JPH02243634A - 虚血後の心筋機能不全回復用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、虚血後の心筋機能不全回復用医薬組成物、更
に詳しくは、アンギオテンンン変換酵素（ＡＣＥ）抑制
剤単独またはこれと遊離酸素基の掃去剤として作用しう
る血栓溶解剤［たとえば組織プラスミノーゲン活性化因
子（ｔＰＡ）から成り、これらを哺乳動物に投与し、心
臓への酸素要求の低下によって心１藏機能の回復を増進
せしめることにより、収縮機能不全あるいは再潅流損傷
などの虚血後の心筋機能不全の回復に有用な医薬組成物
に関する。

従来技術と発明が解決しようとする課題心臓の血流低下
は、心臓の機能不全をもたらし、かつその血流低下があ
まりにも厳しいと、細胞死をらたらす。心臓発作初期に
おける冠血流の回復は、血栓溶解剤、機械的治療および
外科治療の出現および改善により、臨床的に実現可能と
なりつつある。しかし、たとえば血栓溶解またはこれに
伴う一時的虚血による血流の早期回復は、細胞死（梗塞
）の発生を防止したりあるいはその程度を緩和すること
ができるが、再潅流ではなお、ある程度の心不全あるい
は細胞死（以下、心筋昏倒と称することもある）をもた
らす。従って、心臓の再潅流機能を保護する手段を案出
することは、臨床上極めて価値があるといえる。

発明の構成と効果 本発明は、哺乳動物の虚血後の心筋機能不全を治療して
心臓機能を回復させる医薬組成物を提供するものである
。かかる医薬組成物は、ＡＣＥ抑制剤および必要に応じ
て血栓溶解剤を配合したことから成り、これらの治療上
有効量を、再潅流の前、途中またはその後すぐに（すな
わち、心筋梗塞の４〜６時間以内に）、全身投与（たと
えば経口らしくは非経口投与）またはカテーテルで投与
することにより、心筋閉塞および再潅流中の心臓機能に
対する遊離基の虚血後の悪・影響を緩和することができ
る。

なお、ここで「再潅流」とは、閉塞の除去および血流の
再開を詣称する。

ＡＣＥ抑制剤と血栓溶解剤は、約０．１：Ｉ〜！０：１
、好ましくは約０．４：１〜２．５・ｌの重量比で使用
すればよい。

ＡＣＥ抑制剤単独またはこれと血栓溶解剤を組合せて、
冠閉塞期間および再潅流期間（心筋梗塞の４〜６時間後
）の雨期間中に、または再潅流期間中のみに投与すれば
、虚血後の収縮機能が回復して、虚血後の心臓機能を回
復させることができる。かかる虚血後の心臓機能の回復
は、収縮機能不全の減少、組織壊死の減少、心筋作用負
荷の減少、心筋酸素要求量の低下および心筋末梢作用の
低下によって明らかである。

また上記組合せを心筋梗塞後、数週間、数ケ月にわたっ
て投与すれば、左心室の膨大や薄肉化を抑制することが
できる。

これらの薬理効果は、主にメルカプト（−Ｓ−）含有Ａ
ＣＥ抑制剤単独またはこれと血栓溶解剤の組合せの使用
によって達成される。血栓溶解剤と同時に投与すれば、
ＡＣＥ抑制剤の遊離基掃去作用によって、血流が前の虚
血領域に戻されるときに発生する再潅流損傷が回避され
る。

本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤としては、メルカプト
（−９−）を含有するもの、たとえばオンデッティらの
Ｕ、Ｓ、特許第４０４６８８９号に開示の置換プロリン
誘導体（カプトプリル、すなわち、ｌ　−［（２Ｓ）−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロ
リンが好ましい）、およびＵ、Ｓ、特許第４３１６９０
６号に開示の置換プロリン類のメルカプトアシル誘導体
（式：本発明で使用しうる血栓溶解剤としては、組織の
ゾフェノプリルが好ましい）が挙げられる。

本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤の他の具体例としては
、ｒｃｌｉｎ、　Ｅｘｐ、　Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌＪ（１０：１３１，１９８３年）に開示の
レンチアブリル（サンテンのフェンチアプリル）、並び
に式：のピボプリル、および式： のＹＳ９８０が挙げられる。

プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組織ｔＰＡ、
ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ
、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナ
ーゼ活性化因子錯体（ＡＰＳＡＣ。

