JPS632963A - 二環式化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な新規二環式化合物の製造法に
関する。 従来、アンジオテンシン変換酵素阻害作用に基づく降圧
効果を有する化合物としては、種々のアミノ酸誘導体（
例、特開昭５２−１１６４．５７号、特開昭５２−１３
６＋１７号、特開昭５４−１２３７２号、特開昭５５−
３８３８２号、特開昭５５−８　＋　８４５号）が知ら
れているが、本発明化合物はこれらいずれの公知化合物
とも骨格を異にし、しかも優れたアンジオテンンン変換
酵素阻害作用と降圧作用を有するものである。 すなわち本発明は式 ％式％ １式中、Ｒ’、Ｒ２は同一または相異なって水素、水酸
基または低級アルコキシ基を、Ｒ３は低級アルキル基を
、Ｒ４は水素、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基
またはアシルアミノ低級アルキル基を示し、ｍ、ｎは１
または２を意味する］で表わされる化合物と式 ［式中、Ｒ５は水素、低級アルキル基または置換されて
いてもよいアラルキル基を、Ｒ８は水酸基、低級アルコ
キシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示すコ
で表わされる化合物を還元的条件下に縮合させ、得られ
る式 ％式％ ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わされる化
合物を加水分解反応に付すことを特徴とする式 ％式％ ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わされる二
環式化合物またはその塩の製造法に関する。 」１記式に関し、Ｒ１およびＲ２で示される低級アルコ
キシ基としてはたとえばメトキシ基、エトキソ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基などの炭素数
１〜４程度の低級アルコキシ基があげられ、隣接するｌ
’（ＩとＲ２でたとえばメチレンジオギン基、エヂレン
ジオキン基のような低級（Ｃ１−４）アルギレンジオキ
シ基を形成していてもよい。 Ｒ３で示される低級アルキル基としてはたとえばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピルＪｉｌ；　、
ブチル基、イソエチル基、５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅｒ
ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４程度のアルキル基があ
げられる。 Ｒ４で示される低級アルキル基としてはＲ３で示される
と同様の低級アルキル基が、アミノ低級アルギル基とし
てはたとえばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２
−アミノエチル基、３−アミツブＣＩピル地、４−アミ
ノブチル基、３−アミノ−２−メチレン

【１ピル基など
炭素数１〜４程度の直鎖あるいは分枝状のアミノ低級ア
ルキル基が、アンルアミノ低級アルギル基としては上記
のアミノ低級アルキル基におけるアミノ基がたとえばＣ
７−４アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル）
、ベンゾイル基＋　Ｃｆｆ１−４アルコキシカルボニル
基（例、エトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボ
ニル基などのカルボン酸もしくは炭酸エステル由来のア
シル基によってアシル化された基があげられる。 Ｒ５で示される低級アルギル基としてはＲ３で示される
と同様の低級アルキル基が、アラルキル基としてはたと
えばベンジル基、フェネヂル基、３−フェニルプロピル
基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基、α
−メチルフェネチル基、β−メチルフェネチル基、β−
エチルフェネヂル基などの炭素数７〜１０程度のフェニ
ル低級（Ｃ，、、）アルキル基があげられ、該フェニル
低級アルキル基におけるフェニル基は１ないし３個のた
とえばハロゲン（例、弗素、塩素、臭素、沃素）、Ｃ，
−、アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基など）、Ｃ＋−４アルコキシ基（例、メトキ
シ基。 エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、メチレンジオギン基など）、アミノ基、ニトロ基
あるいは水酸基などによって置換されていても、ｌ：Ｌ
ｌ。かかる置換フェニル低級アルキル基の例として（ま
、ノニとえば２−（４−クロロフェニル）エチル基、２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基、２−（１−メ
トギシフェニル）エチル基、２−（３／Ｉ−ジメトキン
フェニル）エチル基、２−（３，４゜５−トリメトキシ
フェニル）エチル基、２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）エチル基、２−（ｐ−トリル）エチル基、３
．４−ジメトキンベンジル基。 ３．４−メチレンジオキシベンジル基、３，４．５−ト
リメトキンベンジル基、４−エチルベンジル基。 ４−クロロベンジル基などがあげられる。 Ｉえ０で示される低級アルコキシ基としてはたとえばメ
トギシ基、エトギシ基、プロポキシ基、イソブロボキソ
基、ブトキン基、イソブトキソ基、５ｅｃ−ブトギン基
、　ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの炭素数１〜４程度の低
級アルコキシ基が、低級アルキルアミノ括としてはたと
えばメヂルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、エチルアミノ基、ジメチルアミノＪ１℃、ジエチル
アミノ基などのモノ−またはジー低級（ＣＩ−４）アル
キルアミノ基があげられる。 これら化合物（１）の中でもＲ１およびＲ２として水素
、Ｒ４として低級（Ｃ，−４）アルキル基またはアミノ
低級（Ｃ，−、）アルキル基、Ｒ５としてフェネチル基
、Ｒ６として低級（Ｃ，−、）アルコキン基または水酸
基、ｍおよびｎとしては１の化合物が望ましい。 化合物（ｒ）の塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえ
ば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、トルエンスルホン酸塩。 メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩など
の金属塩、たとえばトリエチルアミン塩、グアニジン塩
、アンモニウム塩、ヒドラジン塩。 キニーネ塩、シンコニン塩などの塩基との塩などがあげ
られる。 化合物（ＩＴ）および（ＩＩＩ）を縮合させる際の還元
的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ラネーニッ
ケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体との混
合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ホウ素すヂウム、シアノ水素化ホウ
素すヂウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、金属
