３，４―ジメトキシケイ皮酸の針
状結晶70ｇを得る。融点182〜３℃。本結晶35ｇ
をエタノール500mlに溶かし塩化水素ガスを飽和
し一夜室温で放置する。エタノールを留去して得
られる結晶を、酢酸エチルに溶かし、希炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗う。乾燥後、酢酸エチ
ルを留去して得られる結晶をエタノールから再結
晶すると、３，４―ジメトキシケイ皮酸エチルの
鱗片状結晶65ｇを得る。融点53〜55℃。本結晶34
ｇをエタノール300mlに溶かし、本溶液に５％パ
ラジウム炭素10ｇを加え、室温で水素気流中ふり
まぜる。３時間後、触媒をろ去し、ろ液を濃縮す
ると、油状物として、３，４―ジメトキシフエニ
ルプロピオン酸エチル34ｇを得る。本油状物34.1
ｇ、蓚酸ジエチル43ｇの溶液を、金属ナトリウム
3.8ｇ、エタノール150mlから調製したナトリウム
エトキシド溶液に、60℃でかきまぜながら加え
る。加え終つた後、70〜75℃でさらに３時間かき
まぜる。減圧下、エタノールを留去し、残留物に
水200mlを加え、酢酸エチルで抽出される部分を
除く。水層部を塩酸酸性とした後、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、濃縮す
ると、油状物として、２―オキソ―３―エトキシ
カルボニル―４―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）酪酸エチル27ｇを得る。本油状物26ｇを、ジ
メチルスルホキシド80ml、水８mlに溶かし、食塩
6.3ｇを加えて120℃で２時間かきまぜる。冷後、
大量の水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、
乾燥後、濃縮して得られる結晶を、エーテルから
再結晶すると、エチル２―オキソ―４―（３，４
―ジメトキシフエニル）ブチレートの柱状結晶15
ｇを得る。 融点85〜87℃。 参考例 18 参考例17と同様にして、対応する原料化合物か
ら、エチル４―（ｐ―ベンジルオキシフエニル）
―２―オキソブチレートが黄色油状物質として得
られる。 核磁気共鳴（NMR）スペクトル（CDCl3）δ：
1.3（ｔ，3H），2.7―3.3（ｍ，4H），4.3（ｑ，
2H），5.0（ｓ，2H），6.7―7.4（ｍ，9H）。 但し、ｓは一重線、ｄは２重線、ｔは三重線、
ｑは四重線、ｍは多重線、phはフエニル基を意
味する（以下の参考例、実施例においても同様で
ある）。 参考例 19 ２―オキソ―４―フエニル酪酸９ｇをベンゼン
100mlに溶解し、氷冷下で五塩化リン10ｇを少量
ずつ加える。室温で１時間かきまぜた後、ブチル
アミン10ｇをテトラヒドロフラン20mlに溶解した
溶液を先のベンゼン溶液に滴下する。滴下後室温
で30分間かきまぜ、反応液を氷水100mlに加え、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
減圧下で酢酸エチルを留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン
―アセトン（７：３）で溶出すると淡黄色油状物
のＮ―ブチル―２―オキソ―４―フエニルブチル
アミド6.0ｇが得られる。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.90（3H，ｍ，
CH3），1.20―1.50（4H，ｍ），2.70―3.40（5H，
ｍ），7.20（5H，ｓ，Ph）。 実施例 １ Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステルしゆう酸塩21ｇをエ
タノール200mlに溶解し、酢酸ナトリウム4.1ｇ、
酢酸10ml、エチル２―オキソ―４―フエニルブチ
レート25ｇおよびモレキユラーシーブ3A25ｇを
順次加えた後、これにエタノール100mlに懸濁さ
せたラネーニツケル30ｇをエタノールとともに加
え常温常圧で接触還元する。水素吸収が停止した
後、上澄液を傾斜してとり、沈澱物をエタノール
で２〜３回洗浄して洗液と合せ、減圧下に濃縮す
る。残留物を酢酸エチル500mlに溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硅藻土30ｇととも
にろ過する。ろ液から酢酸エチル層を分離し、水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
ると、Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシンtert―ブチルエステル24ｇ
が淡黄色飴状物質として得られる。 IRスペクトルνNeat Maxcm-1＝1730（エステル）、1640
（アミド） NMRスペクトル（CDCl3）δ＝1.27（3H，ｔ，
CH3），1.40（9H，ｓ，CH3×３），1.8―2.2
（3H，ｍ，CH3），2.6―4.5（10H，ｍ），3.8―
3.9（2H，ｍ，CH2），4.2（2H，ｑ，CH2），4.9
（1H，ｔ，CH），7.1―7.4（9H，ｍ，Ph）。 実施例 ２ 実施例１で得られたＮ―（１―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンtert―ブチ
ルエステルをシリカゲル700ｇのカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン、ベンゼン―アセト
ン（10：１〜４：１）、ついでメタノール―ベン
ゼン（１：９）で流出させて二分画に分け、それ
ぞれの分画をさらにシリカゲル400ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付して同上の操作により精製