ビーチャム・ラボラトリーズのエミナーゼ）が挙げられ
る。

本発明において、心筋機能不全の回復治療を行うには、
ＡＣＥ抑制剤単独またはこれと血栓溶解剤を組合せ、哺
乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）
に対して、冠閉塞期間中および／または再潅流期間中お
よび／または虚血発作が終ってから短時間、たとえば虚
血後１〜２時間以内、虚血後２４〜４８時間以内および
その後数週間、数ケ月にわたって投与すればよい。

ＡＣＥ抑制剤単独またはこれと血栓溶解剤の組合せは、
虚血後１時間以内に全身投与（たとえば経口または非経
口投与）することができるが、上記組合せの場合は、虚
血発作後できるだけ早く、カテーテルによりたとえば動
脈血管造影法または冠内注射で冠動脈に局所投与するこ
とが好ましい。

ＡＣＥ抑制剤単独またはこれと血栓溶解剤の組合せにお
ける用量に関し、これらの薬物を動脈血管造影法、′紅
白注射または静脈注射で投与する場合、ＡＣＥ抑制剤を
約０．００５〜３０　ｍ９／に９／治療、好ましくは約
０．Ｏ１〜３　ｘｇｌ　ｋｇ／治療で用いる。治療回数
は、虚血発作の長さや正常な心臓機能を得る再潅流の経
過に依存する。通常、収縮機能不全が続く限りは、１日
当り１〜５回の治療が必要である。

一方、血栓溶解剤は、ｒｔｈｅ　　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ
’ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｐｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）Ｊ
（４２版、１９８８年）に表示の量で用いる。たとえば
、ストレプトキナーゼ（ヘキストの商品名Ｓ　ｔｒｅｐ
ｔａｓｅ）の場合、下記表１に従って投与すればよい。

句 曇 り 注水）丸薬注射（Ｂｏｌｕｓ　　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）
および維持量用に十分な量 ＊＊）必要ならば、増加度４５３１１２にて、最大５０
０ｘ（ｌまで全量を増大し、これに応じて注入ポンプ速
度を高めてもよい。全ｒ；１１４５１Ｑまたはその倍数
が推奨される。

本発明で用いるｔＰＡは、上記ｒＰＤＲＪ（４２版、１
９８８年、増補Ａ、Ａ７１およびＡ７２頁）に記載のア
ルテブラーゼ（Ａ　１ｔｅｐｌａｓｅ）（ジェネンテッ
クの商品名Ａｃｔｔｖａｓｅ）であってよい。

このＡＣｔｉｖａｓｅ（アルテブラーゼ）は殺菌した白
色乃至オフホワイトの凍結乾燥粉末であって、殺菌した
注射用水（ＵＳＰ）に再溶解した後、静注投与に使用さ
れる。なお、凍結乾燥品の組成は以下の通りである。

５０３２ｇ（２９００万ＩＵ）バイアルアルテブラーゼ
　　　　　　・・・　５０１？（２９００万ＩＵ） Ｌ−アルギニン　　　　　　・・・　１．７９す°ン酸
　　　　　　　　　　　　・・・　０．５９ポリソルベ
ート８０　　　　　・・・４！Ｉ９以下２０ｍｇ（１１
６０万ＩＵ）バイアル アルテプラーゼ　　　　　　・・・　２０肩２（１１６
０万ＩＵ） Ｌ−アルギニン　　　　　　・・・　０．７９リン酸　
　　　　　　　　　・・・　０．２ｇポリソルベート８
０　　　　　・・・１．６ｘ９以下ｐＨ調整のため、凍
結乾燥前にリン酸および／または水酸化ナトリウムを使
用してもよい。

生物学的効力はインビトロの血塊溶解定量で測定し、Ｗ
ＨＯ基準と比較試験した国際単位（ＩＵ）で表示する。

Ａｃｔｉｖａｓｅ（アルテブラーゼ）の比活性は、５８
００００１　Ｕ／λ９である。

推奨投与量は１００幻で、最初の１時間６０Ｒ９（３４
８０万ＩＵＸその内６〜１０ｍｇは最初の１〜２分で丸
薬投与）、次の１時間２０＋９（１１６０万ｔＵ）およ
び第３の１時間２０ｘｆＦ（１１６０万ＩＵ）の割合で
投与される。小さな患者（６５ｋｇ以下）の場合、１．
２５ｘ９／に９の用量にて上述のように３時間にわたっ
て投与する。