ナトリウム。 金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキザン、メ
チレンクロリド、クロロポルム、ベンゼン、トルエン、
酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）の存在下に行われ、反応温度は還元手段によって異
なるが一般には一り０℃〜＋１００℃程度が好ましい。 本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都
合によって加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい
。 」１記還元的条件下の縮合反応により得られる化合物（
ド）を加水分解することにより、化合物（１）を製造す
ることができる。 化合物（１）においてＲｏが水酸基である場合は、対応
するエステル化合物の加水分解あるいはベンジルエステ
ルの接触還元によっても化合物（Ｄを製造することがで
きる。 化合物（１）および（Ｉｏ）は反応混合物から通常の分
離精製手段、たとえば抽出、濃縮、中和、ろ過。 再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィーなどの手段を用いることによって単離することが
できる。 化合物（Ｉ）はＲ４およびＲ５で表わされる置換基の有
無などによって２ないし８個の立体異性体が存在し得る
。これら個々の異性体およびこれら混合物のいずれも当
然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこ
れらの異性体を個別に製造することもできる。たとえば
原料化合物（１’ｌ）の単一の異性体を用いて上記の反
応を行なうことにより、化合物（１）の単一の光学異性
体を得ることができるし、また生成物が二種類具」二の
異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、たとえ
ば光学活性酸（例、カンファースルポン酸１酒石酸１ジ
ベンゾイル酒石酸など）、光学性塩基（例、シンコニン
、ノンコニジン、キニーネ、キニジン、α−メヂルベン
ジルアミン、デヒドロアビエエチアミンなと）との塩を
生成させる方法や、各種のクロマトグラフィー、分別再
結晶などの分離手段によって、それぞれの異性体に分離
することもできる。 式（＋）においてＲ４およびＲ５が水素以外の基を示゛
４°場合、−般にそれぞれのＳ配位の異性体が、対応す
るＲ配位の化合物に比較してより好ましい生理活性を示
す。 本発明化合物すなわち式（Ｉ）で示される二環式化合物
およびその塩は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト、イ
ヌ、ネコ、ウザギ２モルモット、ラット）に対してアン
ジオテンソン変換酵素抑制作用、ブラジキニン分解酵素
（キニナーゼ）抑制作用、エンケファリナーゼ抑制作用
などを示し、たとえば高血圧症の診断、予防または治療
剤、あるいはまた鎮痛剤、鎮痛作用増強剤として有用で
ある。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収がよく
、安定性にもすぐれているので、上記の医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的または非
経口的に安全に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与ルートによっても異なるが、たとえば高
血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投
与では通常１同量約０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇとりわ（
）約０．２〜２　ｍｇ／ｋｇ程度が、静注投与では１同
量約０．００２〜０　、２　Ｄ／ｋｇとりわけ約０　、
０２−０　、２　Ｄ／ｋｇ程度が好ましく、これらの服
用量を症状に応じて１日約２〜５回程度投与するのが望
ましい。 本発明の原料化合物（Ｕ）はたとえば次の反応式で示さ
れる方法１こよって容易に製造することができる。 （■）　　（Ｃ１１２）ｍ−ＣＯＯＲ’［式中、Ｉｔ　
’　、　Ｉ’ｔ″、Ｒ′、Ｒ’、ｍ、ｎは前記と同意義
、Ｃｂｚはペンジルオキンカルボニル基を示す］」１記
反応式で示される（ＩＩ）の製造法について、さらに詳
しく説明すると、まず（Ｖｌ）−（■）の反応は（Ｖｌ
）と（■）を適当な溶媒中で反応させることにより、シ
ップ塩基を生成させ、ついで還元反応に付すことによっ
て行われる。溶媒としては、たとえばメタノール、エタ
ノール、ジオキサン、塩化メチレン、クロロポルム、ベ
ンゼン、トルエンなどの有機溶媒が用いられ、通常−１
０℃〜＋１５０℃程度の温度範囲で反応が行われる。こ
の際、反応を有利に進行させる目的で、たとえば硫酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸などの触媒や、たとえば無水硫
酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム
などの脱水剤などを反応液中に添加することもできる。 また水分離器を付して反応を行なうことによって反応を
有利に進行させることも可能である。得られたシッフ塩
基は反応液のまま、あるいは通常の方法によって単離し
た後、再び溶媒中に加えて還元反応に付せられる。還元
方法としてはたとえば白金、パラジウム−炭素などを触
媒とする接触還元、あるいはたとえば水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤ｊ
こよる方法などがあげられる。また（ＶＩ）と（■）の
反応液にはじめからこれらの還元剤を共存させ、シッフ
塩基生成と還元を同時に進行させることもできる。（■
）＝（Ｘ）の反応は（■）に（ＴＸ）もしくはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体を反応させることによ
って行イつれる。化合物（ＩＸ）のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としてはたとえば酸クロリド、酸プロ
ミドなどの酸ハライド、（ＩＸ）２分子から水１分子を
脱水することによって得られる酸無水物、（ＴＸ）のカ
ルホキノル基の水素がたとえばエトキシカルボニル基、
イソエチルオギソカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基などで置き換えられた混合無水物、たとえば１−
ヒドロキンベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキンフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどから誘導さ
れる（ＩＸ）の活性エステルなどの誘導体があげられる
。反応は一般に適当な溶媒中で行われ、溶媒としては反
応を阻害しない限りあらゆる溶媒が使用できる。（ＩＸ
）を反応性誘導体とせずにそのまま用いる場合は、たと
えばジシクロへキンルツＪルポジイミドやカルボニルジ
イミダゾールのような脱水剤の存在下に反応を行なうの
がｒｎ　１’ｌｌである。また反応性誘導体として酸ハ
ライドを用いる場合、たとえばピリジン、ピコリン、ト
リエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素すトリウ
ム、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に反応させる