すると初めの分画からＮ―［１―（Ｒ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステル２ｇが無色飴状物質として
得られる。 ［α］22 D−16.4゜（ｃ＝１、メタノール）。 一方、後の分画からＮ―［１―（Ｓ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステル16.5ｇが無色飴状物質とし
て得られる。 ［α］22 D−12.6゜（ｃ＝１、メタノール）。 両者の1RおよびNMRスペクトルは実施例１の
化合物のそれらと同じである。 実施例 ３ 実施例２で得られたＮ―［１―（Ｓ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステル５ｇを酢酸５mlに溶解し、
この溶液に25％臭化水素酸酢酸溶液20mlを加えて
10分間振盪した後、エチルエーテル300mlを加え
て析出した結晶をろ取すると、Ｎ―［１―（Ｓ）
―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル］
―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシン臭化水素酸塩５ｇが無色粉末状結晶として
得られる。融点180―183℃。 ［α］20 D＋15.6゜（ｃ＝1.4、メタノール）。 実施例 ４ 実施例２で得られたＮ―［１―（Ｒ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン
tert―ブチルエステルを実施例３と同様に反応処
理することによつて、Ｎ―［１―（Ｒ）―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―ア
ラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン臭
化水素酸塩を無色粉末状結晶として得ることがで
きる。融点150―155℃。 ［α］20 D−20.2゜（ｃ＝１、メタノール）。 実施例 ５ 実施例３の方法に従つて製造したＮ―［１―
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン臭化水素酸塩16.2ｇを酢酸エチル
500ml、炭酸水素ナトリウム33ｇ、水500mlの混液
に加えて撹拌し溶解させる。1N塩酸を加えてPH
４とした後、酢酸エチル層を分離し、水洗、乾燥
し、7Nエタノール性塩酸20mlを加えて減圧濃縮
し、残留物にエチルエーテル250mlを石油エーテ
ル250mlを加えて析出した結晶をろ取すると、Ｎ
―［１―（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン塩酸塩11ｇが無色粉末状結
晶として得られる。 本品をアセトンと1N塩酸の混液から再結晶す
ると無色板状結晶として得られる。融点166―170
℃（分解）。 ［α］22 D＋18.5゜（ｃ＝１、メタノール）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1：1740（COOC2H5），1705
（COOH），1640（CO―Ｎ） 実施例 ６ Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステルしゆう酸塩4.1ｇをエ
タノール40mlに溶解し、酢酸ナトリウム0.85ｇ、
酢酸２ml、プロピル ２―オキソ―４―フエニル
ブチレート５ｇ、モレキユラーシーブ3A5ｇを加
えた後、ラネーニツケル６ｇをエタノール20mlに
懸濁して加え、常温常圧で接触還元を行なう。水
素吸収が停止した後、上澄液を傾斜して採取し、
沈澱物をエタノールで２〜３回洗浄して洗液と合
せ、減圧留去する。残留物を酢酸エチル100mlと
炭酸水素ナトリウム水溶液とともに振盪し、硅藻
土10ｇとともにろ過し、ろ液の酢酸エチル層を分
離、水洗、乾燥後、留去すると、Ｎ―（１―プロ
ポキシカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ
―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシ
ンtert―ブチルエステルが淡黄色飴状物質として
得られる。これに酢酸３mlと25％酢酸性臭化水素
酸12mlを加え、時々ふりまぜながら15分間反応さ
せた後、エチルエーテル150mlを加えて析出する
結晶をろ取すると、Ｎ―（１―プロポキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン臭化水素酸
塩3.4ｇが無色粉末状晶として得られる。これを
水70ml、酢酸エチル70mlの混液に加えてかきま
ぜ、炭化水素ナトリウムで中和した後、10％塩酸
でPH３〜４とし、酢酸エチル層を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、エタノール性塩酸を加
えて酸性にする。溶媒を留去し、残留物にエチル
エーテル150mlを加えて10分間放置し、析出した
結晶をろ取すると、Ｎ―（１―プロポキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン塩酸塩1.7
ｇが得られる。融点147―150℃（分解）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740（エステル）、1710
（COOH）、1640（CO―Ｎ）。 実施例 ７ 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにブチル ２―オキソ
―４―フエニルブチレートを用いて実施例６と同
様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―（１―ブ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ
―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシ
ン塩酸塩を得ることができる。融点154―156℃
（分解）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740（エステル）、1700
（COOH）、1640（CON）。 実施例 ８ 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにイソプロピル ２―
オキソ―４―フエニルブチレートを用いて実施例
６と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―
（１―イソプロポキシカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２
―イル）グリシン塩酸塩を得ることができる。融
点150―153℃（分解）。 実施例 ９ 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにイソブチル ２―オ
キソ―４―フエニルブチレートを用いて実施例６
と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―（１
―イソブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン塩酸塩を得ることができる。陸融点
148―149℃（分解）。 実施例 10 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにメチル ２―オキソ
―４―フエニルブチレートを用い、反応溶媒とし
てエタノールの代りにメタノールを用いて実施例
６と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―
（１―メトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン塩酸塩を得ることができる。無色針
状晶。融点163―165℃（分解）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1750（COOCH3），1705
（COOH），1640（CO―Ｎ）。 実施例 11 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにエチル ４―（４―
クロロフエニル）―２―オキソブチレートを用い
て実施例６と同様の反応操作を行なうことによ
り、Ｎ―［１―エトキシカルボニル―３―（４―
クロロフエニル）プロピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ
―（インダン―２―イル）グリシン塩酸塩を得る
ことができる。融点163―168℃（分解）。 ［α］23 D＋28.1゜（ｃ＝１、メタノール）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740，1710，1640 実施例 12 実施例６におけるプロピル ２―オキソ―４―
フエニルブチレートの代りにエチル ２―オキソ
―４―（ｐ―トリル）ブチレートを用いて実施例
６と同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ―
［１―エトキシカルボニル―３―（ｐ―トリル）
プロピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２
―イル）グリシン塩酸塩が得られる。融点160―
163℃（分解）。 ［α］23 D＋22.2゜（ｃ＝１、メタノール）。 IRスペクトルνNujol Maxcm-1＝1740，1710，1640。 実施例 13 Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステル しゆう酸塩３ｇ、
酢酸ナトリウム0.75ｇ、酢酸1.5ｇ、モレキユラ
ーシーブ3A5ｇおよびエチル ４―（４―ベンジ
ルオキシフエニル）―２―オキソブチレート５ｇ
をエタノール100mlに加え、ラネーニツケルを触
媒として接触還元反応を行なう。水素の吸収が停
止した時点で触媒を除去し、さらにパラジウム炭
素を触媒として接触還元反応を行なう。触媒をろ
去し、減圧留去するとＮ―［１―エトキシカルボ
ニル―３―（ｐ―ヒドロキシフエニル）プロピ
ル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシンtert―ブチルエステルが油状物とし
て得られる。本品を実施例３と同様の反応操作に
よつてＮ―［１―エトキシカルボニル―３―（４
―ヒドロキシフエニル）プロピル］―Ｌ―アラニ
ル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン臭化水
素酸塩に導き、さらに実施例５と同様の操作によ
つて塩酸塩に変換すると、Ｎ―［１―エトキシカ
ルボニル―３―（４―ヒドロキシフエニル）プロ
ピル］―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン塩酸塩0.65ｇが無色の結晶として得
られる。融点126―130℃（分解）。 ［α］24 D＋17.7゜（ｃ＝１、メタノール）。 マススペクトルｍ／ｅ：450（M+―HCl―H2O），
405，335，334，331，330，284，215，214，
169，168，133，129，120，117，116，107。 実施例 14 Ｎ―（１―（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―
フエニルプロプル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（イン
ダン―２―イル）グリシン塩酸塩1.2ｇを、メタ
ノール30mlに溶解し、2N―水酸化ナトリウム水