ウロキナーゼ（アボットの商品名Ａ　ｂｂｏｋｉｎａｓ
ｅ）は、２５００〜１００００単位ＩＶのヘパリン投与
後、注入用量にて４ｘＱ／分（６０００１Ｕ／分）の速
度で２時間以内に閉塞動脈に投与されてよい。

プロウロキナーゼは、臨床実務で通常用いられる用量で
、たとえば７　、５　ｍｇ丸薬、次いで１時間に４０．
５ｍｇ静注または１時間に６６．５１９静注で投与され
る。

ＡＰＳＡＣ（エミナーゼ）は、臨床上通常用いられてい
る用量で、たとえば１回３０単位静注で投与される。

ＡＣＥ抑制剤または組合せを、血管造影法、静注または
紅白注射で投与する場合、通常のビヒクル、たとえば蒸
留水、食塩水、リンゲル液または他の常用担体に配合す
る。

またＡＣＥ抑制剤または組合せは、通常の網形、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液で製剤
することもできる。かかる網形には、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）等も包含される。経口投与剤
形が好ましいが、非経口投与剤形も十分満足な結果が得
られる。

かかる全身投与用製剤の場合、１日当り約５〜２５００
３１９、好ましくは約１０〜２０００ｇの１回または２
〜４回の分割用１で、正常な心臓機能が回復するのに十
分な期間にわたって投与すればよい。

投与量は、患者の年令、体重および症状並びに投与経路
、網形および用法および所望結果に従って、注意深く調
整しなければならない。

すなわち、経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤を約０．０１
−１００肩９／ｋｇ、好ましくは約０．１〜２５ｘｇ／
ｋｇの量で単独使用するか、あるいは約０゜０１〜１０
０　ｍｙＺｋｇ、好ましくは約０．１〜２５１９／に９
の血栓溶解剤をＡＣＥ抑制剤と組合せて使用することに
より、満足な結果を得ろことができ、この場合、ＡＣＥ
抑制剤と血栓溶解剤を混合して同一経口製剤で用いるか
、または両者を別々の製剤で同時に用いる。

好ましい経口剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤）は
、約０．１〜５００次９、好ましくは約１２５〜２００
屑９、特に好ましくは約２５〜１５０屑９のＡＣＥ抑制
剤単独、またはこれに約１〜３５０巧、好ましくは２〜
２００ｉｙ、特に好ましくは約３０〜＋５０１９の血栓
溶解剤を組合せて含有する。

非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤を約０．００５〜ＩＯ
ｚｇ／ｋｇ、好ましくは約０．Ｏ１〜Ｉｘｇ／にりの量
で単独使用するか、あるいは約０．００５〜２０ｚｇ／
ｋｇ、好ましくは約０．Ｏ１〜２スｙ／に９の血栓溶解
剤をＡ　Ｃ，Ｅ抑制剤と組合せて使用する。

これらの組成物は、上述の網形で、１日！回または２〜
４回の分割用量で投与することかできる。

患者への投与は、低用量で開始して、その用量を徐々に
上げてゆくのが適当である。

各種火きさの、たとえば全量的５０〜７００ｆｆｇの錠
剤を製造することができ、錠剤は上述した活性物質の一
方または両方を含有し、残りは医薬上適した生理学的に
許容しうる担体または他の物質である。勿論、これらの
錠剤に創口を入れ、分割服用に供することができる。ゼ
ラチンカプセル剤を同様に製剤することができる。

また、活性物質の一方または両方を医薬投与に許容しう
る通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁することにより
、１〜４杯のスプーンで所望用量を付与しうる液状製剤
を製造することができる。

かかる液状製剤は、１日当り１〜４回投与の用法で患者
に投与することができる。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例！ ＡＣＥ抑制剤を紅白注射、動脈血管造影法または静脈注
射で投与するのに用いる注射液を、以下の手順で製造す
る。

区分 カプトグリル　　　　　　　・・・５００１ｇメチルパ
ラベン　　　　　　・・・　　５ｍｇプロピルパラベン
　　　　　・・・　　・１ｍｇ塩化ナトリウム　　　　
　　・・・　２５ｇ注射用水（適量）　　　　　　・・
・　　５ｅ上記カプトプリル、保存剤および塩化ナトリ
ウムを３１２の注射用水に溶解し、次いで全ｍを５ｇに
調整する。溶液を殺菌フィルターで濾過し、細菌バイア
ルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイ
アルは、活性成分１００　ｘ９／　ｔｓ（１ｍ度の注射
液５村を含有する。