こともできる。反応温度は通常約−２０℃〜＋１５０℃
程度の範囲で行イつれ、はとんどの場合常温でも充分反
応が進行する。 （Ｘ）→（ＩＩ）の反応は接触還元によるＮ−保護基脱
離反応である。本接触還元反応は水またはたとえばメタ
ノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、酢酸などの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、た
とえば白金、パラジウム−炭素。 ラネーニッケルなどの適当な触媒の存在下に行イつれる
。本反応は常圧または１５０　ｋｇ／ｃｍ’程度までの
圧力下常温ないし１５０°Ｃの温度で行われるが一般に
常温で充分反応は進行する。 以下に本発明を参考例、実施例、実験例および調剤例に
よってさらに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれら
に限定されるものではない。 参考例１ ２−インダノン４０ｇをメタノール３．ＯＯｄに溶解し
、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル亜リン酸塩７８ｇ
と水１５０滅を加えた後、水冷下かきまぜなからシアノ
水素化ポウ素ナトリウム２３ｇを１５分間で加え、さら
に室温で４時間かきまぜる。 反応液に２０％リン酸４００−を少しずつ１時間で加え
、ついで水２００滅を加えて３０分間かきまぜ、エチル
エーテル８００ばて抽出した後、水層を２０％水酸化ナ
トリウムでＩ）Ｉ−１１０とし、クロロポルム（合計５
００ｄ）で４回抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧留去し、得られた油状物にエタノール５
０Ｍ１．ついで水Ｉ５０滅を加えて冷却する。析出した
結晶をろ取し、含水エタノールから２回再結晶すると、
（インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ−エチルエス
テル４７ｇを融点５４−５５℃の無色プリズム晶として
得ることができる。 参考例２ Ｎ−カルボベンゾキシーし一アラニン２１．８ｇとトリ
エチルアミン１２．３＋Ｊをテ）・ラヒドロフラン２０
０威に溶解し、−１５°Ｃでかきまぜなからクロル炭酸
エチル８．５ｇを滴下する。滴下後１５分かきまぜた後
、（インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ−エチルエ
ステル２２ｇをクロロポルムｌ（］　０　＋ｌ＋１．に
溶解して一１０℃以下で滴下する。室温で１時間かきま
ぜた後、反応液を水５００ｄにあ１−ｊ、クロＣＪ　７
１；ルノ、層を分離し、留去する。残留物−１６＝ を酢酸エチル３００−に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液５０−ずつで２回、水５０滅で１回、ついで２０
％リン酸水溶液５０威ずつで２回、さらに水５０蔵で１
回それぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して留
去するとＮ−カルボベンゾキシ−し−アラニル−Ｎ−（
インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル３５ｇが油状物として得られる。これをメタノール３
００旋に溶解し、しゅう酸７ｇと１０％パラジウム炭素
（含水５０％）３．５ｇを加えて、常温常圧で接触還元
を行なう。反応後触媒をろ去し、ろ液を減圧留去し、残
留物にエチルエーテル５００７１１１２を加えて冷却す
る。析出した結晶をろ取し、乾燥すると■、−アラニル
ーＮ−（インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ　−エ
チルエステル・しゅう酸塩２＋、８ｇを得る。融点１３
８−１４１℃。 ［α］２２＋　２０．４°（ｃ＝１．メタノール）。 参考例３ Ｎ−（インダン−２−イル）グリノンｔｅｒｔ−ブヂル
エステル７ｇとＮ−（カルボベンゾキン）−Ｌ−ロイシ
ン８．５ｇを参考例２と同様に反応、処理することによ
って、■７−ロイ／ルーＮ−（インダン−２−イル）グ
リシンｔｅｒｔ−エチルエステルしゅう酸塩３．５ｇが
無色無晶形粉末として得られる。 参考例４ Ｎ−（インダン−２−イル）グリンンｔｅｒｔ−エチル
エステル８．２ｇとＮ“−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ　８−カルボベンゾキシ−■７−リジン１３ｇを
参考例２と同様にして反応させると、Ｎ　ａ−ｔｅｒｔ
　　ヅトキンカルボニルーＮ８−カルボベンゾギン−Ｌ
−リンルーＮ−（インダン−２−イル）グリシジｔ　ｅ
　ｒ　ｔ−エチルエステルが無色油状物として１４ｇ得
られろ。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱ３）δ：　１．４０．１．４５（
１８Ｈ）、　５．０５（２Ｈ）。 ７．０−７．３（９１１）。 ｌ　Ｒ／’、／＜　りｌ−ルνｎ０ａ［ａｍ−’　：　
１７００．１６４０゜ａＸ ［α］２’　　−１４，３°（ｃ＝０．９．メタノール
）。 Ｉ〕 参考例５ 参考例４で得られるＮ　ａ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ５−カルボベンゾキシ−Ｌ−リンルーＮ−（イ
ンダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ−エチルエステル
５ｇをＩＮ塩化水素−酢酸エチル溶液１００滅に溶解し
、室温で６時間放置する。反応液に石油エーテル５００
Ｍ１を加えて、析出した油状物を分離する。溶液層は減
圧濃縮して、再び同様な塩化水素処理を行なう。得られ
た油状物を合わせて酢酸エチル１００歳に溶解し、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液＋００ｄ、および水で洗浄する
。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、しゅう酸１ｇ
を加えて減圧留去する。エーテルと石油エーテルの混液
を加えるとＨｌｓ−カルボベンゾキシ−し−シリル−Ｎ
−（インダン−２〜イル）グリシンｔｅｒｔ−エチルエ
ステルしり、う酸塩が無色粉末として２．４ｇ得られる
。 元素分析値：　Ｃ，９１−１３ｅ　Ｎ　３０５・Ｃｄ（
，０４・Ｉ−１２０として 計算値：Ｃ６０，２８Ｈ７，０２Ｎ　６．８０実測値：
Ｃ５９，８３１−Ｉ　７．０１　　Ｎ　６．４１［α］
２３・”−＝−１−１７，５°（ｃ＝　１　、メタノー
ル）参考例６ ５．６−シメトキシー１−インダナミン塩酸塩１１ｇを
メヂルエチルケトン２００ｇに懸濁させ、炭酸カリウム
６　、９　ｇ、ヨウ化カリウム２．０ｇお上びクロル酢
酸ｔｅｒｔ−エチルエステル８．２ｇを加えて８時間還
流する。反応液を水５００ｇに加え、酢酸エチル２００
滅で抽出し、水洗、乾燥後、減圧下で酢酸エチルを留去
する。残留物をシリカゲルカラトクロマトグラフィーに
付し、ヘキサジ−アセトン（７・３）で溶出するとＮ−
（５，６−シメトキシインダンー１−イル）グリノンｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル６．０ｇが油状物質として得ら
れる。こイ１をエチルエーテル５０産に溶解し、しゆう
酸２゜Ｏｇを加えて室温に放置すると、Ｎ−（５，６−
ジメトキンインダンー１−イル）グリシンｔｅｒｔ−エ
チルエステルしゅう酸塩７，３ｇが無色針状晶とし一２
０＝ て得られる。融点１５８−１６０℃。 参考例７ Ｎ−（５，６−シメトキシインダンー１−イル）グリン