溶液５mlを加え、室温で一夜かきまぜる。反応液
を減圧下濃縮し、水30mlを加え、希塩酸でPH５〜
６に調整した際に遊離する油状物を、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒
を減圧下に留去する。残留物にメタノール５mlを
加えて溶解し、放置するとＮ―（１―（Ｓ）―カ
ルボキシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシンの結晶
0.6ｇを得る。融点140―142℃。 ［α］22 D＋26゜（ｃ＝0.6，１％HCl）。 実施例 15 Ｌ―ロイシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシンtert―ブチルエステル3.5ｇをエタノール50
mlに溶解し、エチル ２―オキソ―４―フエニル
ブチレート3.5ｇ、酢酸ナトリウム1.5ｇ、酢酸3.5
ｇ、モレキユラーシーブ3A7.0ｇおよびラネーニ
ツケル5.0ｇを加え常温常圧で接触還元を行なう。
理論量の水素が吸収された後、触媒をろ去し、ろ
液を減圧下で濃縮し、残留物に水100mlを加え、
炭酸水素ナトリウム２ｇを加えて、酢酸エチル
200mlで抽出する。水洗、乾燥後、減圧下で酢酸
エチルを留去し、残留物に酢酸20mlと25％臭化水
素酸酢酸溶液５mlを加える。室温で10分間かきま
ぜた後、エチルエーテル100mlを加え、析出した
油状物を分離し、エチルエーテルで洗浄するとＮ
―（１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）―Ｌ―ロイシル―Ｎ―（インダン―２―イ
ル）グリシン臭化水素酸塩が得られる。本品を水
10mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えてア
ルカリ性にし、エチルエーテルで不溶物を抽出す
る。水層を10％塩酸でPH4.0とし、酢酸エチル200
mlで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、
エタノール性塩酸１mlを加えて、減圧下で酢酸エ
チルを留去する。残留物にエチルエーテル200ml
を加えて、室温に放置するとＮ―（１―エトキシ
カルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―ロイ
シル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン塩酸
塩0.8ｇが無色無晶形粉末として得られる。 NMRスペクトル（d6―DMSO）δ：0.93（6H，
ｄ，Ｊ＝３Hz，CH（CH3）2），1.30（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，CH3），2.90―3.20（4H，ｍ，CH2），
3.90（2H，ｓ，CH2），4.00―4.35（3H，ｍ），
7.20（4H，ｓ，Ph），7.30（5H，ｓ，Ph）。 マススペクトルｍ／ｅ：476，431，361，315，
171。 実施例 16 N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―Ｎ―
（インダン―２―イル）グリシン tert―ブチル
エステルしゆう酸塩3.5ｇをメタノール20mlに溶
解し、酢酸ナトリウム１ｇ、酢酸1.2ｇ、モレキ
ユラーシーブ８ｇとエチル２―オキソ―４―フエ
ニルブチレート15ｇを加える。この混液にかきま
ぜながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.3ｇ
のメタノール30ml溶液を２時間で滴下する。滴下
終了後さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム３ｇ
を加えて３時間かきまぜる。反応液に2.5％リン
酸水溶液200mlを加え、酢酸エチル200mlで２回抽
出する。抽出溶液を0.5N水酸化ナトリウム水お
よび水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。酢酸エチルを減圧留去し、得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アセト
ン：ベンゼン＝１：12〜１：５）で分離精製する
と、第１分画からN〓―［１―（Ｒ）―エトキシ
カルボニル―３―フエニルプロピル］―N〓―カ
ルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―Ｎ―（インダン―
２―イル）グリシン tert―ブチルエステルが油
状物として得られる。収量1.1ｇ 元素分析値 C41H53N3O7として 計算値 C70.36 H7.63 N6.00 実測値 C69.89 H7.64 N5.76 ［α］24 D＝−4.5゜（ｃ＝１、メタノール） 第２分画からN〓−｛１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フエニルプロピル｝−N〓−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−リシル−Ｎ−（インダン−２−イル）
グリシン tert―ブチルエステル１ｇが油状物と
して得られる。 元素分析値 C41H53N3O7として 計算値 C70.36 H7.63 N6.00 実測値 C70.28 H7.51 N5.93 ［α］24 D＝−8.2゜（ｃ＝１、メタノール） IRスペクトルνneat naxcm-1：3300（NH），1720（Ｃ＝
０），1630（Ｃ＝０） 実施例 17 N〓―［１―（Ｒ）―エトキシカルボニル―３
―フエニルプロピル］―N〓―カルボベンゾキシ
―Ｌ―リシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリ
シンtert―ブチルエステル１ｇを酢酸２mlに溶解