実施例２ カプトグリルの代わりにゾフェノプリルを用いる以外は
、実施例１と同様にして、虚血後の収縮機能不全回復用
注射液を製造する。

実施例３ プＪブトブリｌしの代わりに夏−（３−メルプＪブドー
２−Ｄ−メチルプロパツール）−Ｌ−プロリンを用いる
以外は、実施例１と同様にして、虚血後の収縮機能不全
回復用注射液を製造する。

実施例４ 虚血後の収縮機能不全の回復の経口投与に好適なカプト
プリル製剤を以下に示す。

１００ｍｇのカプトプリルをそれぞれ含有する１０００
個の錠剤を、下記成分から製造する。

成分 カプトプリル　　　　　　　・・・１００９コーンスタ
ーチ　　　　　　　・・・　５０９ゼラチン　　　　　
　　　　・・壷　７．５９アビセル（微結晶セルロース
）・・・　２５９ステアリン酸マグネシウム　・・・　
２．５９上記カプトプリルおよびコーンスターチをゼラ
チンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微
粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウ
ムを粗砕しながら混和する。次いでこれをタブレット成
形機にて打錠し、１００３１９の活性成分をそれぞれ含
有する１０００個の錠剤を形成し、これらを虚血後の収
縮機能回復に用いる。

実施例５ ＡＣＥ抑制剤の投与に用いる注射液を、常用網形のＬＰ
Ａと併用して、心筋梗塞サイズを小さくし、かつ虚血後
の収縮機能不全を回復させることができる。

実施例６ カプトプリルの代わりにＡＣＥ抑制剤ゾフエノプリルを
用いる以外は、実施例５と同様にして、虚血後の収縮機
能不全の回復に用いる注射液を製造する。

実施例７ ＡＣＥ抑制剤および血栓溶解剤を社内注射、動脈血管造
影法または静脈注射で投与するのに用い、ＡＣＥ抑制剤
としてレンチアプリルおよび血栓溶解剤としてストレプ
トキナーゼ（通常用量）を含有する注射液を、実施例５
と同様にして製造する。

実施例８ 使用ＡＣＥ抑制剤がビボブリルで、使用血栓溶解剤がウ
ロキナーゼである以外は、実施例５と同様にして、虚血
後の収縮機能不全回復用注射液を特徴する 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
ーインコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギオテンシン変換酵素抑制剤および必要に応じ
   て血栓溶解剤を配合したことを特徴とする哺乳動物の虚
   血後の心筋機能不全回復用医薬組成物。 ２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、メルカプト含
   有置換プロリン誘導体である請求項第１項記載の医薬組
   成物。 ３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル
   、ゾフェノプリル、フェンチアプリルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の医薬組成物。 ４、血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子（
   ｔＰＡ）、組換組織プラスミノーゲン活性化因子、スト
   レプトキナーゼ、ウロキナーゼまたはプロウロキナーゼ
   である請求項第１項記載の医薬組成物。 ５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル
   またはゾフェノプリルである請求項第４項記載の医薬組
   成物。 ６、血栓溶解剤が、組織プラスミノーゲン活性化因子ま
   たは組換組織プラスミノーゲン活性化因子である請求項
   第５項記載の医薬組成物。 ７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤と血栓溶解剤を配
   合した請求項第１項記載の医薬組成物。 ８、アンギオテンシン変換酵素抑制剤と血栓溶解剤の重
   量比が、約０．１：１〜１０：１である請求項第７項記
   載の医薬組成物。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、メルカプト含
   有置換プロリン誘導体で、血栓溶解剤が、組織プラスミ
   ノーゲン活性化因子、組換組織プラスミノーゲン活性化
   因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼもしくはプロ
   ウロキナーゼまたはアニソイル化プラスミノーゲンスト
   レプトキナーゼ活性化因子錯体（ＡＰＳＡＣ）である請
   求項第７項記載の医薬組成物。 １０、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリ
   ルまたはゾフェノプリルである請求項第９項記載の医薬
   組成物。 １１、アンギオテンシン変換酵素抑制剤および必要に応
   じて血栓溶解剤を、全身投与用ビヒクルと混合すること
   を特徴とする請求項第１項記載の医薬組成物の製造法。 １２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤と血栓溶解剤を
   使用する請求項第１１項記載の製造法。