ンｔｅｒｔ−ブチルエステルしゅう酸塩７ｇとＮ−カル
ボベンゾキン−し−アラニン４．８ｇを参考例２と同様
に反応、処理することによって、Ｌ−アラニル−Ｎ−（
５，６−ジメトキシインダン−１−イル）グリシンｔｅ
ｒｔ−エチルエステルしゅう酸塩４ｇが無色無晶形粉末
として得られる。 参考例８ ３−フェニルプロピオン酸エチルエステル１４３ｇ１し
ゅう酸エチル２．３４ｇ、２８％ナトリウムエトキシド
エタノール溶液１５４蔵の混合物を、減圧下にエタノー
ルを留去しながら、浴温６０−７０℃の水浴上に１．５
時間加熱する。得られた赤色シロップ状物質に１５Ｖ／
Ｖ％硫酸１．３ρを加え、１５時間かきまぜながら煮沸
還流した後、析出する油分を分離し、１０％水酸化ナト
リウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。水層を希硫酸
で酸性とし、析出する油分を酢酸エチルで抽出、水洗、
乾燥後、減圧留去ずろと１３０ｇの２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸を油状物質として得る。 参考例９ ２−オキソ−４−フェニル酪酸１３０ｇをエタノール６
５０ｇと濃硫酸１３ｍｆｆの混合物に加え、５時間煮沸
還流する。反応液を約半量に濃縮した後、水５００−で
うずめ、分離した油分を集め、水層は酢酸エチルで抽出
する。抽出液と油分を合せて、乾燥後、減圧留去し、残
留物を減圧蒸留する。沸点１３５−１４１　℃／　３　
ｍｍＴ−１ｇの無色油状物質としてエチル２−オキソ−
４−フェニルブチレート１１３ｇが得られる。 参考例１Ｏ〜１６ 参考例８および９と同様の操作によって、それぞれ対応
４−ろ原料化合物から、表１に示す化合物が７１．１ら
Ａする。 表　　　１ 参考例１７ ベラトルムアルデヒド９９．６ｇ、マロン酸１２４．８
ｇ、ピリノン２４０ｍ１２の溶液に、ピペリジン７．５
滅を加え、８０〜８５℃で１時間加温した後、さらに１
１０〜１１５℃で３時間加温する。 冷後、反応液を大量の水にあけて析出する結晶をろ取す
る。本結晶を希水酸化す）・リウム水溶液に溶かし、つ
いで塩酸酸性とすると、３．４−ジメトキシケイ皮酸の
針状結晶７０ｇを得る。融点１８２〜３℃。本結晶３５
ｇをエタノール５００ｇに溶かし、塩化水素ガスを飽和
し一夜室温で放置する。エタノールを留去して得られる
結晶を、酢酸エチルに溶かし、希炭酸水素ナトリウム水
溶液。 水で洗う。乾燥後、酢酸エチルを留去して得られる結晶
をエタノールから再結晶すると、３，４−ンメトギシケ
イ皮酸エチルの鱗片状結晶６５ｇを得る。融点５３〜５
５℃。本結晶３４ｇをエタノール３００鑓に溶かし、本
溶液に５％パラジウム炭素１０ｇを加え、室温で水素気
流中ふりまぜる。 ３時間後、触媒をろ去し、ろ液を濃縮すると、油状物と
して、３．４−ジメ）・キシフェニルプロピオン酸エチ
ル３４ｇを得る。本４１１状物３４　、１　ｇ。 蓚酸ジエチル４３ｇの溶液を、金属ナトリウム３８ｇ１
エタノール１５０滅から調整したナトリウムエトキシド
溶液に、６０℃でかきまぜながら加える。加え終った後
、７０〜７５℃でさらに３時間かきまぜる。減圧下、エ
タノールを留去し、残留物に水２００轍を加え、酢酸エ
チルで抽出される部分を除く。水層部を塩酸酸性とした
後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥
後、濃縮すると、油状物として、２−オキソ−３−エト
キシカルボニル−４−Ｃ３，４−ジメトキンフェニル）
酪酸エチル２７ｇを得る。零油状物２６ｇを、ジメチル
スルホキシド８０１ｎ１．、水８滅に溶かし、食塩６．
３ｇを加えて１２０℃で２時間かきまぜる。 冷後、大量の水を加え、酢酸エチルで抽出する。 水洗、乾燥後、濃縮して得られる結晶を、エーテルから
再結晶すると、エチル２−オギソー１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）ブチレートの柱状結晶１５ｇを得る。 融点８５〜８７°Ｃ０ 参考例１８ 参考例１７と同様にして、対応する原料化合物から、エ
チル４−（ｐ−ペンジルオギシフェニル）−２−オギソ
ブチレートが黄色油状物質としてて−１られる。 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（ＣＤＣＣａ）δ：　
１．３（ｔ。 ３＋１）、　　２．７−３．３（ｍ、４＋１）、　４．
３（Ｑ、２Ｈ）、　　５．０（ｓ、２Ｈ）。 ６．７−７．４（ｍ、９１１）。 但し、Ｓは一垂線、ｄは２重線、ｔは三重線、ｑは四重
線、ｍ（Ｊ多重線、ｐｈはフェニル基を意味する（以下
の参考例、実施例においても同様である）。 参考例ｌ９ ２−オキソ−４−フェニル酪酸９ｇをベンゼン１００ｂ
ｆに溶解し、水冷下で五塩化リン１０ｇを少量ずつ加え
る。室温で１時間かきまぜた後、エチルアミン１０ｇを
テトラヒドロフラン２０滅に溶解した溶液を先のヘンゼ
ン溶液に滴下する。滴］ζ後室温で３０分間かきまぜ、
反応液を氷水１゜Ｏｍｆ）、に加え、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下で酢酸エチルを留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキザンーアセトン（７・３）で溶出すると淡
黄色油状物のＮ−ブチル−２−オキソ−４−フェニルブ
チルアミド６０ｇが得られる。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｉ！３）δ：　０．９０（３
Ｈ，ｍ、ｃＨ３）。 １．２０−１．５０（４１１，ｍ）、　２．７０−３．
４０（５１１，ｍ）、　７．２０（５１Ｌｓ、Ｐｈ）。 実施例Ｉ Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンｔ
ｅｒｔ−エチルエステルしゅう酸塩２１ｇをエタノール
２００Ｍ／、に溶解し、酢酸ナトリウム４１ｇ、酢酸１
０−、エチル　２−オキソ−４−フェニルブチレート２
５ｇおよびモレキュラーシーブ３Ａ２５ｇを順次加えた
後、これにエタノール＋００ｄに懸濁させたラネーニッ
ケル３０ｇをエタノールとともに加え常温常圧で接触還
元する。 水素吸収が停止した後、上澄液を傾斜してとり、沈澱物
をエタノールで２〜３回洗浄して洗液と合せ、減圧下に
濃縮する。残留物を酢酸エチル５゜Ｏ滅に溶解し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、珪藻土３０ｇとともに
ろ過する。ろ液がら酢酸エチル層を分離し、水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、Ｎ−（１
−エトギシ力ルボニルー３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンｔｅｒ
ｔ−エチルエステル２，１４が淡黄色飴状物質とじて得
られる。 ｒｎスペクトルｖ　’、”、：ｔｃｍ−’　＝　１７３
０（エステル）。 ＋６４０（アミド） ＮＭｆｌスヘ／　）　ルｃｃＤｃＱｓ）６−１．２７（
３Ｈ，ｔ、ＣＨｓ）。 １．４０（９１１，ｓ、ｃｌ１３Ｘ　３）、　１．８２
．２（３Ｈ，ｍ、Ｃｔｂ）、　２．６−４．５（１０１
＋、ｍ）、　３．８−３．９（２１＋、ｍ、ＣＨ２）、
　４．２（２Ｈ，Ｑ。 Ｃ１ｌ、）、　４．９（ＩＨ，ｔ、ＣＩ＋）、　７．１
−７．４（９１１，ｍ、Ｐｈ）。 実施例２ 実施例１で得られたＮ−（１−エトキシカルボニーフレ
ー３−フェニルプロピル Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔーエチル
ｊ°６ステルをシリカゲル７００ｇのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘンゼン，ベンゼン−アセトン（１０
：Ｉ〜４・１）、ついでメタノール−ベンゼン（１　９
）で流出させて二分画に分け、それぞれの分画をさらに
シリカゲル４００ｇのカラムクロマトクラフィーに付し
て同一１−の操作により精製すると初めの分画からＮ−
　［１−（Ｒ）−エトキンプノルポニールー３ーフェニ
ルプロピルＩ−■，ーアラニル−Ｎ−（インダン−２−
イル）グリシジｔｅｒｔ　−エチルエステル２ｇが無色
飴状物質として得られる。 ［α］　　−１．６．４°（ｃ＝　１　、メタノール）
。 一方、後の分画からＮ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（
インダン−２−イル）グリシジｔｅｒｔ　−エチルエス
テル１６．５ｇが無色飴状物質として得られる。 ［α］　　−１２．６°（ｃ＝１，メタノール）。 両者のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例Ｉの化合物
のそれらと同じである。 実施例３ 実施例２で得られたＮ−［＋−（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（
インダン−２−イル）グリシノｔｅｒｔ　ーエチルエス
テル５ｇを酢酸５厳に溶解し、この溶液に２５％臭化水
素酸酢酸溶液２０ｍｆｆを加えて１０分間振盪した後、
エチルエーテル３００ｄを加えて析出した結晶をろ取す
ると、Ｎ−［＋　−（Ｓ）−」看・キノカルボニル−３
−フェニルプロピル」−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン
−２−イル）グリシン臭化水素酸塩５ｇか無色粉末状結
晶として得られる。融点１８０−１８３°ｃ。 ［α］２０−１１５゜６°（ｃｍ１．４．メタノール）
。 Ｉ） 実施例４ 実施例２で得られたＮ−［＋−（Ｒ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（
インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ　−エチルエス
テルを実施例３と同様に反応処理することによ−）で、
Ｎ−［＋−（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル
）グリシン臭化水素酸塩を無色粉末状結晶として得るこ
とができる。融点１５０−１５５℃。 ［α］２０−２０．２°（ｃｍ　Ｉ　、メタノール）。 Ｉ〕 実施例５ 実施例３の方法に従って製造したＮ−［１−（Ｓ）−エ
トキンカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン臭化水素酸
塩１６．２ｇを酢酸エチル５００滅、炭酸水素ナトリウ
ム３３ｇ１水５００滅の混液に加えて攪拌し溶解させる
。ＩＮ塩酸を加えてＩ）Ｈ４とした後、酢酸エチル層を
分離し、水洗、乾燥し、７Ｎエタノール性塩酸２０−を
加えて減圧濃縮し、残留物にエチルエーテル２５０蔵と
石油エーテル２５０滅を加えて析出した結晶をろ取する
と、Ｎ−［１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−
イル）グリシン塩酸塩１１ｇが無色粉末状結晶として得
られる。 氷晶をアセトンとＩＮ塩酸の混液から再結晶すると無色
板状結晶として得られる。融点１６６−１７０°Ｃ（分
解）。 ［α］Ｄ＋１８．５°（ｃｍ１．メタノール）ＩＲスペ
クトルシＮｕ””　ｃｍ−’：　１７４０（ＣＯＯＣｔ
ｌｌｓ）。 ａＸ １７０５（ＣＯＯ１１）、　１６４０（ＣＯ−Ｎ）３１
一 実施例６ Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリンンｔ
ｅｒｔ−エチルエステルしゅう酸塩４．１ｇをエタノー
ル４０ｔｔｄ）、に溶解し、酢酸ナトリウム０．８５ｇ
、酢酸２　ｔｎ（ｌ　ｓ　プロピル　２−才キソー４−
フェニルブチレー）−５ｇ、モレキュラーシーブ３Ａ５
ｇを加えた後、ラネーニッケル６ｇをエタノール２０黛
に懸濁して加え、常温常圧で接触還元を行なう。水素吸
収が停止した後、−１−澄液を傾斜して採取し、沈澱物
をエタノールで２〜３回洗浄して洗液と合せ、減圧留去
する。残留物を酢酸エチル１００滅と炭酸水素ナトリウ
ム水溶液とともに振盪し、珪藻土１０ｇとともにろ過し
、ろ液の酢酸エチル層を分離、水洗、乾燥後、留去する
と、Ｎ−（１−プロポキシカルボニルー３−フェニルプ
ロピル）−Ｉ、−−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イ
ル）グリンンｔｅｒｔ−エチルエステルが淡黄色飴状物
質として得られる。これに酢酸３滅と２５％酢酸性臭化
水素酸Ｉ２Ｊ、を加え、時々ふりまぜながら１５分間反
応させた後、エチルエーテル１５０蔵を加えて析出する
結晶をろ取すると、Ｎ−（１−プロポキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダ
ン−２−イル）グリシン臭化水素酸塩３．４ｇが無色粉
末状品として得られる。 これを水７０減、酢酸エチル７０滅の混液に加えてかき
まぜ、炭酸水素ナトリウムで中和した後、１０％塩酸で
ｐＨ３〜４とし、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、エタノール性塩酸を加えて酸性にす
る。溶媒を留去し、残留物にエチルエーテル＋５０蔵を
加えて１０分間放置し、析出した結晶をろ取すると、Ｎ
−（１−プロポキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシ
ン塩酸塩１．７ｇが得られる。融点＋４７−１５０℃（
分解）。 ＩＲスペクトルｖ　Ｎｕｊ０’　ｃｍ−’　＝　１７４
０（エステル）。 ａｘ １７１０（Ｃ００１１）、１６４０（Ｃｏ−Ｎ）。 実施例７ 実施例６におけるプロピル　２−オキソ−４−フェニル
ブチレートの代りにブチル　２−才キソー４−フェニル
ブチレートを用いて実施例６と同様の反応操作を行なう
ことにより、Ｎ−（１−ブＩ・キシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシン塩酸塩を得ることかできる。融点＋５
４−１５６“’Ｃ（分解）。 ＋　ｎ　スヘ’７　トルｖ　Ｎｕ”’　ｃｍ−’　＝　
１７４０（エフ、チル）。 ａＸ １７００（ＣＯ（＋１１）、　１６４０（ＣＯＩＩ）。 実施例８ 実施例６にお０るプロピル　２−オキソ−４−フェニル
ゾ千レートの代りにイソプロピル　２−オギソ−４−フ
ェニルブチレートを用いて実施例６と同様の反応操作を
行なうことにより、Ｎ−（＋−イソブ「１ボギンカルポ
ニル−３−フェニルプロピル）　、−１，、−アラニル
−＋１−（インダン−２−イル）クリノン塩酸塩を得る
ことができる。融点１５０１５３°Ｃ（分解）。 実施例９ 実施例６におけるプロピル　２−オキソ−４−フェニル
ブチレートの代りにイソブチル　２−オキソ−４−フェ
ニルブチレートを用いて実施例６と同様の反応操作を行
なうことにより、Ｎ−（１−イソブトキンカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダ
ン−２−イル）グリシン塩酸塩を得ることができる。融
点１４８−１４９℃（分解）。 実施例１０ 実施例６におけるプロピル　２−才キソー４−フェニル
ブチレートの代りにメチル　２〜オキソ＝４−フェニル
ブチレートを用い、反応溶媒としてエタノールの代りに
メタノールを用いて実施例６と同様の反応操作を行なう