し、25％臭化水素酸―酢酸溶液８mlを加えて、30
分間室温に放置する。反応液にエーテル200mlと
石油エーテル100mlを加えて、析出結晶をろ取す
る。これをメタノールとエチルエーテルの混液か
ら再結晶してN〓―［１―（Ｒ）―エトキシカル
ボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―リシル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン・２臭化水
素酸塩0.8ｇを得る。融点128―133℃（分解） ［α］24 D＝−11.6゜（ｃ＝１、メタノール） 実施例 18 実施例17と同様の操作により、N〓―［１―
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル］―N〓―カルボベンゾキシ―Ｌ―リシル―
Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン tert―ブ
チルエステル0.9ｇからN〓―［１―（Ｓ）―エト
キシカルボニル―３―フエニルプロピル］―Ｌ―
リシル―Ｎ―（インダン―２―イル）グリシン・
２臭化水素酸塩0.6ｇが得られる。融点160―165
℃（分解） ［α］24 D＋18.0゜（ｃ＝１、メタノール） 実施例 19 Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２―イル）グ
リシン tert―ブチルエステルしゆう酸塩2.0ｇと
Ｎ―ブチル―２―オキソ―４―フエニルブチルア
ミド4.0ｇを実施例１と同様に反応させることに
より、Ｎ―（ブチルアミノカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン tert―ブチルエステル0.5
ｇが無色油状物質として得られる。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.90（3H，ｍ，
CH3），1.40―1.55（16H，ｍ），2.60―3.49（8H，
ｍ，CH2），3.70―3.95（2H，ｍ），7.20（4H，
ｓ，Ph），7.30（5H，ｓ，Ph）。 実施例 20 Ｎ―（１―ブチルアミノカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン tert―ブチルエステル0.5
ｇを実施例３と同様に反応させることにより、Ｎ
―（１―ブチルアミノカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン―２
―イル）グリシン臭化水素酸塩の無色無晶形粉末
0.5ｇを得る。 NMRスペクトル（d6―DMSO）δ：0.8―1.0
（3H，ｍ，CH3），1.2―1.55（7H，ｍ，CH3＋
CH2×２），1.90―2.55（2H，ｍ，CH2），2.40
―2.60（2H，ｍ，CH2），2.95―3.30（6H，ｍ，
CH2），4.80―5.0（1H，ｍ，CH），7.10―7.30
（9H，ｍ，Ph）。 実施例 21 Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシイン
ダン―１―イル）グリシン tert―ブチルエステ
ル4.0ｇをエタノール80mlに溶解し、酢酸ナトリ
ウム0.77ｇ、酢酸4.0ｇ、エチル ２―オキソ―
４―フエニルブチレート4.0ｇ、モレキユラーシ
ーブ3A12ｇおよびラネーニツケル6.0ｇを加え
て、実施例１と同様に反応、処理すると、Ｎ―
（１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシ
インダン―１―イル）グリシン tert―ブチルエ
ステル2.0ｇが淡黄色油状物として得られる。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.20―1.50（15H，
ｍ，CH3×５），1.90―2.20（3H，ｍ，CH2），
2.50（2H，ｓ，CH2），2.60―2.95（4H，ｍ，
CH2），3.80（3H，ｓ，OCH3），3.90（3H，ｓ，
OCH3），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，CH2），
5.40―5.60（1H，ｍ，CH），6.80―6.90（2H，
ｍ，Ph），7.25（5H，ｓ，Ph）。 マススペクトルｍ／ｅ＝568（M+），495，361，
308，234。 実施例 22 Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（５，６―ジメ
トキシインダン―１―イル）グリシン tert―ブ
チルエステル2.0ｇを酢酸10mlに溶解し、氷冷下
で25％臭化水素酸酢酸溶液２mlを滴下。５分間室
温で放置後、反応液にエチルエーテル50mlを加え
て、析出した無晶形粉末をろ取する。これを水10
mlに溶解し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に
し、不溶物をエチルエーテルで抽出して除去した
後、水層を10％塩酸でPH4.0に調節してクロロホ
ルム100mlで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、
20％エタノール性塩酸１mlに加えて減圧下でクロ
ロホルムを留去する。残留物をエタノール２mlに
溶解後、エチルエーテル20mlを加えて、析出する
無色無晶形粉末をろ取するとＮ―（１―エトキシ
カルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラ
ニル―Ｎ―（５，６―ジメトキシインダン―１―
イル）グリシン塩酸塩0.2ｇが得られる。 NMRスペクトル（d6―DMSO）δ：1.25（3H，