ことにより、Ｎ−（１−メトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−
イル）グリシン塩酸塩を得ることができる。無色針状晶
。融点＋６３−１６５℃（分解）。 ＩＲスペクトルｖ　ＮＵｊ０’　ｃｍ−’　＝　１７５
０（ＣＱＱＣＨｓ）　。 ａＸ １７０５（ＣＯＯＩ＋）、　　１６４０（ＣＯ−Ｎ）。 実施例１１ 実施例６に、１３けるプロピル　２−オキソ−４−フェ
ニルブチレートの代りにエチル　４−（４−り〔ｌ〔１
フェニル〕−２−オキソブチレートを用いて実施例６と
同様の反応操作を行なうことにより、Ｎ−［１−工トキ
シカルボニル−３−（４−クロロフェニル）プロピル］
ｌ、−アラニル−Ｎ−（インダン−２＝−イル）グリシ
ン塩酸塩を得ることかできる。融点１６３−１６８℃（
分解）。 ［α］２３＋２８．Ｉ°（ｃｍ１．メタノール）。 ■） ＩＲスペクトルｖＮｕｊ０１ｃｍ−’＝　１７４０．１
７１０゜ａｘ ＋６４０゜ 実施例１２ 実施例６におけるプロピル　２−オキソ−４−フェニル
ブチレートの代りにエチル　２−オキソ−４−（ｐ−ト
リル）ブチレートを用いて実施例６ど同様の反応操作を
行なうことにより、Ｎ−［＋エトキシカルボニルー３−
　（ｐ−）−リル）プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（
インダン−２−イル）グリシン塩酸塩が得られる。融点
１６０−１６３℃（分解）。 ［αコク３＋　２２．２°（ｃｍ　１　、メタノール）
。 ＩＲスペクトルｖＮＵｊ０１ｃｍ−’＝　１７４０．　
】７１０゜ａｙ １６４０゜ 実施例１３ Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル　しゅう酸塩３ｇ１酢酸ナトリ
ウム０．７５ｇ、酢酸１．５ｇ、モレキュラーシーブ３
Ａ５ｇおよびエチル　４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−オキソブチレート５ｇをエタノール１００−
に加え、ラネーニッケルを触媒として接触還元反応を行
なう。水素の吸収が停止した時点で触媒を除去し、さら
にパラジウム炭素を触媒として接触還元反応を行なう。 触媒をろ去し、減圧留去するとＮ−［＋−エトキソカル
ボニルー３−（ｐ−ヒドロキソフェニル）プロピルコー
ト−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）プリンンＬ
　（！　ｒ　ｔ−ブチルエステルが油状物として得られ
る。 水晶を実施例３と同様の反応操作によってＮ−［１−工
トギソカルボニル−３−（４−ヒドロキノフェール）ブ
［１ピル］　−１，−アラニル−Ｎ−（インダン−２イ
ル）グリシン臭化水素酸塩に導き、さらに実施例５と同
様の操作にｊ；って塩酸塩に変換すると、Ｎ−［１−エ
トキシカルボニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）
グリシン塩酸塩０，６５ｇが無色の結晶として得られる
。融点１２６−１３０℃（分解）。 ［α］２４４川７．７°（ｃ＝１．メタノール）。 マススペクトルｍ／ｅ：　４５０（Ｍ＋−ＨＣＣ−ｔ（
，０）、　４０５゜３：（５，３３４，３３１，３３０
，２８４，２１５，２１４，１６９，１６８゜１３３．
１２９．１２０．１１７．１１６．１０７゜実施例１４ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニル
ゾ〔１ピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イ
ル）グリシン塩酸塩１．２ｇを、メタノール３０滅に溶
解し、２Ｎ＝水酸化ナトリウム水溶液５１ｎｆｌを加え
、室温で一夜かきまぜる。反応液を減圧下濃縮し、水３
０滅を加え、希塩酸でｐＨ５〜６に調整した際に遊離す
る油状物を、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗、乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。残留物にメタノ
ール５蔵を加えて溶解し、放置するとＮ−（＋　−（Ｓ
）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンの結晶０゜６
ｇを得る。融点＋４０−１４２°ｃ。 ［α］Ｄ＋２６°（ｃ＝０．６．、１％ｌ−ｌＣｆ２）
。 実施例１５ ■、−ロイシルーＮ−（インダン−２−イル）グリシン
ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５ｇをエタノール５０減
に溶解し、エチル　２−オキソ−４−フエニルブヂレー
ト３　、５　ｇ、酢酸ナトリウム１．５ｇ。 酢酸３　、５　ｇ、モレキュラーシーブ３Δ７．Ｏｇお
よびラネーニッケル５．０ｇを加え常温常圧で接触還元
を行なう。理論量の水素が吸収された後、触媒をろ去し
、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物に水１００ｂＪを加え
、炭酸水素ナトリウム２ｇを加えて、酢酸エチル２００
威で抽出する。水洗、乾燥後、減圧Ｆで酢酸エチルを留
去し、残留物に酢酸２０滅ど２５％臭化水素酸酢酸溶液
５滅を加える。 室温で１０分間かきまぜた後、エチルエーテル１　（１
０ｔｈｆ）、を加え、析出したＭＪ状物を分離し、エチ
ルエーテルで洗浄するとＮ−（１−エトキンカルボニル
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ロイシル−Ｎ−（イン
ダン−２−イル）グリシン臭化水素酸塩が得られる。水
晶を水１０ｄ、に懸測させ、炭酸水素ナトリウムを加え
てアルカリ性にし、エチルエーテルで不溶物を抽出する
。水層を１０％塩酸でｐＨ４、０とし、酢酸エチル２０
０蔵で抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、エタ
ノール性塩酸ｌ−を加えて、減圧下で酢酸エチルを留去
する。残留物にエチルエーテル２００滅を加えて、室温
に放置するとＮ−（＋−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−■、−ロイツルーＮ−（インダン−２
−イル）グリシン塩酸塩０．８ｇが無色無晶形粉末とし
て得られる。 ＮＭＲスペクトル（ｄ８−ＤＭＳＯ）δ：　　０．９３
（６Ｈ，ｄ。 Ｊ＝３１１ｚ、Ｃ１１（Ｃ１１３）ｔ）、　１．３０（
３］（、ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、Ｃ１１３）。 ２．９０−３．２０（４１１，ｍ、ＣＩ７）、　３．９
０（２１＋、ｓ、ＣＩ、）、　４．００−４．３５（３
Ｈ，ｍ）、　７．２０（４１１，ｓ、Ｐｈ）、　７ＪＯ
（５Ｈ，ｓ、Ｐｈ）。 マススペクトルｍ／ｅ：　４７６、４３１．３６１．３
１５．１７１゜実施例１６ ＮＢ−カルボベンゾキン−し−リシル−Ｎ−（インダン
−２−イル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステルしゅ
う酸塩３．５ｇをメタノール２０ｍ（ｌに溶解し、酢酸
ナトリウム１ｇ、酢酸１．２ｇ、モレキュラーシーブ８
ｇとエチル２−オキソ−４−フェニルブヂレート１５ｇ
を加える。この混液にかきまぜながら、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム３．３ｇのメタノール３０赦溶液を２時
間で滴下する。滴下終了後さらにシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム３ｇを加えて３時間かきまぜる。反応液に２５