ｔ，Ｊ＝８Hz，CH3），1.40（3H，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，CH3），3.75（3H，ｓ，OCH3），3.80（3H，
ｓ，OCH3），6.80（1H，ｓ，Ph），6.90（1H，
ｓ，Ph），7.25（5H，ｓ，Ph）。 実験例 １ 本発明化合物のアンジオテンシン変換酵素
（ACE）抑制実験 ［実験方法］ Cushmanらの方法（Biochemical
Pharmacology，20巻，1637頁，1971年）を改変
した方法で実験を行なつた。すなわち、ヒプリル
―Ｌ―ヒスチジル―Ｌ―ロイシン（HHL）を基
質とし、ACEにより生成する馬尿酸の量に対す
る本発明化合物添加時の馬尿酸生成抑制率より、
ACE抑制作用を求めた。ACE100μ（蛋白濃度
20mg／ml，1.25mMHHL100μに0.02〜0.5％ジ
メチルスルホキシド100mMリン酸カリウム緩衝
液（PH8.3，300mMの食塩を含む）溶液に溶解し
た本発明化合物の溶液を添加した。なお、対照と
して検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを
含んだリン酸カリウム緩衝液をおいた。この溶液
を37℃で１時間加温した後、1N塩酸150μを加
えて反応を停止し、酢酸エチル１mlを加えて
3000rpmで10分遠心分離した。酢酸エチル層0.5
mlを取り、50℃以下で窒素ガス下に乾燥し、残留
物に５mlの1M食塩水を加えてよく混和し、これ
を228nmの波長で比色定量した。 ［実験成績］ 実施例６，７，８，14の化合物に関する実験成
績は表２に示す通りであつた。
【表】
実験例 ２
アンジオテンシンの昇圧作用に対する本発明
化合物の効果 ［実験方法］ 餌、水自由摂取下に飼育している体重250―350
ｇの雄性ラツト（Sprague―Dawley）を用いた。 実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するため股静脈にそれ
ぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（日本
光電、MP―4T）を用いて記録した後、アンジオ
テンシンの300ng／Kg、ついでアンジオテンシ
ンの100ng／Kgを股静脈内に注射してその昇圧
作用を調べた。つぎに本発明化合物の13.8μM／
Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液として経口
投与し、投与20，60及び120分後にアンジオテン
シンおよびを繰返し注射して昇圧反応を追跡
した。アンンジオテンシンの昇圧作用に対する
抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシン
昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正し
た。 ［実験成績］ 実施例６，８の化合物に関する実験成績は表３
に示す通りであつた。
化合物の効果 ［実験方法］ 餌、水自由摂取下に飼育している体重250―350
ｇの雄性ラツト（Sprague―Dawley）を用いた。 実験前日にペントバルビタールナトリウム（50
mg／Kg）を腹腔内に注射してラツトを麻酔した
後、血圧を測定するため股動脈に、またアンジオ
テンシンおよびを注射するため股静脈にそれ
ぞれポリエチレンチユーブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（日本
光電、MP―4T）を用いて記録した後、アンジオ
テンシンの300ng／Kg、ついでアンジオテンシ
ンの100ng／Kgを股静脈内に注射してその昇圧
作用を調べた。つぎに本発明化合物の13.8μM／
Kgを水溶液またはアラビアゴム懸濁液として経口
投与し、投与20，60及び120分後にアンジオテン
シンおよびを繰返し注射して昇圧反応を追跡
した。アンンジオテンシンの昇圧作用に対する
抑制率を算出するにあたり、アンジオテンシン
昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を補正し
た。 ［実験成績］ 実施例６，８の化合物に関する実験成績は表３
に示す通りであつた。
【表】
調剤例
本発明化合物（）をたとえば高血圧症治療剤
として使用する場合、たとえば次のような処方に
よつて用いることができる。 １ 錠剤 (1) Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダ
ン―２―イル）グリシン塩酸塩 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠130ｇ (1)，(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペースと
ともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコシ
澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して
錠剤１錠当り(1)10mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。 ２ カプセル剤 (1) Ｎ―（１―ブトキシカルボニル―２―フエ
ニルエチル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン塩酸塩 10ｇ (2) 乳糖 135ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000カプセル220ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９
改訂日本薬局方）1000個に充填し、カプセル１個
当り(1)10mgを含有するカプセル剤を製造する。 ３ 注射剤 (1) Ｎ―（１―（Ｓ）―カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダ
ン―２―イル）グリシンナトリウム塩 10ｇ (2) 塩化ナトリウム ９ｇ (3) クロロブタノール ５ｇ 全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプル
1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封
入する。全工程は無菌状態で行われる。
として使用する場合、たとえば次のような処方に
よつて用いることができる。 １ 錠剤 (1) Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダ
ン―２―イル）グリシン塩酸塩 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠130ｇ (1)，(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペースと
ともに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコシ
澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して
錠剤１錠当り(1)10mgを含有する直径７mmの錠剤
1000個を製造する。 ２ カプセル剤 (1) Ｎ―（１―ブトキシカルボニル―２―フエ
ニルエチル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダン
―２―イル）グリシン塩酸塩 10ｇ (2) 乳糖 135ｇ (3) セルロース微粉末 70ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000カプセル220ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９
改訂日本薬局方）1000個に充填し、カプセル１個
当り(1)10mgを含有するカプセル剤を製造する。 ３ 注射剤 (1) Ｎ―（１―（Ｓ）―カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル―Ｎ―（インダ
ン―２―イル）グリシンナトリウム塩 10ｇ (2) 塩化ナトリウム ９ｇ (3) クロロブタノール ５ｇ 全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプル
1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換して封
入する。全工程は無菌状態で行われる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1，R2は同一または相異なつて水素、
水酸基または低級アルコキシ基を、R3は低級ア
ルキル基を、R4は水素、低級アルキル基、アミ
ノ低級アルキル基またはアシルアミノ低級アルキ
ル基を示し、ｍ，ｎは１または２を意味する］で
表わされる化合物と式 ［式中、R5は水素、低級アルキル基、または
ハロゲン、低級アルキル基もしくは水酸基で置換
されていてもよいフエニル低級アルキル基を、
R6は水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基また
は低級アルキルアミノ基を示す］で表わされる化
合物をモレキユラーシーブの存在下に接触還元反
応もしくは金属水素化合物による還元反応で縮合
させ、得られる式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わ
される化合物を加水分解反応に付すことを特徴と
する式 ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わ
される二環式化合物またはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3000087A JPS632963A (ja) | 1987-02-12 | 1987-02-12 | 二環式化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3000087A JPS632963A (ja) | 1987-02-12 | 1987-02-12 | 二環式化合物の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56064371A Division JPS57179141A (en) | 1980-10-31 | 1981-04-28 | Bicyclic compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS632963A JPS632963A (ja) | 1988-01-07 |
| JPH0224265B2 true JPH0224265B2 (ja) | 1990-05-29 |
Family
ID=12291642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3000087A Granted JPS632963A (ja) | 1987-02-12 | 1987-02-12 | 二環式化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS632963A (ja) |
-
1987
- 1987-02-12 JP JP3000087A patent/JPS632963A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS632963A (ja) | 1988-01-07 |
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