％リン酸水溶液２００鑓を加え、酢酸エチル２００−で
２回抽出する。抽出溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水
および水て洗浄し、無水硫酸マグネンウムで乾燥する。 酢酸エチルを減圧留去し、得られたＭＪ状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ベンゼン−１
：１２〜ｌ：５）で分離精製すると、第１分画からＮａ
−［＋−（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−ＮＥ−カルボベンゾキン−Ｌ−リシル−Ｎ−
（インダン−２−イル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルが油状物として得られる。収量１．Ｉｇ元素分析
値　Ｃ−＋　Ｈｓ　３Ｎ　３０　？として計算値　Ｃ７
０，３６８７，６３Ｎ　６．００実測値　Ｃ６９，８９
１−１７，６４Ｎ　５．７６［α］２４　　＝　　、、
５°（ｃ＝１．メタノール）第２分画からＮ“−（＋　
−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｎ５−カルボベンゾキン−Ｌ−リシル−Ｎ−（イン
ダン−２−イル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｉｇが油状物として得られる。 元素分析値　Ｃ４□Ｉ−１６ｓ　Ｎ　！ｌ　０７として
計算値　Ｃ７０Ｊ６　　Ｈ７，６３Ｎ　６．００実測値
　Ｃ７０，２８Ｈ７，５１Ｎ　５．９３［α］２４−８
．２°（ｃ＝１．メタノール）Ｉ　Ｒスヘクトルシｎ０
ａｔＣｍ−’：　３３００（Ｎｌｉ）、　１７２０ａｘ （Ｃ＝Ｏ）、　　１６３０（Ｃ＝Ｏ） 実施例１７ Ｎ′！−［＋−（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピルゴーＮ５−カルボベンゾキシ−Ｌ−リシル
−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル１ｇを酢酸２１１１．に溶解し、２５％臭化
水素酸−酢酸溶液８ｇを加えて、３０分間室温に放置す
る。反応液にエーテル２００Ｔｎ１と石油エーテル＋０
０蔵を加えて、析出結晶をろ取する。これをメタノール
とエチルエーテルの混液から再結晶してＮ　　−［１−
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−Ｌ−リソルーＮ−（インダン−２−イル）グリシン・
２臭化水素酸塩０．８ｇを得る。融点＋２８−１３３°
Ｃ（分解） ［α］でず一＝−１１．６°（ｃ＝　１　、メタノール
）実施例１８ 実施例Ｉ７と同様の操作により、Ｎ　　−［１−（Ｓ）
−エトギシ力ルボニルー３−フェニルプロピル］−Ｎ５
−カルボベンゾキシ−Ｌ−リソルーＮ−（インダン−２
−イル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９ｇ
からＮ　　−［１−（Ｓ）−エトキンカルボニル−３−
フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシン・２臭化水素酸塩０　６ｇが得られる
。融点１６０−１６５°Ｃ（分解） ［α］２’　＋１８．０°（ｃ　＝　Ｉ　、メタノール
）実施例１９ Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン　
Ｌｅｒｔ−ブチルエステルしゆう酸塩２．０ｇとＮ−ブ
チル−２−オキソ−４−フェニルブチリルアミド４．Ｏ
ｇを実施例１と同様に反応させることにより、Ｎ−（１
−ブチルアミノカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン　
ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇが無色曲状物質とし
て得られる。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３）δ：　　１．９０（
３Ｈ，ｍ、ＣＨ３）、　１．４０−１．５５（１６Ｈ，
ｍ）、　２．６０−３．４９（８１１，ｍ、Ｃ１ｌ、）
。 ３．７０−３．９５（２Ｈ，ｍ）、　７．２０（４Ｈ，
ｓ、Ｐｈ）、　７ＪＯ（５Ｈ，ｓ。 ｐｈ）。 実施例２Ｏ Ｎ−（１−ブチルアミノカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グ
リシン　ｔｅｒ’ｔ−ブチルエステル０．５ｇを実施例
３と同様に反応させることにより、Ｎ−（１−ブチルア
ミノカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン臭化水素酸塩
の無色無晶形粉末０゜５ｇを得る。 ＮＭＲスペクトル（ｄｏ　　ＤＭＳＯ）δ：　　０．８
−１．０（３Ｈ，ｍ、Ｃ）１３）、　１．２−１．．５
５（７Ｈ，ｍ、ＣＩ＋３＋ＣＩｌ、Ｘ２）。 １．９０−２．２５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、　２．４０
２．６０（２Ｈ，ｍ、Ｃｔ（−）。 ２．９５−３．：（Ｏ（６１１，ｍ、Ｃｕｔ）、　４．
８０−５．０（ＩＩＩ、ｍ、ＣＩ（）。 ７．１０−７．３０（９１１，ｍ、Ｐｈ）。 実施例２１ ｒ、−−アラニル−Ｎ−（５，６−シメトキシインダン
ー　１−イル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル４
０ｇをエタノール８０ｇに溶解し、酢酸ナトリウム０．
７７ｇ、酢酸４０ｇ１エチル　２−オキソ−４−フェニ
ルブヂレート４．０ｇ、モレキュラーノーブ３Δ１２ｇ
およびラネーニッケル６．０ｇを加えて、実施例１と同
様に反応、処理すると、Ｎ−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）ｌ、−アラニル−Ｎ−（５，
６−シメトキシインダンー１−イル）グリシン　ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル２０ｇが淡黄色油状物として得られ
る。 ＮＭｒ（スペクトル（ＣＤＣρ３）δ：　１．２０−１
．５０（１５Ｈ。 ｍ、ＣＩｂｘ５）、　１．９０−２．２０（３）１．ｍ
、ＣＬ）、　２．５０（２＋（、ｓ。 Ｃｌｌ、）、　　２．６０−２．９５（４１１，ｍ、Ｃ
Ｈ２）、　　３．８０（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）。 ３．９０（３１１，ｓ、０ＣＩＩ３）、　４．２０（２
１＋、Ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｃｌ１ｚ）。 ５．４０−５．６０（ＩＩＩ、ｍ、Ｃｌ１）、　６．８
０−６．９０（２１＋、ｍ、Ｐｈ）。 ７．２５（５１１，ｓ、Ｐｈ）。 マススペクトルｍ／ｅ＝　５６８（Ｍ＋）、　４９５．
３６１．３０８゜２３４゜ 実施例２２ Ｎ−（＋−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（５，６−シメトキシインダン
ー１−イル）グリシン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．
Ｏｇを酢酸ＩＯ−に溶解し、水冷下で２５％臭化水素酸
酢酸溶液２滅を滴下。５分間室温で放置後、反応液にエ
チルエーテル５０産を加えて、析出した無晶形粉末をろ
取する。これを水１０−に溶解し、炭酸水素ナトリウム
でアルカリ性にし、不溶物をエチルエーテルで抽出して
除去した後、水層を１０％塩酸でｐｌ（４，０に調節し
てクロロホルムｔｏａｄで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、２０％エタノール性塩酸１−に加えて減圧下でク
ロロホルムを留去する。残留物をエタノール２蔵に溶解
後、エチルエーテル２０蔵を加えて、析出する無色無晶
形粉末をろ取するとＮ−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（５，６−
ジメトキシインダン−１−イル）グリンン塩酸塩０．２
ｇが得られる。 ＮＭＲスペクトル（ｄｅ−ＤＭＳＯ）δ：　１．２５（
３１（、ｔ。 Ｊ＝８１１ｚ：Ｃ１１ｓ）、　　１．４０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝４．５１１ｚ、ＣＨ３）、　３．７５（３Ｈ，ｓ、
０Ｃｔｌ、＋）、　３．８０（３０，ｓ、０ＣＩＩｓ）
、　６．８０（ＩＨ，ｓ、Ｐｈ）、　６．９０（ＩＨ，
ｓ、Ｐｈ）、　７．２５（５ｔｆ、ｓ、Ｐｈ）。 実験例１ 本発明化合物のアンジオテンシン■変換酵素（八〇Ｅ）
抑制実験 ［実験方法コ Ｃｕｓｈｍａｎらの方法（Ｂｊｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。 ２０巻、１６３７頁、　１９７１年）を改変した方法で
実験を行なった。ずなわち、ヒブリルーＬ−ヒスチジル
−し一ロイシン（Ｌ（ＨＬ　）を基質とし、ＡＣＥによ
り生成する馬尿酸の量に対する本発明化合物添加時の馬
尿酸生成抑制率より、ＡＣＥ抑制作用を求めた。八〇Ｅ
１００μρ（蛋白濃度２０ｍｇ／戚）、　１．２５ｍＭ
■［−１Ｌ　Ｉ　００　μρに０．０２〜０．５％ノメ
ヂルスルポキシド１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（＋
１１１１８．３．３００ｍＭの食塩を含む）溶液に溶解
した本発明化合物の溶液を添加した。なお、対照として
検体溶液と等濃度のジメチルスルホキシドを含んだリン
酸カリウム緩衝液をおいた。この溶液を３７℃で１時間
加温した後、ＩＮ塩酸１５０μａを加えて反応を停止し
、酢酸エチル１滅を加えて３０００　ｒｐｍで１０分遠
心分離した。酢酸エチル層０．５旙を取り、５０°Ｃ以
下で窒素ガス下に乾燥し、残留物に５蔵の１Ｍ食塩水を
加えてよく混和し、これを２２８ｎｍの波長で比色定量
した。 ［実験成績］ 実施例６，７，８．１／ｌの化合物に関する実験成績は
表２に示す通りであった。 表２ 実験例２ アンジオテンシン１の管圧作用に対する本発明化合物の
効果 ［実験方法］ 餌、水自由摂取下に飼育している体重２５０−３５０ｇ
の雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を用い
た。 実験ｉｆｆ　［１にペントパルビタールナトリウム（５
０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射してラットを麻酔した後
、器用を測定するため股動脈に、またアンジオテンノン
１および１１を注射するため股静脈にそれぞれポリエチ
レンチューブを挿入固定した。 実験当日対照期の平均血圧を電気血圧計（日本光電、Ｍ
ＰｉＴ）を用いて記録した後、アンジオテンシンＩの３
００　ｎｇ／　ｋｇ、ついでアンジオテンシンＨの１０
０　ｎｇ／　ｋｇを股静脈内に注射してその昇圧作用を
調べた。つぎに本発明化合物の１３゜８μＭ／ｋｇを水
溶液またはアラビアゴム懸澗液として経口投与し、投与
２０．６０及び１２０分後にアンジオテンシンＩおよび
■を繰返し注射して昇圧反応を追跡した。アンジオテン
シン■の昇圧作用に対する抑制率を算出するにあたり、
アンジオテンシン■昇圧反応の時間変動に基づいて抑制
率を補正した。 ［実験成績］ 実施例６．８の化合物に関する実験成績は表３に示す通
りであった。 表３ 調剤例 本発明化合物（１）をたとえば高血圧症治療剤として使
用する場合、たとえば次のような処方によって用いるこ
とができる。 １錠剤 （＋）Ｎ−（１−工トキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−■７−アラニルーＮ−（インダン−２−イル
）グリシン塩酸塩　１０ｇ（２）乳糖　　　　　　　　
　　　　　　９０ｇ（３）トウモロコン澱粉　　　　　
　　　２９ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　
　１ｇ１０００錠１３０ｇ （＋）、（２）お３Ｌび１７ｇのトウモロフン澱粉を混
和し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとと
もに顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコシ澱粉と（
４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当
り（１）ＩＯｍｇを含有する直径７ｍｍの錠剤１０００
個を製造する。 ２、カプセル剤 （１）Ｎ−（１−ブトキノカルボニル−２−フェニルエ
チル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダン−２−イル）グ
リシン塩酸塩　　］Ｏｇ（２）乳糖　　　　　　　　　
　　　　１３５ｇ（３）セルロース微粉末　　　　　　
　７０ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　５
ｇｌ０００力プセル２２０ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９改訂日本
薬局方）１０００個に充填し、カプセル１個当り（１）
ＩＯｍｇを含有するカプセル剤を製造する。 ３、注射剤 （１）Ｎ−（］−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（インダノー２−イル）
グリシンナトリウム塩 １０ｇ （２）塩化すｌ・リウへ　　　　　　　　　　９ｇ（３
）り（Ｉ　ＣＩブタノール　　　　　　　　５ｇ全成分
を蒸留水１０００滅に溶解し、褐色アンプル１０００個
にｌ　ｒｔＪずつ分注し、窒素ガスで置換して封入する
。全」二程は無菌状態で行われる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または相異なって水素、
   水酸基または低級アルコキシ基を、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基を、Ｒ＾４は水素、低級アルキル基、アミノ低級ア
   ルキル基またはアシルアミノ低級アルキル基を示し、ｍ
   、ｎは１または２を意味する］で表わされる化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾５は水素、低級アルキル基または置換され
   ていてもよいアラルキル基を、Ｒ＾６は水酸基、低級ア
   ルコキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示
   す］で表わされる化合物を還元的条件下に縮合させ、得
   られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わされる化
   合物を加水分解反応に付すことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、すべての記号は前記と同意義］で表わされる二
   環式化合物またはその塩の製造法。